良惡性膽管狹窄診斷的研究進(jìn)展

趙 思 巫雪茹 朱漢龍 季國忠 張秀華

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心(210011)

膽管狹窄是臨床常見疾病，病因多樣，可分為良性和惡性膽管狹窄。良性狹窄約占膽管狹窄的30%，醫(yī)源性損傷為其最常見的因素，而膽管癌和胰腺癌引起的惡性狹窄在臨床中最為常見[1]。迄今為止，膽管狹窄的準(zhǔn)確診斷仍是個(gè)重大挑戰(zhàn)，臨床上懷疑惡性狹窄的患者接受外科手術(shù)后，13%～24%經(jīng)病理診斷為良性結(jié)果[2-3]。因此，為避免良性狹窄過度手術(shù)或惡性狹窄延誤治療，臨床醫(yī)師需及時(shí)、準(zhǔn)確鑒別膽管狹窄的良惡性病因。目前對(duì)于膽管狹窄的診斷方法尚無共識(shí)，臨床實(shí)踐中對(duì)診斷工具的選擇多樣但缺乏標(biāo)準(zhǔn)。本文就良惡性膽管狹窄診斷的研究進(jìn)展作一綜述。

一、實(shí)驗(yàn)室檢查

1. 血清學(xué)標(biāo)志物：臨床上懷疑惡性膽管疾病時(shí)，血清癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原12-5(CA12-5)、膽管癌相關(guān)抗原(CCRA)等指標(biāo)的檢測在膽管狹窄中的診斷作用有限，而膽紅素、CA19-9是較為常用的檢測指標(biāo)。血清膽紅素水平是診斷膽管惡性疾病的有效預(yù)測指標(biāo)，血清膽紅素水平越高，發(fā)生惡性疾病的可能性越大[4]。CA19-9是目前應(yīng)用最廣泛的診斷膽管良惡性狹窄的血清學(xué)標(biāo)志物，其診斷惡性狹窄的敏感性為38%～89%，特異性為50%～98%[5]?？紤]到良性狹窄的病變，尤其是急性膽管炎或膽汁淤積的患者中，CA19-9會(huì)假性升高，且多達(dá)10%的人群因缺乏Lewis抗原不能檢出CA19-9[6]，因此尚不能將其作為惡性膽管狹窄的理想診斷手段。Liu等[7]的研究對(duì)CA19-9聯(lián)合CA19-9與總膽紅素比值進(jìn)行檢測，其診斷效應(yīng)優(yōu)于單獨(dú)檢測CA19-9，可進(jìn)一步提高診斷惡性膽管狹窄的特異性(93.2%)和準(zhǔn)確性(80.5%)。此外，血清中M2型丙酮酸激酶(M2-PK)、巨噬細(xì)胞抑制因子-1(MIC-1)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、黏蛋白5 AC(MUC5AC)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)的聯(lián)合檢測為膽管良惡性狹窄的診斷亦提供了一定的參考依據(jù)，敏感性為81.8%，特異性為90%[8-9]。但上述標(biāo)志物的診斷價(jià)值仍需大樣本、多中心研究進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證。

2. 膽汁標(biāo)志物：膽汁是膽管腫瘤的局部生長環(huán)境，腫瘤細(xì)胞脫落破裂后會(huì)將細(xì)胞成分釋放至膽汁中，因此檢測膽汁中CA19-9和CEA水平具有一定臨床意義，但由于假陽性的存在，常需聯(lián)合其他標(biāo)志物進(jìn)行檢測以提高診斷的準(zhǔn)確性，如細(xì)胞外囊泡(EVs)、M2-PK等。研究[10]發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤會(huì)向周圍液體中分泌大量EVs，檢測EVs診斷膽管癌、胰腺癌等惡性腫瘤的準(zhǔn)確率為100%，但因其操作復(fù)雜，能否應(yīng)用于膽管狹窄的診斷仍需進(jìn)一步研究。其他用于診斷膽管狹窄的新型標(biāo)志物包括紫藤凝集素唾液酸黏蛋白核心多肽1(WFA-sialylated MUC1)、M2-PK等[11-12]。盡管膽汁標(biāo)志物對(duì)良惡性膽管狹窄的診斷具有一定幫助，但膽汁檢測較血清學(xué)檢測更為復(fù)雜且耗時(shí)長，故其相較于血清學(xué)標(biāo)志物檢測并無明顯優(yōu)勢。

