紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧或5-氟尿嘧啶三藥雙周方案一線治療晚期胃癌的療效和安全性分析△

李群，宋巖，王璽，汪麟，莫紅楠，張昕，黃鏡

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

胃癌是中國最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其在中國的發(fā)病率和病死率均居全部惡性腫瘤的第2位[1]。晚期胃癌的預(yù)后差，以化療為主的綜合治療是晚期胃癌的主要治療手段。既往晚期胃癌一線化療通常采用氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合鉑類的兩藥方案[2-3]。近年來，紫杉類藥物（多西他賽或紫杉醇）在晚期胃癌一線治療中也顯示出較好的臨床療效和安全性，據(jù)報(bào)道其單藥有效率為16%～34%[4-5]，其與鉑類兩藥聯(lián)合方案的有效率為17%～46%[6-7]。

紫杉醇脂質(zhì)體是利用磷脂將紫杉醇包裹，以實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，延長作用時(shí)間，提高抗腫瘤效應(yīng)。紫杉醇脂質(zhì)體提高了藥物對腫瘤細(xì)胞的靶向性，可降低藥物在正常組織的蓄積，從而降低毒性；另一方面，紫杉醇脂質(zhì)體在提高藥物水溶性的同時(shí)減弱了超敏反應(yīng)[8]。含多西他賽的三藥聯(lián)合雙周方案用于晚期胃癌一線化療在前瞻性Ⅱ期臨床研究中顯示了較高的有效率（49.0%～57.7%）[9-10]，但以紫杉醇或紫杉醇脂質(zhì)體為主的三藥聯(lián)合雙周重復(fù)方案尚無前瞻性研究報(bào)道，最佳劑量尚未確定。本研究回顧性分析了2014年7月至2018年7月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧或5-氟尿嘧啶（5-Fu）雙周化療方案一線治療的41例局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床資料，旨在探討該方案的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年7月至2018年7月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科以紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧或5-Fu雙周方案一線治療的晚期胃癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為胃/胃食管結(jié)合部腺癌；②根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[11]，具有至少一個(gè)可評估的腫瘤病灶；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分≤2分。依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究納入41例患者，其中，男26例（63.4%），女15例（36.6%）；年齡24～71歲，中位年齡為57歲；ECOG評分：0分19例（46.3%），1分21例（51.2%），2分1例（2.4%）；原發(fā)部位：胃食管結(jié)合部、胃底10例（24.4%），胃體、胃竇29例（70.7%），殘胃2例（4.9%）；病理分化程度：低分化31例（75.6%），中分化8例（19.5%），分化程度不明確2例（4.9%）；人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性 4例（9.8%），陰性24例（58.5%），檢測狀態(tài)未知13例（31.7%）；局部晚期12例（29.3%）；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移29例（70.7%），其中15例患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位數(shù)為1，14例患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位數(shù)≥2；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位：肝11例（26.8%），肺2例（4.9%），腹膜10例（24.4%），非區(qū)域淋巴結(jié)17例（41.5%），其他8例（19.5%）；5例患者曾行根治性胃癌切除術(shù)（其中3例曾行輔助化療），1例患者曾行姑息手術(shù)。

1.2 治療方法

紫杉醇脂質(zhì)體135～150 mg/m2，靜脈滴注3 h，第1天；奧沙利鉑80～95 mg/m2，靜脈滴注2 h，第2天；聯(lián)合替吉奧膠囊或者亞葉酸鈣+5-Fu。口服替吉奧膠囊，根據(jù)體表面積確定初始劑量（按替加氟計(jì)）：體表面積＜1.25 m2，每次40 mg；體表面積1.25～1.5 m2，每次 50 mg；體表面積＞1.5 m2，每次60 mg，早、晚餐后各口服1次，連續(xù)服用10天，停藥4天。靜脈給予亞葉酸鈣+5-Fu：亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注，第1天；5-Fu 2000 mg/m2，持續(xù)靜脈泵注44 h。14天為1個(gè)周期。在使用紫杉醇脂質(zhì)體前30 min給予地塞米松（5 mg或10 mg，靜脈滴注）、苯海拉明（20 mg或40 mg，靜脈滴注）、西咪替丁（200 mg或400 mg，靜脈滴注）進(jìn)行預(yù)處理。所有患者化療前常規(guī)給予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐，并給予質(zhì)子泵抑制劑保護(hù)胃黏膜，用藥期間避免接觸冰冷物質(zhì)。治療直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或者患者拒絕繼續(xù)用藥，治療后經(jīng)外科評估可手術(shù)切除者進(jìn)行手術(shù)。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價(jià)

