內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術(shù)及其相關(guān)技術(shù)在惡性膽管狹窄診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

王蒲雄志 于嵩 陳巍 戚大川

摘 要 膽管狹窄在臨床上較為常見(jiàn)，其病因多樣，良、惡性質(zhì)的判斷一直很困難。自?xún)?nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）問(wèn)世以來(lái)，ERCP及其相關(guān)技術(shù)已從最初用于胰膽管造影發(fā)展至如今融影像學(xué)、病理學(xué)診斷和植入支架引流、射頻消融治療等診療技術(shù)于一體，成為惡性膽道疾病診治的最重要手段之一。本文概要介紹ERCP及其相關(guān)技術(shù)在膽道疾病診治中的最新應(yīng)用進(jìn)展，同時(shí)探討ERCP及其相關(guān)技術(shù)在惡性膽管狹窄診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞 內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術(shù) 惡性膽管狹窄 診斷

中圖分類(lèi)號(hào)：R575.7； R445.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2019）23-0012-04

Advances in ERCP and related techniques in the diagnosis of malignant biliary strictures

WANG-PU Xiongzhi1， YU Song1， CHEN Wei1， QI Dachuan2*

（1. Department of General Surgery， Shanghai 6th Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China； 2. Department of General Surgery， Shanghai 4th Peoples Hospital， Shanghai 200081， China）

ABSTRACT Biliary stricture is a common clinical disease and its causes are diverse. The assessment of its benign or malignant properties has always been a controversial clinical problem. In recent years， endoscopic retrograde cholangiopancreatography （ERCP） has become one of the most important methods for the diagnosis and treatment of malignant biliary diseases， ranging from initial cholangiopancreatography to comprehensive diagnostic and therapeutic techniques such as fusion imaging， pathological diagnosis， stent drainage and radiofrequency ablation. This article reviews the latest progress in the application of ERCP technology in biliary tract diseases， and explores the application value of ERCP technology in the diagnosis of malignant biliary stricture.

KEy WORDS endoscopic retrograde cholangiopancreatography； malignant biliary stricture； diagnosis

膽管狹窄是臨床上常見(jiàn)的一種膽道疾病，會(huì)導(dǎo)致膽汁排出受阻、淤積，引起梗阻性黃疸，引發(fā)繼發(fā)性膽道感染。依據(jù)疾病的性質(zhì)不同，膽管狹窄可被粗略分為良性和惡性狹窄2類(lèi)。膽管狹窄的病因復(fù)雜多樣，其良、惡性的鑒別及治療一直是臨床診治的難點(diǎn)[1]。惡性膽管狹窄是指膽管癌、壺腹癌、胰頭癌以及其他轉(zhuǎn)移性腫瘤侵犯或壓迫膽管造成的膽管狹窄，會(huì)引起進(jìn)行性加重的梗阻性黃疸。良性膽管狹窄則是指膽管纖維組織增生或瘢痕攣縮導(dǎo)致的膽管腔局限性狹小，可引起膽汁排出受阻和膽管炎，多由醫(yī)源性損傷、結(jié)石及炎癥、外源性壓迫、自身免疫性疾病等非腫瘤病因所致。惡性膽管狹窄常由左、右肝管匯合部至膽總管下端的肝外膽管惡性腫瘤（其中近半為肝門(mén)部膽管癌）造成，近年來(lái)的發(fā)病率逐漸增高。膽管惡性腫瘤難以早期發(fā)現(xiàn)，其患者多因出現(xiàn)梗阻性黃疸才被診出，此時(shí)疾病常已進(jìn)展至中、晚期，失去了根治性切除的機(jī)會(huì)。內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）是現(xiàn)公認(rèn)的診斷胰膽系統(tǒng)疾病的金標(biāo)準(zhǔn)方法。近年來(lái)，隨著消化系統(tǒng)內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，ERCP及其相關(guān)技術(shù)開(kāi)始在惡性膽管狹窄的診治中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用[2]，并逐漸成為胰膽系統(tǒng)疾病診斷不可或缺的手段之一。