二、影像學(xué)檢查—非侵入性檢查

1. 腹部超聲(US)：US是診斷膽管狹窄的首選方式，對(duì)膽管擴(kuò)張和懷疑膽管梗阻的患者具有重要意義，但對(duì)膽管良惡性狹窄的鑒別以及腫塊的檢出能力有限[13]。研究[14]顯示，US診斷膽管狹窄的敏感性為20%～80%，數(shù)據(jù)差異較大的部分原因是由于對(duì)肥胖和腹脹患者無法清晰識(shí)別膽總管遠(yuǎn)端和壺腹部區(qū)域。

2. CT：CT可檢測膽管惡性腫瘤有無局部擴(kuò)散、淋巴結(jié)和血管是否受累以及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，對(duì)惡性膽管狹窄有較高的診斷敏感性。此外，增強(qiáng)CT有助于鑒別膽管良惡性狹窄。惡性膽管狹窄的典型表現(xiàn)為膽管壁明顯增強(qiáng)、管壁厚度大于1.5 mm、管壁不規(guī)則且有較長的節(jié)段性狹窄；良性病變多表現(xiàn)為平滑、規(guī)則、較短的節(jié)段性狹窄[1]。此外，置有膽管支架的患者CT可表現(xiàn)為條紋偽影和繼發(fā)性炎癥，易誤診為膽管惡性病變，需進(jìn)一步明確診斷。近年來，18F-FDG PET/CT逐步應(yīng)用于膽管狹窄的診斷，有研究[15]發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT診斷膽管良惡性狹窄的敏感性、特異性和總準(zhǔn)確率分別為86.4%、73.7%和83.5%。因此，對(duì)于病因不明、高度懷疑惡性狹窄的患者推薦行18F-FDG PET/CT檢查進(jìn)一步明確病因。

3. 磁共振胰膽管成像(MRCP)：MRCP可以確定膽管狹窄的形態(tài)和部位，通過觀察狹窄的邊緣、長度以及膽管擴(kuò)張程度明確診斷，從而指導(dǎo)下一步治療。MRCP在良惡性膽管狹窄的診斷上均優(yōu)于超聲和CT檢查。Suthar等[16]的研究顯示，MRCP鑒別良惡性膽管狹窄的敏感性為85.7%，特異性為96.3%，且腫塊的存在對(duì)惡性狹窄具有高度特異性，62%的惡性狹窄在MRCP上表現(xiàn)為腫塊伴膽管狹窄。膽管腫瘤常以浸潤性生長方式累及膽管，使MRCP中惡性膽管狹窄常表現(xiàn)為不對(duì)稱的較長狹窄段，且邊緣不規(guī)則，良性狹窄則表現(xiàn)為較短的光滑、對(duì)稱性狹窄，此與CT上表現(xiàn)相類似。雖然MRCP已逐步成為膽管惡性狹窄的首選影像學(xué)檢查，但仍需行組織學(xué)診斷進(jìn)一步確診膽管狹窄的良惡性原因[17]。

三、內(nèi)鏡檢查—侵入性檢查

1. 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)：ERCP廣泛應(yīng)用于膽管狹窄的診斷和治療，是目前內(nèi)鏡下評(píng)價(jià)膽管狹窄的一線方法。ERCP可顯示膽管狹窄的位置、形態(tài)、范圍，但不能準(zhǔn)確鑒別狹窄病變的良惡性質(zhì)，因此獲取組織細(xì)胞學(xué)的病理診斷仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，包括ERCP下細(xì)胞刷檢和膽管活檢。2015年的一項(xiàng)meta分析中，細(xì)胞刷檢和膽管活檢診斷惡性膽管狹窄的敏感性分別為45%和48%，特異性均為99%，兩種方法聯(lián)合檢測僅略微提高了診斷敏感性(59.4%)[18]。其敏感性較低的主要原因可能是由腫瘤特性(腫瘤纖維化、高分化或壓迫膽管等)和操作者相關(guān)因素(活檢部位、刷取技巧等)造成的組織樣本含量較低所致[19]。Chadwick[20]提出細(xì)胞極性結(jié)構(gòu)缺失、細(xì)胞排列不整齊，細(xì)胞核增大，染色質(zhì)呈團(tuán)狀分布等表現(xiàn)有助于提高惡性狹窄的診斷率。然而需注意的是，與常規(guī)影像學(xué)檢查相比，ERCP是一種侵入性診斷方法，術(shù)后可能會(huì)發(fā)生急性胰腺炎，且存在膽管穿孔、出血的風(fēng)險(xiǎn)。

