銀杏內(nèi)酯注射液治療急性腦梗死療效及對(duì)神經(jīng)功能的影響

張佳潔，董 瑞，劉艷芳

（1.北京核工業(yè)醫(yī)院藥劑科，北京 102413；2.北京核工業(yè)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 102413）

急性腦梗死（ACI）是神經(jīng)內(nèi)科常見的缺血性腦血管疾病，好發(fā)于中老年人群，病理基礎(chǔ)為腦動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧，進(jìn)而發(fā)生腦組織軟化和缺血、壞死[1]。ACI 具有發(fā)病率高、病死率高和致殘率高等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者的健康和生命[2-3]。本病多數(shù)于安靜狀態(tài)下起病，動(dòng)態(tài)起病者多為心源性腦梗死，部分ACI 患者發(fā)病之前可能有短暫性腦缺血發(fā)生，癥狀進(jìn)行性、波動(dòng)性加重，并于數(shù)小時(shí)或數(shù)日達(dá)到高峰[4]。ACI 的臨床表現(xiàn)與腦梗死灶的位置和大小密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為偏癱、偏身感覺障礙、失語、眩暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀?？砂橛谢杳浴㈩^痛、惡心嘔吐、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙等非特異性臨床表現(xiàn)[5]。ACI 的發(fā)病與高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等多種疾病有關(guān)，上述多種因素均可導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)異常和動(dòng)脈血管狹窄，最終發(fā)生腦動(dòng)脈的嚴(yán)重狹窄或閉塞，腦組織血液供應(yīng)減少或中斷，誘發(fā)腦組織壞死。動(dòng)脈粥樣硬化是ACI 最基本的病理改變，高血壓、高脂血癥、糖尿病等多種內(nèi)科慢性疾病促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，另外，抗磷脂抗體綜合征、結(jié)締組織病、細(xì)菌或病毒感染所致動(dòng)脈炎也是導(dǎo)致腦動(dòng)脈狹窄或閉塞的重要因素[6]。近年來，隨著中國社會(huì)老齡化的加劇和人們生活、工作方式的改變，ACI 的發(fā)病率有增加趨勢(shì)[7]?；謴?fù)病變區(qū)域血液供應(yīng)、改善缺血、缺氧狀態(tài)，治療腦組織缺血再灌注損傷，恢復(fù)患者的神經(jīng)功能是ACI 治療的重要組成部分，也是近年來神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師研究的熱點(diǎn)。目前，臨床多應(yīng)用抗血小板藥物、腦細(xì)胞營養(yǎng)藥物、他汀類藥物等治療缺血性腦血管疾病，可在一定程度上緩解癥狀，但對(duì)神經(jīng)功能的恢復(fù)效果仍然不理想[8]。銀杏內(nèi)酯注射液是由中藥銀杏提取物制成的中藥針劑，主要成分為銀杏二萜內(nèi)酯及白果內(nèi)酯，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效，適應(yīng)于缺血性腦血管疾病的臨床治療[9-10]。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液治療ACI，以探討銀杏內(nèi)酯注射液治療ACI 療效及對(duì)神經(jīng)功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院神經(jīng)內(nèi)科2017 年1 月—2019 年1 月收治的ACI 患者96 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組，每組48 例。所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過影像學(xué)診斷明確責(zé)任病灶。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理審查后批準(zhǔn)（批號(hào)：2019-SR-068），所有入選研究對(duì)象及家屬均知情同意并簽署協(xié)議書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合ACI 診斷標(biāo)準(zhǔn)：具備急性發(fā)作的局灶性或全面性神經(jīng)功能缺損癥狀，上述癥狀或體征持續(xù)＞24 h 或影像學(xué)檢查出現(xiàn)責(zé)任病灶，并排除非血管性因素和腦出血。2）年齡40～80 歲。3）首次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間＜72 h。4）既往無腦血管疾病史。5）意識(shí)清楚，能夠配合臨床治療和觀察。6）生命體征平穩(wěn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）出血性腦梗死。2）心源性腦梗死。3）既往有創(chuàng)傷、手術(shù)等其他原因?qū)е碌纳窠?jīng)功能障礙性疾病。4）入組前2 周內(nèi)應(yīng)用抗凝或激素類藥物。5）合并心肝腎等臟器嚴(yán)重功能不全或精神異常。6）出現(xiàn)意識(shí)障礙。7）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克鶓?yīng)用藥物過敏。

1.2 方法 兩組均參照文獻(xiàn)[11]給予常規(guī)治療，包括臥床休息、吸氧、營養(yǎng)腦細(xì)胞、改善腦循環(huán)、抗血小板聚集等，并調(diào)節(jié)血壓、血糖、血脂于正常范圍。治療組在此治療基礎(chǔ)上給予銀杏內(nèi)酯注射液（成都百裕制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格，2 mL/支，批號(hào)：20161208）靜脈滴注，10 mL/次，每日1 次，兩組均連續(xù)治療14 d 后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 治療前及治療結(jié)束后第2 天應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[12]評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損情況，該量表共包括語言、感覺、視野、肢體運(yùn)動(dòng)等15 項(xiàng)內(nèi)容，分值為0～42 分，評(píng)分越高表示神經(jīng)功能缺損狀況越嚴(yán)重。

