重視肝臟良性腫瘤的規(guī)范化診治

戴朝六，賈昌俊，史健

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院肝膽脾外科，遼寧 沈陽 110004)

肝臟良性腫瘤(benign liver tumors，BLTs)是一類包括各種不同細(xì)胞起源的多樣化病變[1]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和體檢保健意識的增強(qiáng)，BLTs的檢出率不斷提高。這些病變大多數(shù)生長緩慢，無需治療。在臨床實(shí)踐中，不恰當(dāng)?shù)夭捎酶吻谐惹忠u性治療會(huì)給病人造成過度治療，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至因手術(shù)或其他治療的風(fēng)險(xiǎn)危及病人的健康與生命；而對于具有潛在惡變風(fēng)險(xiǎn)的BLTs，一味地保守觀察則可能貽誤最佳的處理時(shí)機(jī)，造成不良后果，因此極有必要建立一套易于接受的規(guī)范化診治體系。近年來，國內(nèi)外有關(guān)肝臟良性占位病變的診治指南或?qū)＜夜沧R陸續(xù)發(fā)表[2-4]，對推動(dòng)肝臟良性占位病變的規(guī)范化診治起到了積極的作用；但不可否認(rèn)的是，在臨床實(shí)際應(yīng)用過程中，常常受到多種主、客觀因素的制約，推廣較為緩慢，實(shí)際效果有待評估。

一、BLTs的分類

BLTs常按腫瘤起源進(jìn)行分類命名，如根據(jù)2010年版世界衛(wèi)生組織(WHO)消化系統(tǒng)肝膽腫瘤組織學(xué)分類命名(表1)，其中異型增生結(jié)節(jié)、膽管內(nèi)乳頭狀瘤和膽管黏液囊腺瘤等屬于癌前病變[5]。而國內(nèi)叢文銘按真性、假性腫瘤將肝臟良性占位性病變分為真性腫瘤和瘤樣病變兩大類[6]。盡管肝臟瘤樣病變并非真性腫瘤，但在WHO分類中仍將其放在了良性腫瘤中，因?yàn)樵擃惒∽冃g(shù)前往往難以明確其病變性質(zhì)，甚至不易與肝臟惡性腫瘤相鑒別，歸入肝臟良性腫瘤或良性占位病變符合臨床實(shí)際，便于治療決策。

二、BLTs的診斷

診斷BLTs主要依據(jù)詳細(xì)的病史、體格檢查、影像學(xué)和病理學(xué)檢查。臨床上必須明確的是，任何肝臟占位的確定性診斷，必須綜合分析病史、慢性肝病背景、腫瘤標(biāo)志物與影像學(xué)檢查，重點(diǎn)是與惡性病變相鑒別。在沒有基礎(chǔ)肝病的情況下，女性口服避孕藥的使用可能是肝細(xì)胞腺瘤(hepatocellular adenoma，HCA)診斷的重要參考依據(jù)，但并不是診斷的必要依據(jù)。盡管BLTs也可以發(fā)生在有慢性肝病背景的肝臟，但需要注意的是，即使有證據(jù)提示該占位為良性病變?nèi)缪芰龅鹊目赡苄暂^大，但在針對具體病人時(shí)亦應(yīng)慎重，需重視對該病變的動(dòng)態(tài)隨訪觀察。尤需注意對慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的新病灶的鑒別診斷。而倉促下良性腫瘤或占位病變的診斷結(jié)論，有可能延誤惡性腫瘤的診治，臨床上此類教訓(xùn)并不鮮見。