2. 內(nèi)鏡超聲(EUS)：EUS作為ERCP的補(bǔ)充手段，可用于組織取樣和腫瘤分期。膽管光滑變細(xì)、膽管壁保持正常層狀結(jié)構(gòu)以及狹窄處無腫塊均提示良性膽管狹窄。值得注意的是，在行EUS檢查前部分患者已植入支架，使膽管壁增厚或不規(guī)則，從而易誤診為惡性膽管狹窄。當(dāng)懷疑惡性病變時(shí)，可進(jìn)一步行EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)協(xié)助診斷。Meta分析表明，EUS-FNA診斷惡性膽管狹窄的敏感性和特異性分別為80%和97%，優(yōu)于ERCP，且對(duì)于遠(yuǎn)端膽管狹窄更為敏感[21-22]。但其存在腹腔腫瘤播散的危險(xiǎn)，且惡性腫瘤的促纖維化反應(yīng)、潰瘍的存在以及發(fā)生黏膜下浸潤時(shí)，會(huì)進(jìn)一步降低EUS-FNA活檢組織標(biāo)本量，從而影響診斷，使其在臨床應(yīng)用中受限[23]。

3. 膽管內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography, IDUS)：IDUS 是在ERCP引導(dǎo)下將高頻超聲探頭置入膽管或胰管內(nèi)，對(duì)胰膽管和周圍組織進(jìn)行實(shí)時(shí)、橫斷面掃描。Chen等[24]的研究顯示，IDUS聯(lián)合ERCP診斷惡性膽管狹窄的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為96.9%、79.2%和88.1%，且診斷膽管近端狹窄的準(zhǔn)確率優(yōu)于遠(yuǎn)端狹窄。研究[25]顯示IDUS聯(lián)合ERCP對(duì)病因不明的膽管狹窄的診斷準(zhǔn)確率優(yōu)于EUS或CT。此外，IDUS可在X線引導(dǎo)下行靶向活檢以提高惡性狹窄的檢出率，Kim等[26]的研究中，IDUS引導(dǎo)下膽管活檢診斷惡性狹窄的準(zhǔn)確率為90.8%，而ERCP下傳統(tǒng)活檢的準(zhǔn)確率僅為76.9%。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，IDUS已逐步成為一種應(yīng)用較廣的鑒別良惡性膽管狹窄的方法。

4. Spyglass：Spyglass系統(tǒng)的單人操作膽管鏡是在ERCP的基礎(chǔ)上經(jīng)過十二指腸鏡的工作通道在導(dǎo)絲和透視引導(dǎo)下進(jìn)入膽管。其不僅能直接觀察膽管內(nèi)情況，亦可在直視下對(duì)組織進(jìn)行靶向活檢。惡性病變引起的膽管狹窄常表現(xiàn)為息肉樣或絨毛狀腫塊伴迂曲擴(kuò)張的血管、易自發(fā)性出血、浸潤性狹窄伴管腔部分閉塞，而良性狹窄的黏膜表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)光滑、呈細(xì)顆粒樣，無新生血管或腫塊。Shah等[27]納入的108例病因未明的膽管狹窄患者中，良性病變中9%出現(xiàn)浸潤性狹窄，2%有腫瘤血管，提示良惡性狹窄的診斷不能僅基于Spyglass直視下表現(xiàn)，組織學(xué)檢查仍為金標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)多中心回顧性研究[28]顯示，Spyglass直視系統(tǒng)診斷117例病因不明的膽管狹窄的敏感性明顯高于膽管鏡下活檢。臨床上常在 Spyglass直視下對(duì)可疑惡性病變進(jìn)行膽管鏡下活檢，可較為準(zhǔn)確地對(duì)不明原因的膽管狹窄進(jìn)行良惡性診斷，具有高度特異性。第2代Spyglass已進(jìn)入臨床應(yīng)用，由于Spyglass術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較常規(guī)ERCP高(7%對(duì)2.9%)，其便捷性和應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步探討[23]。

