冷凍消融治療晚期非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析Δ

段樺，鄭舒月，羅楚凡，李泉旺，周天，胡凱文#

1北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京100029

2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京100078

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，肺癌仍是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占 85%[2]，并且75%的NSCLC診斷即為晚期。盡管靶向治療和免疫治療為晚期NSCLC患者帶來希望，但僅占所有患者的30%～40%，大部分晚期患者仍接受以放化療為主的治療方案。然而，含鉑雙藥一線化療NSCLC患者的中位生存期僅為8～12個(gè)月[3]，1年生存率僅為40%，有效率為20%～30%[4]，并不令人滿意。冷凍消融治療作為一種局部物理治療，與傳統(tǒng)手術(shù)相比具有術(shù)后恢復(fù)快、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，與放化療相比，精準(zhǔn)的局部治療避免對(duì)全身正常組織的損傷，已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦用于無法實(shí)施手術(shù)的患者。根據(jù)治療途徑及冷凍設(shè)備的不同，又分為經(jīng)皮膚冷凍消融治療、經(jīng)支氣管冷凍消融治療等。目前多項(xiàng)研究將冷凍消融治療與化療聯(lián)合用于晚期NSCLC，已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)綜述僅局限于氬氦刀冷凍消融且年代較遠(yuǎn)[5-7]。因此，本研究探討冷凍消融聯(lián)合放化療對(duì)晚期NSCLC的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，以期為臨床工作提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

全面檢索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、重慶維普和萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年6月1日。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式。英文檢索主題詞：lung neoplasms、carcinoma、nonsmall-cell lung、cryotherapy、cryosurgery、chemoradiotherapy、drug therapy、radiotherapy、randomized controlled trial；自由詞：lung cancer、non-small cell lung cancer、cryoablation、cold therapy、chemotherapy、clinical trials、randomized、randomized、clinical、trials等。中文檢索詞：肺癌、NSCLC、肺腫瘤、冷凍、冷凍消融、冷療法、氬氦刀、化療、化學(xué)治療、放療、放射治療、放化療。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①本研究只納入隨機(jī)對(duì)照臨床研究，無論是否采用盲法；②經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)確診為NSCLC；③TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；④年齡大于18歲。

干預(yù)手段：①干預(yù)組為冷凍消融治療聯(lián)合化療、放療或放化療，冷凍消融治療不限制治療途徑、劑量及相關(guān)手術(shù)參數(shù)；②對(duì)照組為化療、放療或放化療，不限制化療途徑、方案、劑量；③對(duì)照組除冷凍消融治療外，其余治療與干預(yù)組相同。

結(jié)局指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)，客觀緩解率（objective response rate，ORR）、1年生存率；②次要結(jié)局指標(biāo)，疾病控制率（disease control rate，DCR）、生活質(zhì)量、總生存期（overall survival，OS）、無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、不良反應(yīng)。ORR、DCR評(píng)價(jià)采用世界衛(wèi)生組織（WHO）或?qū)嶓w瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）標(biāo)準(zhǔn)均可，生活質(zhì)量采用統(tǒng)一的生活質(zhì)量量表或卡式評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）行為狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判定。研究中包含至少一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)即可。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，由兩名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，提取資料包括：研究者姓名、發(fā)表年份、樣本量、性別、腫瘤分期、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等，若存在疑問，經(jīng)討論或由第三位研究者解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1[8]對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，從隨機(jī)對(duì)照研究、分配隱藏、參與者和研究人員的盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)的盲法、不全性結(jié)局指標(biāo)、選擇性報(bào)告及其他偏倚7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。依據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果，將納入文獻(xiàn)分為“高風(fēng)險(xiǎn)”、“低風(fēng)險(xiǎn)”和“情況不明”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。根據(jù)數(shù)據(jù)類型采用不同的方法進(jìn)行評(píng)估，二分類變量數(shù)據(jù)，ORR、DCR等采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)價(jià)納入研究的異質(zhì)性。I2≤50%和P≥0.10，表明各研究間具有較好的同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并及分析；如I2＞50%或P＜0.1，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行敏感度分析和亞組分析。當(dāng)研究文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇時(shí)，利用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按照檢索策略共檢索出文獻(xiàn)960篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)324篇，閱讀題目及摘要剔除591篇，閱讀全文剔除39篇，最終納入6篇隨機(jī)對(duì)照臨床研究[9-14]。