1 惡性膽管狹窄的ERCP影像學(xué)特征

對(duì)膽管癌進(jìn)行ERCP檢查時(shí)，其主要的影像學(xué)特征為膽管狹窄，膽管呈鼠尾狀或息肉樣改變；如梗阻嚴(yán)重，可見(jiàn)梗阻部位呈線(xiàn)樣狹窄，近端膽管擴(kuò)張明顯，肝內(nèi)膽管至細(xì)小分支均明顯擴(kuò)張、迂曲呈軟藤樣改變[3]。因膽汁引流不暢，部分患者會(huì)并發(fā)結(jié)石。對(duì)膽管重度狹窄甚至完全梗阻患者，造影劑無(wú)法通過(guò)，僅能見(jiàn)膽管遠(yuǎn)端情況，膽管近端不能顯示，多見(jiàn)于肝門(mén)部膽管梗阻者。

對(duì)十二指腸乳頭部的腫瘤，由于癌腫既向膽管內(nèi)生長(zhǎng).又可沿膽管壁內(nèi)、外浸潤(rùn)，ERCP檢查時(shí)常表現(xiàn)為膽管末端完全性或不完全梗阻，梗阻以上的肝內(nèi)、外膽管明顯擴(kuò)張。由于在ERCP檢查時(shí)可通過(guò)內(nèi)鏡直接觀察到十二指腸乳頭形態(tài)及開(kāi)口，并對(duì)病變組織直接取樣活檢進(jìn)行病理學(xué)診斷，所以往往不需使用造影劑。

胰頭癌主要起源于胰管上皮，其中腺癌占比>90%。由于癌腫從膽管周?chē)蚰懝鼙诮?rùn)，所以以外壓型為主。ERCP檢查時(shí)可見(jiàn)胰部膽總管不規(guī)則狹窄并受壓內(nèi)收左移，病變部位以上的膽管明顯擴(kuò)張，與磁共振胰膽管造影術(shù)的影像學(xué)表現(xiàn)相似，雙管征是胰頭癌的典型胰膽管影像學(xué)表現(xiàn)[4]。

2 ERCP時(shí)的膽管細(xì)胞刷檢

ERCP不僅能確定膽管梗阻的性質(zhì)、部位和范圍，還可同時(shí)對(duì)膽管取樣刷檢和活檢以進(jìn)行病理學(xué)診斷。對(duì)惡性膽管狹窄引起的梗阻性黃疸、尤其是已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)的晚期腫瘤患者，膽管細(xì)胞刷檢得到的病理學(xué)診斷能為后續(xù)治療方法如放置膽道塑料支架或自膨式膽道金屬支架等的選擇提供參考。具體操作時(shí)，先使用細(xì)胞刷在透視下刷取少量膽管細(xì)胞，再將細(xì)胞刷退至外套管內(nèi)與十二指腸鏡一起拔出，然后立即將細(xì)胞刷置載玻片上向同一個(gè)方向涂抹均勻（共涂片5張），涂片晾干后浸于95%乙醇溶液中固定15 min，常規(guī)蘇木精-伊紅染色。

惡性膽管狹窄患者的細(xì)胞刷片常顯示核增大，具有多個(gè)核仁，細(xì)胞質(zhì)稀少，核膜不規(guī)則和核漿比增大，細(xì)胞異型性明顯。不過(guò)，有時(shí)由于制片過(guò)程中的取樣和制片技術(shù)存在缺陷，致使惡性細(xì)胞的特征顯示不清，高分化的腺癌細(xì)胞與異型增生細(xì)胞難以區(qū)別，被判斷為低級(jí)別異型增生的也可能是慢性炎癥刺激引起的反應(yīng)性改變。膽管細(xì)胞刷檢安全，但其對(duì)膽道系統(tǒng)腫瘤的診斷敏感度僅為47% ～ 63%[5-6]。de Bellis等[7]認(rèn)為，重復(fù)進(jìn)行膽管細(xì)胞刷檢可提高對(duì)膽道系統(tǒng)腫瘤的診斷敏感度。此外，應(yīng)用近年來(lái)出現(xiàn)的一些新的分子檢測(cè)技術(shù)，如基因突變檢測(cè)、蛋白的免疫化學(xué)檢測(cè)、DNA倍體分析和熒光原位雜交[8]等，有助于提高膽管細(xì)胞刷檢的診斷準(zhǔn)確率。