5. 微探頭式共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(probe-based confocal laser endomicroscopy, pCLE)：pCLE將微探頭與膽管壁直接接觸，對(duì)膽管黏膜進(jìn)行實(shí)時(shí)組織學(xué)診斷，具有“光學(xué)活檢”的稱號(hào)。Fugazza等[29]對(duì)8項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析顯示，pCLE對(duì)不確定性膽管狹窄的總敏感性為90%、總特異性為72%。pCLE中巴黎分類較邁阿密分類增加了炎性狹窄更具體的標(biāo)準(zhǔn)，如血管充血、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)增厚、暗顆粒結(jié)構(gòu)、腺體間隙增大等，能更好地與惡性膽管狹窄表現(xiàn)(白色粗條帶>20 μm、黑色粗條帶>40 μm、暗團(tuán)塊影)相鑒別[30]。Taunk等[31]證實(shí)了pCLE的巴黎分類較邁阿密分類降低了將良性狹窄誤診為惡性狹窄的發(fā)生率，尤其對(duì)既往置入膽管支架的患者。雖然pCLE可為病因未明的膽管狹窄患者提供實(shí)時(shí)組織學(xué)檢查，但未來的臨床試驗(yàn)仍應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范pCLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，并降低相應(yīng)成本。

6. 熒光原位雜交(FISH)：FISH可通過檢測3、7和17號(hào)染色體的多倍體和9p21位點(diǎn)的缺失以確定惡性細(xì)胞的存在。目前常用于膽管惡性狹窄的輔助檢查，尤是在細(xì)胞學(xué)診斷不明確的情況下，其能夠不影響診斷特異性而增加敏感性[32]。研究[33]表明，F(xiàn)ISH對(duì)膽管狹窄中惡性腫瘤的診斷敏感性約為60%、特異性約為90%。Brooks等[34]對(duì)281例膽管狹窄患者進(jìn)行檢測，以FISH中9p21位點(diǎn)的缺失作為陽性結(jié)果時(shí)，其診斷惡性膽管狹窄的敏感性較單獨(dú)以多倍體為陽性結(jié)果時(shí)增加。值得注意的是，在良性膽管狹窄中，原發(fā)性硬化性膽管炎患者可導(dǎo)致假陽性結(jié)果，使各研究之間的敏感性差異較大。因此，當(dāng)膽管刷檢結(jié)果不明確的情況下，應(yīng)進(jìn)一步行FISH檢查提高膽管狹窄中惡性腫瘤的檢出率。然而FISH檢測受儀器和檢測人員技術(shù)水平的限制，目前尚不能作為臨床診斷的常用方法，有待今后進(jìn)一步研究。

7. 光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography, OCT)：OCT是一種可對(duì)生物組織進(jìn)行實(shí)時(shí)、在體的光學(xué)成像方法，具有高敏感性和高分辨率，類似于IDUS。膽管狹窄中惡性腫瘤的圖像表現(xiàn)為紊亂且破壞性的層狀結(jié)構(gòu)、伴有陰影的高反射層和內(nèi)部黏膜層缺失；而上皮層清晰可見以及內(nèi)部黏膜層清晰分層多提示良性病變。支架植入或炎性、纖維化病變均可影響ERCP刷檢、IDUS以及EUS-FNA的診斷率，但OCT不受影響[23]。因此，對(duì)影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)明顯腫塊且不能明確診斷的膽管狹窄患者，OCT可作為替代IDUS的有效工具，對(duì)鑒別良惡性膽管狹窄有一定臨床價(jià)值。

四、總結(jié)與展望

在臨床實(shí)踐中，準(zhǔn)確鑒別膽管良惡性狹窄對(duì)于明確病因、選擇治療方案以及預(yù)后評(píng)估均有重要價(jià)值。對(duì)于可疑膽管狹窄的患者，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，根據(jù)US以及醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)，判斷可疑膽管狹窄的位置，肝門部狹窄傾向于選擇MRCP，肝外膽管梗阻傾向于選擇CT，并進(jìn)一步行ERCP或Spyglass下活檢以明確膽管狹窄的良惡性，若仍不能明確診斷，可單獨(dú)或聯(lián)合EUS-FNA、IDUS、FISH等檢查。未來的研究應(yīng)強(qiáng)調(diào)膽管狹窄決策過程以及診斷技術(shù)的重要性，并在各種診斷方式的成本效益與診斷準(zhǔn)確性之間取得平衡。