巴曲酶治療前循環(huán)腦梗死血漿纖維蛋白原動態(tài)變化及預后隨機對照研究

鐘志耕 李又佳 黃 燕 吳振梅

廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院神經內科，廣東肇慶 526000

腦梗死發(fā)病率、致殘率和死亡率均較高，治療方法很多，但總體療效尚差強人意。研究證實血漿纖維蛋白原（FIB）是腦梗死發(fā)病的獨立危險因素，降纖藥物可降低FIB， 但不同藥物作用機理不盡相同， 降纖程度各異， 副作用發(fā)生率也不盡相同（如巴曲酶、降纖酶、安克洛酶等），對其臨床療效尚存在爭議[1]。巴曲酶是我國常用的降纖藥，能選擇性作用于血漿FIB，有溶栓及抑制血栓形成作用，可能是腦梗死治療的一種很有發(fā)展前景的方法。本研究選擇2005 年11 月～ 2008 年5 月在我院神經內科住院的腦梗死患者進行降纖治療的遠期預后及安全性進行研究，現(xiàn)報道如下。

表1 兩組FIB比較（g/L）

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標準：年齡40 ～75 歲；病程6 ～24h 前循環(huán)腦梗死；癱肢肌力≤4 級；患者知情同意。排除標準：意識不清者；顱內出血或出血性腦梗死；其他出血性疾病史或有出血傾向者；兩周內用過溶栓、降纖或抗凝藥；3 個月內手術、外傷史；血漿FIB ＜1.0g/L 或血小板＜100×109/mm3；收縮壓≥200mm Hg 或舒張壓≥120mm Hg；孕產婦；惡性腫瘤、嚴重臟器功能損害或休克；過敏體質。終止標準：（1）血漿FIB ＜1.0g/L；（2）嚴重不良反應；（3）患方要求退出研究。

選取2005 年11 月～2008 年5 月150 例急性前循環(huán)腦梗死患者，將其隨機分為巴曲酶組75 例，對照組75 例，研究通過醫(yī)院倫理委員會同意。所有研究病例均順利完成隨訪（部分患者隨訪資料通過電話獲?。０颓附M：男57 例，女18 例；平均年齡（62.3±8.0）歲；平均病程（13.37±6.53）h；高血壓史者47 例；吸煙史35 例；酗酒史14 例；平均血糖（8.80±2.62）mmol/L；平 均 血 壓（152.52±22.97）/（88.52±10.57）mm Hg；平 均NIHSS 評 分（7.59±2.88）分；平均FIB（3.75±0.97）。對照組：男54 例，女21 例；平均年齡（63.6±7.7）歲；平均病程（13.38±5.66）h；高血壓史者38 例；吸煙史29 例；酗酒史18 例；平均血糖（9.41±2.66）mmol/L；平均血壓（149.44±20.51）/（87.73±10.41）mm Hg；平均NIHSS 評分（8.11±3.07）分；平均FIB（3.77±1.02）。

兩組患者性別、年齡、病程、高血壓史、吸煙史、酗酒史、血糖、血壓、NIHSS 評分、血漿FIB 等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

1.2 治療方案

巴曲酶組首次予0.9%氯化鈉250mL 加巴曲酶（北京托畢西藥業(yè)有限公司，H20031074）10BU 靜脈滴注，第3、5 天則改為5BU，每次滴注1 小時以上，對照組則予空的0.9%氯化鈉250mL 靜脈滴注。治療期間若出現(xiàn)病情加重，立即復查頭CT，如發(fā)生顱內出血或顱外出血并發(fā)癥，則按相關診療常規(guī)治療，同時不再使用巴曲酶。治療過程中巴曲酶組禁止合用抗栓以及其他降纖、溶栓藥。

1.3 療效評價

對評估者實行盲法。下述評價由不知患者分組情況的醫(yī)生實施。

1.3.1 療效指標 用藥前及首次用藥后第3、5、7 天血漿FIB 定量。6 個月病死率；第3、6 個月Barthel 指數(shù)評分（barthel index，BI）和改良Rankin量表評分（modified rankin scale，MRS）。明顯依賴生存狀態(tài)標準：BI ≤60，殘疾標準：MRS ≥3[2-4]。

1.3.2 不良反應 顱內、外出血、肝腎功能、藥物過敏以及死亡。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用統(tǒng)計學軟件SPSS18.0 對數(shù)據進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血漿FIB比較比較

巴曲酶組治療后血漿FIB 明顯下降，以第5 天時下降最明顯，第7 天FIB 開始回升，對照組無明顯變化，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

3 個月明顯依賴生存率兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），而6 個月明顯依賴生存率巴曲酶組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。3 個月死亡/殘疾率兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），而6 個月死亡/殘疾率巴曲酶組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表3。

