阿帕替尼聯(lián)合金龍膠囊治療中晚期肝癌的臨床療效研究

謝雨林，李贊濱，張堅(jiān)紅，宋才，應(yīng)勇，何曉

贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，江西 贛州 341000

1 背景介紹

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)國(guó)家癌癥中心的統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)預(yù)估肝癌死亡人數(shù)42.2萬(wàn)例，新發(fā)患者數(shù)高達(dá)46.6萬(wàn)例。他們中，僅有10%的人能活過5年[1]。此外，在過去的20年中，肝癌的發(fā)病率仍在增加。

肝癌對(duì)化療不敏感。肝切除術(shù)是早期診斷患者的優(yōu)先治療方法。對(duì)于沒有資格接受手術(shù)切除的晚期患者，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization,TACE)和射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,RFA)可以作為替代手段。索拉非尼目前是晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，與安慰劑組相比，總生存期延長(zhǎng)2.8個(gè)月(10.7vs7.9個(gè)月)，但一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如胃腸道事件，疲勞和肝功能障礙常常導(dǎo)致治療中斷[2]。迫切需要建立新的治療方法。然而，多種用于肝癌治療的新藥失敗。近年來，抗血管生成療法正在成為有效的治療策略。Regorafenib具有抗血管生成活性，被FDA批準(zhǔn)用于治療索拉非尼治療的肝癌患者。另外兩種抗血管生成藥物L(fēng)envatinib和Cabozantinib在涉及肝癌患者的臨床試驗(yàn)中也顯示了有希望的結(jié)果[3]。金龍膠囊具有破淤散結(jié)，解郁通絡(luò)作用，減少腫瘤血管生成，抑制癌瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，提高機(jī)體免疫力，改善臨床癥狀等作用。

對(duì)于早中期HCC患者，手術(shù)治療效果確切，可以明顯降低肝癌患者病死率，也是唯一可能治愈HCC的方法。但是許多患者就診時(shí)已處于中晚期，失去手術(shù)的機(jī)會(huì)，對(duì)于這部分人群的治療臨床仍比較棘手。甲磺酸阿帕替尼時(shí)新型的抗血管生成藥物，已應(yīng)用于晚期胃癌、肺癌等多種腫瘤的治療。金龍膠囊具有破淤散結(jié)，解郁通絡(luò)作用，減少腫瘤血管生成，抑制癌瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，提高機(jī)體免疫力，改善臨床癥狀等作用。所以本研究希望能夠探究阿帕替尼聯(lián)合金龍膠囊的療效和安全性。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 病例2016年1月至2018年6月，本院收治的原發(fā)性肝癌中晚期患者，納入標(biāo)準(zhǔn)包括年齡≥18歲；阿帕替尼治療期間未進(jìn)行TACE或RFA治療；根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版至少一個(gè)可測(cè)量的病變；

主要排除標(biāo)準(zhǔn)是：在本研究之前已經(jīng)診斷或治療的其他惡性腫瘤；嚴(yán)重的呼吸，心血管或腎臟疾??；孕婦和哺乳期婦女。該研究根據(jù)GCP進(jìn)行，本實(shí)驗(yàn)由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者在研究程序之前提供書面知情同意書。

2.2 治療方案阿帕替尼由江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司提供，每日口服給藥。所有患者每天日用250mg、425mg或500mg阿帕替尼治療直至疾病進(jìn)展或無(wú)法忍受；觀察組聯(lián)合金龍膠囊，北京建生藥業(yè)有限公司，每粒250mg，每日3次，每次2粒。在試驗(yàn)期間監(jiān)測(cè)表現(xiàn)狀態(tài)、血壓、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿液、肝臟和腎臟功能。

2.3 功效和安全性評(píng)估根據(jù)不良事件的常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE)4.03，在整個(gè)治療周期中評(píng)估不良事件(adverse events,AEs)。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行功效評(píng)估，包括完全反應(yīng)，部分反應(yīng)，穩(wěn)定疾病和進(jìn)行性疾病。無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)定義為從入選到研究者評(píng)估的疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。總生存期(overall survival,OS)定義為從入選到死亡的時(shí)間。根據(jù)國(guó)家癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版評(píng)估阿帕替尼相關(guān)毒性。

2.4 觀察指標(biāo)①療效指標(biāo)：完全緩解：患者治療后3月后、6月、1年后，患者病情(飲食、疼痛、腹脹)明顯好轉(zhuǎn)至完全消除，影像學(xué)檢查腹水逐漸減少至消失，腫瘤逐漸減小至消失。部分緩解：患者治療后3月后、6月、1年后，患者病情(飲食、疼痛、腹脹)明顯好轉(zhuǎn)，影像學(xué)檢查腹水明顯減少，腫瘤有明顯縮小。穩(wěn)定：患者治療后3月后、6月、1年后，患者病情(飲食、疼痛、腹脹)無(wú)明顯惡化，影像學(xué)檢查腹水無(wú)增加，腫瘤無(wú)增大。惡化：患者治療后3月后、6月、1年后，患者病情(飲食、疼痛、腹脹)明顯加重，影像學(xué)檢查腹水明顯增加，腫瘤明顯增大。②觀察兩組患者治療前后AFP的變化進(jìn)行觀察和記錄。