1.3.2 Barthel 指數(shù)評(píng)分 應(yīng)用改良Barthel 指數(shù)評(píng)分[13]評(píng)價(jià)日常生活能力，共包括穿衣、吃飯、修飾、活動(dòng)、上樓梯等10 項(xiàng)內(nèi)容，分值為0～100 分，評(píng)分越高表示日常生活能力越好。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前及治療后第2 天采集兩組清晨空腹靜脈血8 mL，分裝于2 個(gè)無菌試管，1 個(gè)試管測(cè)定血液流變學(xué)指標(biāo)，包括全血高切黏度（HSV）、全血低切黏度（LSV）、血漿黏度（PSV）和紅細(xì)胞比容（HCT）；另一試管以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，靜置1 h 分離血清置于-80 ℃冰箱內(nèi)待測(cè)。應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管生成素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）水平，試劑盒均購自深圳晶美生物制品公司，操作過程均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.4 療效觀察 療程結(jié)束后根據(jù)NIHSS 評(píng)分變化情況評(píng)價(jià)療效，NIHSS 評(píng)分較治療前減少＞90%為痊愈；減少≤90%，＞45%為顯效；減少≤45%，＞18%為有效；減少≤18%或增加為無效?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比或率表示，組間總有效率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組和治療組患者性別、年齡、發(fā)病至就診時(shí)間、體質(zhì)量、病變部位、合并癥等基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 療程結(jié)束后，治療組總有效率達(dá)到91.7%，對(duì)照組為75.0%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分比較 治療前兩組NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療2 周后，與治療前比較，兩組NIHSS 評(píng)分降低（P＜0.01），Barthel 指數(shù)評(píng)分升高（P＜0.01），治療組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.01），Barthel 指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.01），見表3。

2.4 兩組血清VEGF、Ang-Ⅱ、GFAP 水平比較 治療前兩組血清VEGF、Ang-Ⅱ、GFAP 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與治療前比較，治療后兩組血清VEGF、Ang-Ⅱ水平升高（P＜0.01），AGFAP 水平降低（P＜0.01），治療后治療組血清VEGF、Ang-Ⅱ水平高于對(duì)照組（P＜0.01），GFAP 水平低于對(duì)照組（P＜0.01），見表4。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the patients of two groups

2.5 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組HSV、LSV、PSV 和HCT 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組上述指標(biāo)均顯著下降（P＜0.01），治療組均低于對(duì)照組（P＜0.01），見表5。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical effects between the patients of two groups 例

表4 兩組患者治療前后血清VEGF、Ang-Ⅱ、GFAP 水平比較（x±s）Tab.4 Comparison of serum VEGF，Ang-II and GFAP levels before and after treatment between the patients of two groups（x±s）

表5 兩組患者治療前后HSV、LSV、PSV 和HCT 比較（x±s）Tab.5 Comparison of HSV，LSV，PSV and HCT before and after treatment between the patients of two groups（x±s）

3 討論

腦血管疾病目前已成為中國老年人死亡病因的首位，且發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，尤其ACI 發(fā)病率較高，進(jìn)展快，患者病情往往較為嚴(yán)重，對(duì)患者健康和生命的威脅更大[14-15]。本病神經(jīng)功能損傷過程包括兩個(gè)方面，首先腦組織供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧性損傷，另外，治療后腦組織恢復(fù)血液供應(yīng)，缺血再灌注形成大量炎癥因子和氧自由基，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞再次產(chǎn)生損傷，保護(hù)患者的神經(jīng)功能是本病治療的重要組成部分。ACI 的發(fā)病與患者的血液黏稠度高、血小板聚集功能增強(qiáng)呈正相關(guān)，故降低血液黏稠度、改善血液高凝狀態(tài)、抗血小板聚集、改善腦組織的血液循環(huán)是ACI 治療的主要原則[16]。腦梗死屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”“中風(fēng)”的范疇，其主要病機(jī)為氣血瘀滯、脈絡(luò)瘀阻，故中醫(yī)治療原則為活血化瘀通絡(luò)。銀杏內(nèi)酯注射液主要成分為銀杏內(nèi)酯（A、B、C、M、J）等二萜內(nèi)酯和白果內(nèi)酯，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效，廣泛應(yīng)用于瘀血阻絡(luò)所致缺血性腦卒中的臨床治療，其中銀杏內(nèi)酯是傳統(tǒng)中藥銀杏葉的重要藥用成分，而銀杏葉具有活血化瘀、通絡(luò)止痛、化濁降脂的功效，用于瘀血阻絡(luò)、中風(fēng)偏癱、胸痹心痛的中醫(yī)治療。西醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯可通過抑制血小板活化因子受體途徑發(fā)揮抗血小板聚集作用[17]，而血小板活化因子是目前發(fā)現(xiàn)體內(nèi)作用最強(qiáng)的血小板聚集誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)血小板活化、介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的合成、加重血管內(nèi)皮損傷，從而參與腦血栓形成[18]。而白果內(nèi)酯在促進(jìn)血管內(nèi)皮增生、維持血管內(nèi)皮完整性方面具有重要作用。王保和等[19]的研究發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯注射液可多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)控制危險(xiǎn)因素對(duì)缺血性腦卒中的影響，治療腦梗死有良好的臨床療效。季傳平等[20]對(duì)天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院等11 個(gè)中心的119 例重癥缺血性腦卒中患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液，與同期病情相匹配、未應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液的患者比較，臨床效果更佳，且成本效果比（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)） 更優(yōu)。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分改善情況優(yōu)于對(duì)照組，治療總有效率也顯著高于對(duì)照組，表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液，可有效改善ACI患者的神經(jīng)功能，提高療效。