表1 WHO常見BLTs的組織學(xué)分類

毋容置疑，影像學(xué)檢查對評估良性腫瘤能夠起到十分重要的作用，但在影像學(xué)診斷方法的選擇上，還需要了解不同影像學(xué)檢查的診斷價(jià)值與意義。超聲檢查對有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來說，盡管有一定的定性診斷價(jià)值，但由于其受主觀因素的影響較大，從安全性和價(jià)格考慮，主要用于BLTs的篩查即發(fā)現(xiàn)病變和后期的隨訪觀察。增強(qiáng)CT或MRI檢查是BLTs診斷和分類的重要方法，可以較為全面了解肝臟病灶的部位、大小、數(shù)目，是確定病變性質(zhì)的重要依據(jù)，而諸如普美顯肝臟增強(qiáng)MRI等特殊檢查則對慢性肝病基礎(chǔ)上小結(jié)節(jié)或占位病變的鑒別定性意義重大，其價(jià)值要優(yōu)于增強(qiáng)CT。超聲造影則對已知目標(biāo)病灶或占位病變的定性診斷有重要作用。臨床上經(jīng)常需要至少聯(lián)合增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI、超聲造影三種確定性檢查方法中的兩種檢查，才能做出綜合判斷，初步達(dá)成臨床診斷。通常情況下，當(dāng)病變大小≥2 cm時(shí)，影像學(xué)檢查的準(zhǔn)確率可在90%以上[7]。當(dāng)確定性影像學(xué)檢查出現(xiàn)矛盾或不能明確診斷時(shí)，如臨床上確有必要，則可考慮病理學(xué)檢查(細(xì)針穿刺活檢)以明確診斷，對于特定類型的BLTs，肝穿刺還能進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測以獲取組織分型并指導(dǎo)治療[8]，但對懷疑肝臟海綿狀血管瘤的病人應(yīng)避免活檢，因有導(dǎo)致大出血的危險(xiǎn)，甚至危及生命。需要指出的是PET-CT主要用于了解肝臟惡性腫瘤的淋巴或遠(yuǎn)隔臟器的轉(zhuǎn)移情況，對肝臟占位病變本身的診斷價(jià)值總體上不如增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI及超聲造影，其對BLTs診斷與鑒別診斷價(jià)值不大，輕易選用還可能“困擾”診斷，如將一些炎性病變或良性占位誤認(rèn)為惡性腫瘤，從而誤導(dǎo)臨床決策，致使臨床醫(yī)生采取不必要的過度治療，增加病人負(fù)擔(dān)。至于腹腔動(dòng)脈造影等有創(chuàng)檢查則多在不得已情況下，作為腫瘤有效治療手段如選擇經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞(TAE)時(shí)應(yīng)用。

對于BLTs的診斷，最重要的仍然是與肝臟惡性腫瘤的鑒別以及對于有潛在惡變風(fēng)險(xiǎn)的BLTs的鑒別診斷，這關(guān)系到后續(xù)治療中是“積極治療”還是“隨訪觀察”等方案的選擇。值得一提的是，肝膽外科醫(yī)師有著剖腹或腹腔鏡探查的決策權(quán)，還有能將手術(shù)所見與影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行對比的得天獨(dú)厚條件與優(yōu)勢。因此仔細(xì)的病例分析與術(shù)中觀察，對于提高BLTs的診斷水平意義重大。至于常見BLTs的影像學(xué)特點(diǎn)，限于篇幅，此處不加論述。

三、BLTs的治療原則

BLTs的治療原則:通常根據(jù)有無明顯癥狀和是否有惡變可能以及有無并發(fā)癥等因素進(jìn)行選擇。無論是假性腫瘤(瘤樣病變)或真性腫瘤，絕大多數(shù)診斷明確且無惡變可能的BLTs應(yīng)嚴(yán)格控制手術(shù)適應(yīng)證，如局灶性結(jié)節(jié)性增生(focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH)、炎性假瘤、海綿狀血管瘤等多無需治療；而對于具有惡變可能的病變，例如異型增生結(jié)節(jié)、HCA、膽管內(nèi)乳頭狀瘤、肝臟囊腺瘤、肝臟血管平滑肌脂肪瘤(hepatic angiomyolipoma，HAML)等應(yīng)選擇擇期手術(shù)治療[9-10]。此外，對于巨大BLTs伴有影響生命質(zhì)量的癥狀者，或者病變增長較快有破裂出血危險(xiǎn)者，或者不能與肝臟惡性腫瘤相鑒別者亦應(yīng)選擇手術(shù)治療。