2.3 兩組安全性評價比較

本研究兩組未發(fā)現(xiàn)藥物過敏、肝腎功能損傷和癥狀性顱內出血，共記錄顱外出血巴曲酶組12 例（其中上消化道出血7 例，尿血4 例，皮膚瘀斑1 例），發(fā)生率16.0%；對照組4 例（其中上消化道出血3例，尿血1 例），發(fā)生率5.3%，出血經相應處理均治愈，未造成不良后果。兩組出血率比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.034）。巴曲酶組共死亡3 例，臨床判斷為病情嚴重所致，與研究藥物無關，病死率為4.0%；對照組死亡2 例，病死率為2.7%，兩組病死率比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

表2 兩組明顯依賴生存率比較[%（n/n）]

表3 兩組死亡/殘疾率比較[%（n/n）]

3 討論

腦卒中是我國第一、世界第二死亡原因，發(fā)病率高居不下，復發(fā)率亦高，并發(fā)癥多，卒中致殘是因病致貧的主要原因之一，急性腦梗死占腦卒中的69.6%～70.8%，其中大部分為前循環(huán)腦梗死，是目前臨床醫(yī)生上急需解決的重大課題[5-6]。腦梗死時間窗內靜脈溶栓或取栓是目前世界公認最有效的治療，但大多數(shù)腦梗死患者到達醫(yī)院時已經超過了時間窗，不能接受溶栓或取栓治療，只有2.4%的患者獲得了溶栓治療[5-7]。所以，對于大多數(shù)腦梗死患者來說，急需尋找一種改善梗死區(qū)域腦血流，盡可能多的挽救半暗帶腦組織的治療方法，以降低致殘率和死亡率。目前腦梗死治療藥物很多，且不斷有新藥物問世，但療效仍不滿意。腦梗死早期血管中的栓子有較強的促進血液凝集的作用，使體內FIB 水平增高，理論上降纖藥物可以分解FIB，增加纖溶系統(tǒng)活性，改善血液流變學指標，改善血微循環(huán)，從而控制病情進展，改善腦供血[7-10]。其中降纖藥物巴曲酶，是一種從蝮蛇moojeni 亞種蛇毒中經生物工程提純的單成份類凝血酶，是一種單鏈糖蛋白，由231 個氨基酸組成，它除了可降低血漿FIB外，還能阻滯血小板聚集，刺激血管內皮細胞，生成組織型纖溶酶原激活物，激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，起到間接溶栓、抑制血栓形成的作用。巴曲酶因其出血風險小而在世界多國廣泛應用，但其對患者預后的影響各家研究結果并不一致，多數(shù)研究僅進行了近期療效評價，沒有進行長期隨訪，隨機對照試驗也較少，故值得進一步研究[7-13]。

在本試驗中觀察到巴曲酶治療后第3 天和第5 天，巴曲酶組血漿FIB 下降明顯，而在第7 天，即停用巴曲酶2 天后開始回升，證實巴曲酶降低血漿FIB 效果明確。FIB 的下降反映了機體血液流變粘度的降低，可使血運阻力下降，血流速度可增快，攜氧能力增加，改善腦細胞的氧供，改善末梢微循環(huán)障礙，對血栓的形成、溶解有干預作用[7，10，12-13]。本研究中3 個月明顯依賴生存率和死亡/殘疾率兩組無區(qū)別，表明巴曲酶治療前循環(huán)腦梗死并不能如溶栓治療般能迅速有即時的即刻短期效果，這與Hennerici 等的發(fā)現(xiàn)一致[7-8]。但6 個月明顯依賴生存率和死亡/殘疾率巴曲酶組均明顯低于對照組，說明盡早給予巴曲酶治療能減少前循環(huán)腦梗死患者遠期殘疾，改善患者的長期生存質量，故對于那些錯過時間窗或因其他原因而不能溶栓治療的前循環(huán)腦梗死患者，盡早使用巴曲酶治療是一個不錯的替代治療方案[14-17]。

從本研究結果來看，降纖治療并不會增加癥狀性顱內出血的風險。巴曲酶治療組雖然顱外出血率高于對照組，但經相應處理后均治愈，未造成不良預后，說明巴曲酶降纖治療前循環(huán)急性腦梗死可能存在出血風險，必須密切動態(tài)觀察，但不必因噎廢食，只要及時處理，一般不會導致不良預后，應該說還是比較安全[7-9，12-13]。

綜上所述，我們的前瞻性病例隨機對照研究顯示巴曲酶能安全有效的降低前循環(huán)腦梗死患者血漿FIB 水平，可有效改善患者的遠期預后。本研究的不足之處是沒有根據患者血漿FIB 水平分層研究，沒有納入后循環(huán)腦梗死病例，樣本量也較小，今后的研究中，應根據患者血漿FIB 水平高低分層研究和腦梗死的分型分類研究，進行多中心大樣本的隨機對照研究，以得出更富有說服力的結論。