GFAP 是一種酸性蛋白，也是腦組織和脊髓中星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，在生理狀態(tài)下對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)纖維均具有保護(hù)、營養(yǎng)和支持作用，并參與神經(jīng)元的電生理作用。ACI 發(fā)病時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，基底膜破裂，GFAP 從腫脹的星形細(xì)胞內(nèi)釋放進(jìn)入血液循環(huán)，其血液含量顯著增加[21]。GFAP 在不同部位腦組織中含量有一定差異，可能與不同部位星形細(xì)胞增殖活性存在差異有關(guān)，血液中GFAP 含量與ACI 病灶大小和病情程度相關(guān)[22]。陳玉梅[23]的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用丁苯酞注射液可降低ACI患者的血清GFAP 水平，加速腦組織和神經(jīng)功能恢復(fù)。VEGF 是目前發(fā)現(xiàn)體內(nèi)活性最強(qiáng)的促內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可有效促進(jìn)新生血管形成和局部側(cè)支循環(huán)的建立，有利于增加微循環(huán)血液灌注，改善腦組織缺血、缺氧狀態(tài)，并對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有營養(yǎng)和保護(hù)作用[24]。Ang-II 是一種內(nèi)分泌型細(xì)胞因子，其主要作用靶點(diǎn)位于內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體酪氨酸激酶受體-2，Ang-II 可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF 的敏感性，與VEGF 協(xié)同促進(jìn)血管的重建[25]。陳孝偉等[26]的研究發(fā)現(xiàn)ACI 患者會(huì)發(fā)生Ang-II 和免疫指標(biāo)的改變，其血液Ang-II 含量和腦梗死的進(jìn)展有一定的相關(guān)性。而郭學(xué)義[27]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可有效改善ACI 患者血清VEGF、Ang-II 水平，提高患者的神經(jīng)功能和日常生活能力，改善預(yù)后。血液流變學(xué)指標(biāo)可反映血液的宏觀流動(dòng)性質(zhì)，共包括血液黏滯性、血液凝固性、血液變形性、血液流變性及血管流變性等內(nèi)容，研究表明，ACI 發(fā)生與患者血液黏稠度高、血小板聚集功能強(qiáng)及血液中纖維蛋白原含量增高密切相關(guān)，而降低血液內(nèi)纖維蛋白原含量、改善血液高凝狀態(tài)、抗血小板聚集為ACI 臨床治療的重要組成部分[28-29]。周錦霞[30]的研究應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑急診溶栓聯(lián)合丹紅注射液治療ACI 患者35 例，可有效改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)（HSV、LSV、PSV、HCT、纖維蛋白原），緩解患者神經(jīng)功能缺損癥狀，提高患者的日常生活活動(dòng)能力。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組血清VEGF、Ang-II 水平高于對(duì)照組，GFAP 水平低于對(duì)照組，而血液流變學(xué)指標(biāo)HSV、LSV、PSV 和HCT 改善情況也優(yōu)于對(duì)照組，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液，可改善血液流變學(xué)指標(biāo)，調(diào)節(jié)血清VEGF、Ang-II、GFAP 含量，有利于改善微循環(huán)，增加腦組織血流量，從而有效提高ACI 患者的神經(jīng)功能，這可能是銀杏內(nèi)酯注射液治療ACI 的重要機(jī)制。

綜上所述，銀杏內(nèi)酯注射液治療ACI 有利于改善血液流變學(xué)指標(biāo)、有效調(diào)節(jié)血清VEGF、Ang-II、GFAP 含量，改善神經(jīng)功能，效果顯著。本研究不足之處在于納入病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間短，銀杏內(nèi)酯注射液對(duì)ACI 患者的長(zhǎng)期療效有待于進(jìn)一步觀察。