目前臨床上的確存在夸大 “無創(chuàng)”或“微創(chuàng)”的優(yōu)勢，不斷擴(kuò)大BLTs的治療適應(yīng)證，輕者給病人帶來不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，重者則導(dǎo)致病人身心痛苦甚至生命危險(xiǎn)，這一現(xiàn)象值得重視與探討。而規(guī)范BLTs的治療，可謂是避免或糾正臨床亂象最為重要的手段或途徑，具有極為重要的現(xiàn)實(shí)意義[11]。尤其是在肝臟外科進(jìn)入精準(zhǔn)化、微創(chuàng)化、數(shù)字化時(shí)代的當(dāng)下，新的理念、方法、技術(shù)層出不窮，更有必要強(qiáng)調(diào)與明確BLTs的治療原則與策略，而規(guī)范、科學(xué)、合理、個(gè)體化慎重選擇治療方法是肝膽外科醫(yī)生的必修課與基本要求。至于各種BLTs具體治療適應(yīng)證的選擇國內(nèi)外指南與專家共識均有詳細(xì)論述，此處不做贅述。

四、提高規(guī)診治水平的途徑

在實(shí)施BLTs規(guī)范化診治的具體臨床實(shí)踐過程中則應(yīng)重點(diǎn)遵循并做好以下幾個(gè)方面，切實(shí)提高診治水平：

1.熟悉并認(rèn)真解讀國內(nèi)外有關(guān)BLTs的診治指南或?qū)＜夜沧R 任何指南與專家共識均有其權(quán)威性，是專家們集體智慧與經(jīng)驗(yàn)的結(jié)晶，對指導(dǎo)臨床病人制定治療策略，選擇治療方法具有重要價(jià)值。但指南或?qū)＜夜沧R不可能包括臨床所有問題，況且不同國家或地區(qū)的指南或共識，在對待具體疾病上還存在不少分歧。以肝臟海綿狀血管瘤為例，我國新近公布的專家共識[12]，將血管瘤分成若干臨床類型，并根據(jù)不同類型提出了治療方法選擇，還對肝血管瘤導(dǎo)致嚴(yán)重精神焦慮癥狀等都提出了治療建議。而國內(nèi)外其他共識或指南則沒有提出相關(guān)建議，大多將血管瘤的適應(yīng)證限定在有癥狀(不論大小)，或者增長迅速、與惡性腫瘤難以鑒別等情況。以上腹部癥狀為例，要甄別其是血管瘤壓迫引起抑或周圍臟器的病變，或(和)精神焦慮引起常遇到困難，難以確切定論。有時(shí)需要多學(xué)科會(huì)診，根據(jù)癥狀的特點(diǎn)、血管瘤位置和大小、與周圍臟器關(guān)系以及相關(guān)檢查，認(rèn)真分析做出結(jié)論，需要嚴(yán)格避免主觀武斷，更不能以“血管瘤易破裂出血”為理由，任意擴(kuò)大治療適應(yīng)證。必須清楚：對沒有惡變風(fēng)險(xiǎn)、無癥狀的BLTs如血管瘤、FNH等的治療風(fēng)險(xiǎn)往往來自手術(shù)本身。

2.重視對有惡變潛能的BLTs的生物學(xué)特性認(rèn)識 近年分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對一些常見BLTs的分子生物學(xué)特性研究不斷深入，其中對HCA的探索最多[13-17]。研究表明HCA由各種類型的克隆性肝細(xì)胞增殖組成，包括多個(gè)分子亞型。這些分子亞型與并發(fā)癥(出血、惡性轉(zhuǎn)變)有著緊密的聯(lián)系。常見的分子亞型包括：①肝細(xì)胞核因子-1α(HNF-1α)失活型-HCA(H-HCA)；②炎癥型腺瘤(I-HCA)；③β-連環(huán)蛋白活化型-HCA(β-HCA)；④音猬因子型-HCA(sh-HCA)；⑤未分類的HCA[13]。前兩種類型較為常見，占70%以上。不同分子類型的HCA其病理表現(xiàn)與影像學(xué)(MRI)特點(diǎn)存在明顯差異(表2)，且有不同的臨床特點(diǎn)，如β-HCA多見于男性，容易惡變，一旦診斷即應(yīng)手術(shù)切除。sh-HCA則易出血，且瘤內(nèi)多含有出血灶，不建議輕易行穿刺活檢[16]。其他類型的HCA則可以根據(jù)腫瘤的大小(女性病人，腫瘤<5 cm可以隨訪觀察)，增長速度，影像學(xué)有無惡變等多種因素決定是否手術(shù)切除。