參照RECIST1.1版評價(jià)患者的近期療效，每3個(gè)周期進(jìn)行療效評價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)分級參照美國國家癌癥研究所的藥物不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版[12]，分為1～4級。

1.4 隨訪

采用電話隨訪至2019年1月31日，41例患者中無失訪病例，隨訪時(shí)間為2.5～54.6個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為28.3個(gè)月。無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）：開始用藥至疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間；總生存時(shí)間（overall survival，OS）：開始用藥至患者死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

全部41例患者共完成224個(gè)周期化療，中位治療6個(gè)周期（范圍2～10個(gè)周期）。紫杉醇脂質(zhì)體起始給藥的中位劑量為142 mg/m2，奧沙利鉑起始給藥的中位劑量為87 mg/m2。延遲治療患者30例，藥物減量患者14例。所有患者均可評價(jià)療效。其中CR 3例，PR 23例，SD 11例，PD 4例，ORR為63.4%，DCR為90.2%。替吉奧治療36例，其中CR 3例，PR 20例，SD 10例，PD 3例，ORR為63.9%，DCR為91.7%；5-Fu治療5例，其中PR 3例，SD 1例，PD 1例，ORR為60.0%，DCR為80.0%?；熀?，11例患者接受了原發(fā)灶手術(shù)，R0切除患者10例，1例達(dá)到病理完全緩解；1例患者接受了姑息性胃空腸吻合術(shù)；1例患者接受了卵巢轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)；1例患者接受了肝轉(zhuǎn)移瘤動脈化療栓塞術(shù)。

2.2 生存情況

截至末次隨訪日期，41例患者中，21例患者死亡，均與腫瘤進(jìn)展相關(guān)；20例患者生存，其中8例患者在末次隨訪時(shí)未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。41例患者的中位PFS為8.5個(gè)月，中位OS為18.8個(gè)月。（圖1、圖2）

圖1 41例胃癌患者的無進(jìn)展生存曲線

圖2 41例胃癌患者的總生存曲線

2.3 不良反應(yīng)

41例患者均可評價(jià)不良反應(yīng)。常見不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（78.0%）、白細(xì)胞減少（75.6%）、惡心嘔吐（56.1%）、貧血（48.8%）和肝功能不全（29.3%）。3～4級血液學(xué)毒性包括中性粒細(xì)胞減少（58.5%，24/41）、白細(xì)胞減少（24.4%，10/41）和血小板減少（4.9%，2/41），4例（9.8%）患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。未發(fā)生4級非血液學(xué)毒性，3級非血液學(xué)毒性包括惡心嘔吐（4.9%，2/41）、腹瀉（2.4%，1/41）和肝功能不全（2.4%，1/41）。外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率為22.0%，均為1～2級。無化療相關(guān)性死亡病例。（表1）

表1 紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧或5-Fu一線治療晚期胃癌的不良反應(yīng)發(fā)生情況（n=41）

3 討論

晚期胃癌患者的預(yù)后差，與最佳支持治療相比，化療可以改善患者的生活質(zhì)量，為患者帶來生存獲益[13]。目前，晚期胃癌可選擇兩藥聯(lián)合方案或三藥聯(lián)合方案，三藥聯(lián)合方案被推薦用于體力狀態(tài)較好的患者。本研究結(jié)果顯示，以紫杉醇脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合雙周方案一線治療晚期胃癌的ORR為63.4%，其中CR 3例，PR 23例；中位PFS為8.5個(gè)月，中位OS達(dá)到18.8個(gè)月，臨床療效顯著。

既往Ⅲ期臨床研究（V325）表明，晚期胃癌的一線化療方案中，含多西他賽的三藥聯(lián)合方案優(yōu)于順鉑聯(lián)合5-Fu的兩藥聯(lián)合方案[14]。該研究在順鉑+5-Fu（CF）兩藥聯(lián)合方案的基礎(chǔ)上加入多西他賽組成DCF三藥聯(lián)合每三周方案（多西他賽+順鉑+5-Fu，每3周重復(fù)），該方案一線治療晚期胃癌的ORR為43%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）為5.6個(gè)月，中位OS為9.2個(gè)月；與傳統(tǒng)的CF方案相比，使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了32%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了23%[14]。但DCF三周重復(fù)方案的不良反應(yīng)較重，患者耐受性差，3～4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高達(dá)82%，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和（或）感染的發(fā)生率為29%。