3 ERCP聯(lián)用膽管腔內(nèi)超聲成像術(shù)（intraductal ultra-sonography， IDUS）

隨著腔內(nèi)超聲影像學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，在進(jìn)行ERCP檢查時(shí)可再聯(lián)合IDUS檢查，這不僅能為膽管狹窄的良、惡性鑒別提供超聲影像學(xué)上的依據(jù)，而且可在超聲影像和透視的雙重引導(dǎo)下對(duì)病灶定位，以提高診斷的陽(yáng)性率并協(xié)助指導(dǎo)腫瘤的T分期。具體操作過(guò)程為：在常規(guī)進(jìn)行ERCP時(shí)，將膽管超聲探頭沿導(dǎo)絲插管至肝總管，然后自上而下緩慢探查至十二指腸乳頭，結(jié)合超聲影像和透視定位取活檢樣，樣本以10%福爾馬林溶液固定后送活檢。超聲探頭進(jìn)入膽管的過(guò)程須在透視監(jiān)視下進(jìn)行，必要時(shí)可酌情切開(kāi)乳頭括約肌以擴(kuò)大進(jìn)入孔道。取樣后，常規(guī)放置鼻膽管引流。

惡性膽管狹窄在IDUS時(shí)的影像學(xué)表現(xiàn)為正常膽管壁結(jié)構(gòu)被破壞或浸潤(rùn)至深部組織，病變邊緣不規(guī)則，回聲不均勻，而良性膽管狹窄的膽管壁三層結(jié)構(gòu)均存在，管壁光滑，或回聲均勻的管壁增厚，但無(wú)明顯的病變浸潤(rùn)征象。盡管應(yīng)用IDUS診斷膽管癌的準(zhǔn)確性較高，卻仍不能替代組織細(xì)胞學(xué)檢查這一“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷方法。而獲取膽管細(xì)胞、組織樣本的最常用方法就是膽管細(xì)胞刷檢和活檢，兩種方法可單獨(dú)應(yīng)用，也可聯(lián)合應(yīng)用。比較而言，由于膽管細(xì)胞刷檢時(shí)獲取的細(xì)胞樣本數(shù)目較少，活檢的診斷敏感性更高。Navaneethan等[9]的研究指出，聯(lián)合應(yīng)用膽管細(xì)胞刷檢和活檢可將對(duì)惡性膽管狹窄的診斷敏感性提高至60%。

4 ERCP聯(lián)用SpyGlass膽道子鏡直視系統(tǒng)

近年來(lái)出現(xiàn)的SpyGlass膽道子鏡直視系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為“SpyGlass系統(tǒng)”）為膽道疾病的診治提供了新的有效手段。第二代SpyGlass系統(tǒng)SpyGlass DS直視膽道鏡系統(tǒng)克服了第一代產(chǎn)品的圖像質(zhì)量差、光纖易損壞、裝置復(fù)雜等缺陷，具備雙注水管道及更大的工作通道，在胰膽管疾病診治中具有直觀可視性，臨床應(yīng)用逐漸增多[10]。具體操作過(guò)程為：在進(jìn)行ERCP時(shí)，將SpyGlass系統(tǒng)的光纖經(jīng)十二指腸鏡孔道插入膽管腔內(nèi)，即能直接觀察狹窄部位的膽管形態(tài)并于直視下取活檢樣，大大提高了活檢的準(zhǔn)確性。

Chen[11]應(yīng)用SpyGlass系統(tǒng)對(duì)20例膽管狹窄患者的病變組織進(jìn)行了取樣和活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SpyGlass系統(tǒng)用于膽管狹窄良、惡性診斷的敏感度和特異度分別為71%和100%，表明SpyGlass系統(tǒng)用于膽道疾病患者的活檢可行，并能為病理學(xué)診斷提供足夠多的組織樣本。2008年發(fā)表的一項(xiàng)由Parsi等[12]完成的大規(guī)模病歷研究顯示，在國(guó)際上15個(gè)臨床中心應(yīng)用SpyGlass系統(tǒng)診斷的297例膽道疾病患者中，與最終的病理學(xué)診斷結(jié)果相比，應(yīng)用SpyGlass系統(tǒng)診斷的總成功率為88%。其中，對(duì)43例疑似惡性病變患者，SpyGlass系統(tǒng)下的視覺(jué)印象與病理學(xué)診斷結(jié)果相一致的準(zhǔn)確度為86%、敏感度為90%，提示應(yīng)用SpyGlass系統(tǒng)可獲良好的診斷預(yù)測(cè)能力。不過(guò)，目前對(duì)SpyGlass系統(tǒng)下的視覺(jué)判讀尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Ramchandani等[13]的研究認(rèn)為，直視下腫物表面不平整并伴迂曲擴(kuò)張血管的為惡性，有乳頭或絨毛狀突出物的為可疑惡性，呈同質(zhì)的顆粒狀黏膜且未見(jiàn)明顯腫塊和潰瘍的為良性。Sethi等[14]指出，盡管應(yīng)用SpyGlass系統(tǒng)能很好地直視觀察病變部位并指導(dǎo)活檢取樣，但現(xiàn)各臨床中心對(duì)SpyGlass系統(tǒng)下的視覺(jué)判讀標(biāo)準(zhǔn)不一致，亟需進(jìn)行大規(guī)模的多中心臨床研究來(lái)予以規(guī)范。