表2 基于分子亞型的肝細(xì)胞腺瘤(HCA)診斷

再如HAML，屬于較為罕見的間葉性良性腫瘤，但腫瘤本身具有潛在惡性行為，如侵襲性生長、切除后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等。其病理成分由畸形的血管、平滑肌細(xì)胞、成熟的脂肪細(xì)胞三種成分構(gòu)成，根據(jù)三種成分比例的不同可分為四型：混合型、脂肪型、平滑肌型和血管型，其中混合型最多見。MRI中不同類型的HAML表現(xiàn)各異，需與不同的腫瘤相鑒別，例如脂肪型需要與脂肪瘤、脂肪肉瘤鑒別，平滑肌型需要與肝細(xì)胞癌鑒別，血管型需要與血管瘤鑒別[18-19]。

可見提高對具惡變潛能BLTs不同分型的生物學(xué)與影像學(xué)特性認(rèn)識，對細(xì)化BLTs規(guī)范化處理流程，減少誤診誤治，提升BLTs處理精準(zhǔn)度，具有重要意義。

3.合理選擇治療方法 理論上對具有手術(shù)適應(yīng)證的BLTs，手術(shù)切除應(yīng)是最為理想的選擇。但臨床的實(shí)際情況往往較為復(fù)雜，因?yàn)橹委煼椒ǖ倪x擇不但受制于病人的一般情況、腫瘤的特點(diǎn)和類型、有無肝病背景、創(chuàng)傷大小等與手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的因素，也受治療團(tuán)隊(duì)的技術(shù)水平限制。更需考慮良性腫瘤不同于惡性腫瘤的治療目標(biāo)，良性腫瘤病人及其家屬對手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的承受能力往往較弱，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或生命危險(xiǎn)，容易引發(fā)糾紛。此時(shí)需要術(shù)者根據(jù)病情與醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的水平，綜合判斷，做出個(gè)體化準(zhǔn)確選擇。例如對青年女性，近期有妊娠希望，且增長較快，可能存在妊娠期不利影響的肝血管瘤，可先選擇TAE控制腫瘤增長[12]。待妊娠結(jié)束后再根據(jù)腫瘤的增長情況等，決定是否需要擇期手術(shù)切除。不建議對FNH、血管瘤等良性腫瘤行多次的TAE治療，因?yàn)槎啻蔚腡AE很可能影響膽管血運(yùn)，遠(yuǎn)期可能導(dǎo)致類似硬化性膽管炎的表現(xiàn)，嚴(yán)重者需要肝臟移植來挽救。對術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)的BLTs，如不存在手術(shù)難度，可以考慮予以切除。對多發(fā)肝血管瘤，在目標(biāo)病灶切除后，對分布于其他部位的小病灶，如能簡單處理，也可考慮予以剝除、電凝或射頻、微波消融等處理。因?yàn)樵谂R床上確實(shí)存在巨大血管瘤術(shù)后多年，殘留的小血管瘤快速增大需要再次手術(shù)的情況。對緊鄰肝門部主要管道的BLTs應(yīng)禁止選擇射頻、微波等熱消融治療。實(shí)際上良性腫瘤的膨脹性生長僅對肝門管道產(chǎn)生推擠致使“包繞”移位，并不會(huì)侵犯管道，很容易手術(shù)剝離，此時(shí)如果采取熱消融，極易損傷血管或膽管，引起嚴(yán)重后果。至于具體采用開腹抑或腹腔鏡甚至機(jī)器人手術(shù)，則完全取決于手術(shù)團(tuán)隊(duì)的技術(shù)水平，其核心是保證病人的安全。應(yīng)該注意的是對有明確手術(shù)適應(yīng)證的BLTs尤其是囊腺瘤不管是否可疑惡變，如果腹腔鏡手術(shù)在技術(shù)上存在困難，不宜行術(shù)前腔鏡下活檢，應(yīng)直接開腹手術(shù)切除。切除標(biāo)本再送冰凍病理即可。筆者曾遇1例巨大肝臟囊腺瘤病人，在外院只行腹腔鏡下探查活檢，致術(shù)后長時(shí)間感染、發(fā)熱，嚴(yán)重影響病人的治療，且增加手術(shù)難度。一旦腫瘤存在惡變，則勢必導(dǎo)致種植轉(zhuǎn)移，失去根治機(jī)會(huì)(圖1)。