含多西他賽的三藥聯(lián)合雙周重復(fù)方案在晚期胃癌一線治療中有兩項(xiàng)前瞻性臨床研究報(bào)道。一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床研究比較了改良的DCF雙周方案與DCF三周方案聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子治療晚期胃癌患者的療效和安全性，兩組分別納入54例和31例晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者，結(jié)果顯示，患者對改良的DCF雙周方案的耐受性優(yōu)于DCF三周方案聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子，兩組患者的3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為76%和90%，前者3～4級消化道反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于后者；接受改良DCF雙周方案患者的ORR為49%，接受DCF三周方案患者的ORR為33%（P=0.2）；兩組患者的中位PFS分別為9.7個(gè)月和6.5個(gè)月（P=0.2），中位OS分別為18.8個(gè)月和12.6個(gè)月（P=0.007）[9]。另外一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究使用雙周多西他賽+奧沙利鉑+亞葉酸+5-Fu（FLOT）方案（每2周重復(fù)）治療54例晚期胃癌患者，ORR為57.7%，中位PFS為5.2個(gè)月，中位OS為11.1個(gè)月[10]。該方案3～4級中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為48.1%、27.8%，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和（或）感染的發(fā)生率僅為3.8%。雖然三藥聯(lián)合雙周重復(fù)方案在晚期胃癌一線化療中尚無Ⅲ期隨機(jī)對照研究報(bào)道，但上述小樣本Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，三藥聯(lián)合雙周方案的療效與既往報(bào)道的三藥聯(lián)合三周方案的療效接近，且不良反應(yīng)更易耐受。

本研究在既往DCF、FLOT方案的基礎(chǔ)上對藥物選擇及劑量進(jìn)行了改良。奧沙利鉑為新型的鉑類衍生物，具有廣譜的抗腫瘤活性，其腎毒性、惡心嘔吐及3～4級骨髓抑制的發(fā)生率低于順鉑[2]，且不需要水化處理。替吉奧為新型氟尿嘧啶類口服抗腫瘤藥物，具有口服方便、抗腫瘤活性較強(qiáng)、消化道不良反應(yīng)低等特點(diǎn)[15]，相比于5-Fu無需中心靜脈置管，避免了導(dǎo)管相關(guān)不良反應(yīng)。本研究以紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧或5-Fu組成三藥方案（其中87.8%患者使用替吉奧），并采用每兩周重復(fù)的給藥頻率，旨在提高給藥密度，降低單次給藥劑量，在保證療效的基礎(chǔ)上盡可能減輕化療不良反應(yīng)。國內(nèi)多個(gè)回顧性研究分析了以紫杉醇脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合三周方案治療晚期胃癌的療效，其一線化療的ORR為45.5%～62.5%[16-20]，TTP為5.1～7.6個(gè)月，OS為10.6～11.5個(gè)月。本研究報(bào)道的含紫杉醇脂質(zhì)體的三藥聯(lián)合雙周方案的ORR為63.4%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致；中位PFS為8.5個(gè)月，中位OS達(dá)到18.8個(gè)月，較既往文獻(xiàn)報(bào)道的OS更長，可能與本研究中接近1/3的患者為局部晚期病變，且接近1/4的患者在化療后接受了根治手術(shù)有關(guān)。

三藥聯(lián)合方案在臨床應(yīng)用中面臨的最大問題是化療相關(guān)不良反應(yīng)。本研究中常見的血液學(xué)毒性為白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少；3～4級白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為24.4%和58.5%，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率低于10%。該方案骨髓抑制的發(fā)生率較V325研究中DCF方案明顯降低，與FLOT方案接近。2例（4.9%）患者出現(xiàn)3～4級血小板減少，予白細(xì)胞介素-11治療后恢復(fù)。最常見的非血液學(xué)毒性是惡心嘔吐，發(fā)生率為56.1%，與既往相關(guān)報(bào)道一致[10]。3～4級非血液學(xué)毒性的發(fā)生率均低于5%，未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。本研究中的三藥聯(lián)合方案顯示了較好的耐受性。但同時(shí)值得注意的是，本組患者中僅1例患者ECOG評分為2分，其余均為0～1分，提示三藥聯(lián)合的強(qiáng)化方案應(yīng)選擇性地應(yīng)用于一般狀況良好的患者。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧或5-Fu雙周方案在晚期胃癌的一線治療中具有較好的療效，且耐受性較好，值得進(jìn)一步實(shí)踐探索。