5 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy， CLE）

CLE是一種將共聚焦激光顯微鏡整合于傳統(tǒng)內(nèi)鏡系統(tǒng)中的新型顯微成像設(shè)備，可在內(nèi)鏡檢查的同時(shí)進(jìn)行實(shí)時(shí)組織學(xué)診斷，能觀察放大了1 000倍的特定組織表面的細(xì)胞、血管、基底膜和間質(zhì)等的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡下的“光學(xué)活檢”。近年來(lái)，CLE的臨床應(yīng)用主要集中在食管和胃腸道腫瘤的早期檢出方面。CLE主要有2種類(lèi)型，整合式CLE（endoscope-integrated CLE， eCLE）和探頭式CLE（probe-based CLE， pCLE），其中pCLE的獨(dú)立的微探頭可通過(guò)大多數(shù)內(nèi)鏡的附件通道。pCLE還可換用不同的微探頭以?huà)呙璨煌穸鹊慕M織。與eCLE相比，pCLE的臨床應(yīng)用更為廣泛，其優(yōu)勢(shì)在于靈活性，可適配多種型號(hào)的內(nèi)鏡，且掃描速率（12幀/s）快。目前，進(jìn)行CLE檢查時(shí)大多使用經(jīng)靜脈注射熒光素鈉，后者無(wú)毒、無(wú)致突變作用，注射后15 s內(nèi)即可顯像并持續(xù)30 min，陽(yáng)性著色部位為上皮細(xì)胞、血管、基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，但因熒光素鈉不能穿過(guò)細(xì)胞類(lèi)脂膜，故不會(huì)直接顯示細(xì)胞核。

Meining等[15]通過(guò)聯(lián)用膽道鏡和pCLE對(duì)14例膽管狹窄患者進(jìn)行了診斷，發(fā)現(xiàn)診斷的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為83%、88%和86%。人們也進(jìn)行了不少聯(lián)用ERCP和pCLE鑒別膽管狹窄性質(zhì)的研究，并歸納出邁阿密分類(lèi)系統(tǒng)，認(rèn)為惡性膽管狹窄在pCLE下的影像學(xué)特征有：①寬度>40 μm的黑色條帶；②寬度>20μm的白色條帶（不規(guī)則擴(kuò)張的新生血管）；③上皮結(jié)構(gòu)明顯增厚；④出現(xiàn)黑色團(tuán)塊狀結(jié)構(gòu)。Meining等[16]還通過(guò)前瞻性研究證實(shí)了聯(lián)用ERCP和pCLE鑒別膽管狹窄良、惡性的可行性和臨床價(jià)值：應(yīng)用pCLE檢出惡性膽管狹窄的敏感度、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的組織病理學(xué)檢查，而特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值稍差；聯(lián)用ERCP和pCLE的診斷準(zhǔn)確率明顯高于單用ERCP下的取樣活檢（分別為90%和73%， P=0.001）。Yang等[17]通過(guò)多中心回顧性對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用膽管細(xì)胞刷檢和pCLE診斷膽管狹窄的敏感度和特異度與SpyGlass系統(tǒng)下的活檢相似。但聯(lián)用SpyGlass系統(tǒng)和pCLE的效果是否優(yōu)于單用SpyGlass系統(tǒng)或pCLE，尚待進(jìn)一步研究的揭示。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，ERCP聯(lián)用其他影像學(xué)技術(shù)在膽管狹窄良、惡性鑒別方面較單用影像學(xué)檢查更具優(yōu)勢(shì)。對(duì)不能手術(shù)治療的患者，可在ERCP時(shí)進(jìn)行膽道引流，維持膽道通暢，減輕肝功能損害，達(dá)到提高患者生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間的目的。此外，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的日臻成熟及內(nèi)鏡器械的發(fā)展，在ERCP基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的膽道腫瘤射頻消融和光動(dòng)力學(xué)治療的應(yīng)用亦逐漸增多，擴(kuò)大了ERCP及其相關(guān)技術(shù)在惡性膽管狹窄診治中的應(yīng)用范圍。

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