2.2 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估

本研究納入6篇文獻(xiàn)均為中文，共518例晚期NSCLC患者。260例患者接受冷凍消融治療聯(lián)合化療，258例患者僅接受化療。其中3篇文獻(xiàn)[9-10,12]為經(jīng)皮氬氦刀冷凍消融聯(lián)合全身化療與全身化療比較，1篇文獻(xiàn)[11]為經(jīng)皮氬氦刀冷凍消融聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療與支氣管動(dòng)脈灌注化療比較，1篇文獻(xiàn)[13]為經(jīng)皮氬氦刀冷凍消融聯(lián)合靶動(dòng)脈栓塞化療與靶動(dòng)脈栓塞化療比較，1篇文獻(xiàn)[14]為經(jīng)支氣管介導(dǎo)冷凍消融聯(lián)合全身化療與全身化療比較。3篇文獻(xiàn)[9-10,12]提及具體的隨機(jī)方法，6篇文獻(xiàn)均未采取盲法，但是否采取盲法對(duì)結(jié)果判讀影響不大。1篇文獻(xiàn)[11]報(bào)告了隨訪結(jié)果，4篇文獻(xiàn)[9-10,12-13]明確指出兩組患者基線資料可比。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖1。

表1 6篇隨機(jī)對(duì)照臨床研究的518例晚期NSCLC患者的基本臨床特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 本研究納入的6篇文獻(xiàn)均報(bào)告了ORR，但嚴(yán)?，摰萚9]研究并未給出實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來源，故不納入Meta分析，其余5篇文獻(xiàn)研究同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.46），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析并繪制森林圖，結(jié)果顯示：接受冷凍消融聯(lián)合化療患者的ORR明顯高于接受單純化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.61，95%CI：1.35～1.92，P＜0.01）。根據(jù)化療途徑不同分為2個(gè)亞組，結(jié)果顯示：接受冷凍消融治療聯(lián)合全身化療患者的ORR明顯高于接受單純?nèi)砘熁颊?，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.62，95%CI：1.29～2.04，P＜0.01），接受冷凍消融聯(lián)合局部化療患者的ORR高于接受單純局部化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.58，95%CI：1.20～2.08，P=0.001），2個(gè)亞組間的ORR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.89）。（圖2A）

2.3.21 年生存率 本研究中共3篇文獻(xiàn)報(bào)告了1年生存率的同質(zhì)性較差（I2=61%，P=0.08），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta分析并繪制森林圖，結(jié)果顯示：接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者的1年生存率明顯高于接受單純化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.30，95%CI：1.35～3.92，P=0.002）。（圖2B）

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3.3 DCR 本研究納入的6篇文獻(xiàn)均報(bào)告了DCR，但嚴(yán)?，摰萚9]并未給出實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來源，故不納入Meta分析，其余5篇文獻(xiàn)同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.50），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析并繪制森林圖，結(jié)果顯示：接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者的DCR明顯高于接受單純化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.22，95%CI：1.12～1.33，P＜0.01），根據(jù)化療途徑不同分為2個(gè)亞組，結(jié)果顯示：接受冷凍消融治療聯(lián)合全身化療患者的DCR明顯高于接受全身化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.26，95%CI：1.12～1.41，P＜0.01），接受冷凍消融治療聯(lián)合局部化療患者的DCR明顯高于接受局部化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.14，95%CI：1.01～1.29，P=0.03）；2個(gè)亞組間的DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.27）。（圖2C）