圖1 肝臟巨大囊腺瘤腹腔鏡下活檢后瘤體與腹壁粘連、感染

4.新技術(shù)、新理念的引入與拓展 近幾年數(shù)字醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速，三維可視化技術(shù)對肝臟外科的精準(zhǔn)化發(fā)展起到了非常重要且無可替代的作用。對復(fù)雜BLTs的手術(shù)切除，三維可視化技術(shù)可以精確計(jì)算肝臟與腫瘤體積，了解腫瘤與血管、膽管的關(guān)系，對制定手術(shù)規(guī)劃與治療策略，確定具體術(shù)式，增加手術(shù)的安全性具有重要價(jià)值[20]。如我們通過對1例肝臟巨大血管瘤病人的三維可視化成像，明確了血管瘤與第一肝門重要管道的關(guān)系，通過制定精確的手術(shù)規(guī)劃，在手術(shù)過程中尤其注意引入肝門板相關(guān)技術(shù)，沿著腫瘤與肝門板“間隙”，“切肝”與“剝瘤”相結(jié)合，在保證足夠殘留肝臟體積的情況下，安全切除腫瘤，避免了肝門血管、膽管的損傷(圖2)。此外，自體血回輸技術(shù)、圍手術(shù)期加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念的引入與應(yīng)用，可為BLTs的規(guī)范化治療增加新的內(nèi)涵；尤其是BLTs多不合并肝硬化等慢性肝病，對探索、制定、推廣ERAS技術(shù)在肝臟外科應(yīng)用的規(guī)范化基本流程具有重要價(jià)值[21-22]。

圖2 三維可視化技術(shù)與肝門板相關(guān)技術(shù)在肝臟中葉巨大血管瘤手術(shù)中的應(yīng)用 A.肝臟MRI橫斷面圖像顯示肝中葉巨大血管瘤；B.肝臟MRCP顯示腫瘤和膽管走行間的關(guān)系；C.三維可視化成像顯示腫瘤與門管系統(tǒng)的關(guān)系；D.肝中葉巨大血管瘤切除術(shù)后

總之，BLTs種類繁多，組織來源、生長速度、預(yù)后因素等不盡相同。近年來相關(guān)影像技術(shù)的快速發(fā)展為BLTs的診斷與鑒別診斷提供了較為可靠的依據(jù)，也對治療術(shù)式的選擇起到了決定性的作用。但術(shù)前要準(zhǔn)確診斷所有的BLTs還存在技術(shù)難度，尚需更多的經(jīng)驗(yàn)積累與深入研究。在充分了解國內(nèi)外相關(guān)共識與指南的基礎(chǔ)上，以現(xiàn)代精準(zhǔn)肝臟外科理念為指導(dǎo)，開展多學(xué)科診治模式做好臨床癥狀的甄別，區(qū)別對待是否具惡變潛能的良性腫瘤，嚴(yán)格選擇治療適應(yīng)證，是進(jìn)一步提高BLTs規(guī)范化、個(gè)體化診治水平的重要途徑，也有必要制定一套行之有效，且相對簡單易于操作執(zhí)行的BLTs規(guī)范化診治流程。