2.5 數(shù)據(jù)分析通過SPSS版本16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用(例/%)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用()表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 兩組療效對(duì)比兩組患者治療1年之后，觀察組出現(xiàn)較多患者部分完全緩解。觀察組總有效率73.3%，相比對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P＜0.05)。

表1 兩組療效對(duì)比 (例/%)

3.2 兩組AFP對(duì)比兩組患者治療治療前 AFP 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療1年后 AFP 水平均較前下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 對(duì)照組和觀察組AFP對(duì)比[(±s)μg/L]

表2 對(duì)照組和觀察組AFP對(duì)比[(±s)μg/L]

4 討論

肝臟是體內(nèi)最大的腺體器官，具有各種關(guān)鍵功能，可使身體免受毒素和有害物質(zhì)的侵害。當(dāng)癌癥在肝臟中發(fā)展時(shí)，它會(huì)破壞肝細(xì)胞并干擾肝臟正常運(yùn)作的能力[4]。肝癌通常被分類為原發(fā)性或繼發(fā)性。原發(fā)性肝癌始于肝細(xì)胞。當(dāng)來自另一器官的癌細(xì)胞擴(kuò)散到肝臟時(shí)，繼發(fā)性肝癌就會(huì)發(fā)展。與身體中的其他細(xì)胞不同，癌細(xì)胞可以脫離原發(fā)部位或癌癥開始的地方。

目前針對(duì)肝癌的治療主要有以下手段：肝切除術(shù)，進(jìn)行肝切除術(shù)以除去一部分肝臟或全部肝臟[5]。這種手術(shù)通常在癌癥局限于肝臟時(shí)進(jìn)行。隨著時(shí)間的推移，剩余的健康組織將重新生長(zhǎng)并替換缺失的部分；肝移植，肝移植涉及用來自合適供體的健康肝臟替換整個(gè)患病肝臟。只有在癌癥尚未擴(kuò)散到其他器官的情況下才能進(jìn)行移植手術(shù)。移植后給予預(yù)防排斥的藥物；消融涉及使用熱或乙醇注射來破壞癌細(xì)胞。它是使用局部麻醉進(jìn)行的。這麻木了該區(qū)域，以防止患者感到任何疼痛。消融可以幫助那些不適合手術(shù)或移植手術(shù)的患者；化療，化學(xué)療法是一種侵略性的藥物療法，可以破壞癌細(xì)胞。靜脈注射或通過靜脈注射藥物。在大多數(shù)情況下，化療可以作為門診治療。化療可以有效治療肝癌，但許多人在治療期間會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括嘔吐、食欲下降和發(fā)冷?；熞矔?huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)。索拉非尼(Nexavar)已被批準(zhǔn)作為肝癌患者的靶向治療[6]。靶向治療對(duì)于不適合肝切除術(shù)或肝移植的人有幫助。然而，靶向治療可能具有顯著的不良反應(yīng)。

肝癌對(duì)化療不敏感。肝切除術(shù)是早期診斷患者的優(yōu)先治療方法。對(duì)于沒有資格接受手術(shù)切除的晚期患者，TACE和RFA可以作為替代手段。索拉非尼是晚期肝癌一線治療的抗血管生成靶向藥物，與安慰劑組相比，總生存期延長(zhǎng)2.8個(gè)月(10.7vs7.9個(gè)月)，但一些嚴(yán)重不良反應(yīng)，如胃腸道事件，疲勞和肝功能障礙常常導(dǎo)致治療中斷。迫切需要建立新的治療方法。然而，多種用于肝癌治療的新藥失敗。近年來，抗血管生成療法正在成為有效的治療策略。瑞戈非尼具有抗血管生成活性，被FDA批準(zhǔn)用于治療索拉非尼治療的肝癌患者。金龍膠囊是一類中成藥，具有破淤散結(jié)，解郁通絡(luò)作用，減少腫瘤血管生成，抑制癌瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，提高機(jī)體免疫力，改善臨床癥狀等作用。

本研究使用阿帕替尼聯(lián)合金龍膠囊治療中晚期肝癌患者，中西醫(yī)綜合治療方法能夠提高中晚期肝癌患者的生存率，改善生活質(zhì)量及肝功能，隨訪發(fā)現(xiàn)腫瘤大小在縮小或維持不變，腹水情況緩解，甲胎蛋白表達(dá)水平減少，胃腸道不良反應(yīng)，疲勞和肝功能障礙副作用較少。

阿帕替尼聯(lián)合金龍膠囊的中西醫(yī)綜合治療方法能夠提高中晚期肝癌患者的生存率，改善生活質(zhì)量及肝功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。