2.3.4 生活質(zhì)量 本研究共4篇文獻(xiàn)報(bào)告了生活質(zhì)量情況，其中1篇文獻(xiàn)[10]采用的是GQOLI-74量表，另外3篇[9,13-14]均采用KPS，生活質(zhì)量分為提高（改善）、穩(wěn)定與惡化（下降），即治療后較治療前增加≥10分者為生活質(zhì)量提高（改善），增加或減少＜10分者為生活質(zhì)量穩(wěn)定，減少＞10分者為生活質(zhì)量惡化（下降），有效率定義為（提高+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。故僅合并3篇文獻(xiàn)[9,13-14]，森林圖表明同質(zhì)性較差（I2=86%，P=0.001），隨機(jī)效應(yīng)模型提示P＞0.05。進(jìn)行敏感性分析出現(xiàn)異質(zhì)性原因，將3篇文獻(xiàn)逐一剔除后發(fā)現(xiàn)，將舒建山等[13]的研究剔除后異質(zhì)性降至可接受范圍內(nèi)（I2=37%，P=0.21），通過閱讀全文發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)[13]中對(duì)照組患者接受靶動(dòng)脈栓塞化療，而另外2篇文獻(xiàn)為接受全身化療，考慮接受全身化療較局部化療不良反應(yīng)重，3篇文獻(xiàn)存在明顯臨床異質(zhì)性，故僅針對(duì)2篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析并繪制森林圖，結(jié)果顯示：接受冷凍消融治療聯(lián)合全身化療患者的生活質(zhì)量明顯高于接受單純化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.63，95%CI：1.30～2.04，P＜0.01）。（圖2D）

2.3.5 OS 本研究共5篇文獻(xiàn)報(bào)告了OS，但均未提供HR和95%CI，并且只有2篇文獻(xiàn)提供了生存曲線，無法提取HR和95%CI，僅作描述性分析。嚴(yán)?，摰萚9]發(fā)現(xiàn)接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者的OS為（24.27±3.90）個(gè)月長(zhǎng)于接受單純化療患者（18.27±2.05）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。沈新穎等[10]發(fā)現(xiàn)接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者的OS為（33.28±5.24）個(gè)月長(zhǎng)于接受單純化療患者（24.17±2.57）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031）。裴志東等[11]氬氦刀聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療患者的中位OS為15個(gè)月長(zhǎng)于單純支氣管動(dòng)脈灌注化療患者的中位OS 10個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。舒建山等[13]接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者的中位OS 18個(gè)月明顯長(zhǎng)于接受單純化療患者的中位OS 12個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。湯曉梅等[14]冷凍消融治療聯(lián)合化療患者的中位OS 16.8個(gè)月明顯長(zhǎng)于接受單純化療患者的中位OS 9.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3.6 PFS 本研究中只有1篇文獻(xiàn)[10]報(bào)告了PFS，文獻(xiàn)[10]報(bào)告接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者的PFS為（13.43±1.85）個(gè)月長(zhǎng)于接受單純化療患者的PFS（7.65±0.93）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.7 不良反應(yīng) 本研究中共3篇文獻(xiàn)[9-10,12]報(bào)告了不良反應(yīng)，其中2篇文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道了胸腔積液發(fā)生率，同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.85），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者的胸腔積液發(fā)生率明顯高于接受單純化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=16.00，95%CI：2.15～119.05，P=0.007）。（圖2E）

3篇文獻(xiàn)均報(bào)道了氣胸發(fā)生率，具有較大異質(zhì)性（I2=86%，P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者與單純化療患者的氣胸發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=6.25，95%CI：0.25～154.42，P=0.26）。2 篇文獻(xiàn)[10,12]報(bào)道了發(fā)熱發(fā)生率，異質(zhì)性較大（I2=90%，P=0.002），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者與單純化療患者的發(fā)熱發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=5.71，95%CI：0.06～512.00，P=0.45）。（圖2F）

3篇文獻(xiàn)中還報(bào)道了其他不良反應(yīng)。嚴(yán)海瑩等[9]報(bào)告了接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者與單純化療患者的谷草轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐的變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者穿刺后發(fā)生肺炎3例，但短期治療后痊愈。沈新穎等[10]報(bào)告了接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者發(fā)生骨髓抑制2例，胃腸道反應(yīng)3例，寒顫12例，心動(dòng)過緩8例；接受單純化療患者發(fā)生骨髓抑制3例，胃腸道反應(yīng)4例，均經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。劉茂鴻等[12]報(bào)告接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者發(fā)生咳血6例、痰中帶血6例；接受單純化療患者咳血5例，痰中帶血4例。

2.4 發(fā)表偏倚分析

本研究共納入6篇文獻(xiàn)，數(shù)量＜10篇，故不適宜采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

圖2 接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者和接受單純化療患者結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

肺癌是世界范圍內(nèi)最高發(fā)的惡性腫瘤，中國(guó)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明每年新發(fā)肺癌約733 300例，死亡約610 200例，造成了較大的社會(huì)負(fù)擔(dān)和治療挑戰(zhàn)[15]。晚期NSCLC是最常見的類型，也是治療手段最多的類型，但仍有半數(shù)以上患者因缺乏靶向和免疫治療位點(diǎn)，治療選擇僅局限于傳統(tǒng)放化療，標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥聯(lián)合一線化療的中位生存期僅為8～12個(gè)月，療效已接近平臺(tái)期，二線有效率僅約10%，因此急需其他治療手段介入。

冷凍消融作為一種局部物理治療，作為手術(shù)切除的替代治療，已被納入NCCN指南。根據(jù)腫瘤位置、大小等不同，可選擇經(jīng)皮氬氦刀冷凍消融、經(jīng)支氣管冷凍消融等不同的治療途徑，其中氬氦低溫消融是目前臨床應(yīng)用最成熟的低溫消融方式。其依據(jù)焦耳-湯姆遜理論為基本原理，首先通過高壓氬氣將靶病灶冷卻至-140°C，然后用氦氣快速加熱至20～40℃，通過數(shù)個(gè)凍融循環(huán)，造成細(xì)胞膜破裂、微血管血栓形成、蛋白質(zhì)變性和細(xì)胞脫水等生理和病理改變，最終殺滅腫瘤[16-18]。一項(xiàng)研究回顧了經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）引導(dǎo)下冷凍消融治療的1525例NSCLC患者（2316個(gè)病灶）的生存情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤4 cm的病灶，冰球覆蓋率為96%，有效率為97%，腫瘤直徑＞4 cm的病灶，冰球覆蓋率為82%，有效率為68%，隨訪0.5、1、2、3年的生存率分別為91%、76%、36%、18%，療效滿意，并且無手術(shù)相關(guān)死亡發(fā)生，安全性較好[19]。

通過對(duì)冷凍消融聯(lián)合化療進(jìn)行了初步探索，一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了支氣管鏡下冷凍消融聯(lián)合化療或放療治療Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期肺癌的生存期和生活質(zhì)量，160例患者接受冷凍消融治療后序貫化療或放療，結(jié)果Ⅲa、Ⅲb期患者生存期延長(zhǎng)至6～42個(gè)月（平均16個(gè)月以上），呼吸困難、咳嗽、咯血、疼痛、肺功能情況也明顯改善，KPS由（62±5）分增加至（75±7）分，表明二者聯(lián)用不僅能夠提高生存期，對(duì)生活質(zhì)量也有改善[20]。近期還有研究顯示了經(jīng)皮冷消融聯(lián)合間質(zhì)化學(xué)消融即手術(shù)中局部添加化療藥物的可行性[21]。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了聯(lián)合治療的療效，將A549細(xì)胞系接種到SCID制備肺癌小鼠模型，進(jìn)行冷凍消融或化療處理并觀察腫瘤變化及血管新生情況，結(jié)果冷凍消融聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱效果優(yōu)于單純冷凍消融或化療[22]。張春陽和孟激光[23]對(duì)氬氦刀聯(lián)合化療臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀、化療方案選擇、安全性等方面進(jìn)行了總結(jié)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證冷凍消融治療在晚期NSCLC患者中的作用和安全性，本研究進(jìn)行了系統(tǒng)的Meta分析

本研究結(jié)果顯示，接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者能夠明顯改善晚期NSCLC的ORR和DCR，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），亞組分析顯示，無論是全身化療還是局部化療，接受冷凍消融治療聯(lián)合化療患者的ORR和DCR仍明顯優(yōu)于接受單純化療患者（P＜0.01），表明局部化療能夠提高局部藥物濃度，有利于直接殺滅腫瘤細(xì)胞，但化療藥物會(huì)隨血液傳播全身，因此也會(huì)發(fā)揮全身的抗腫瘤作用，提高近期療效，并且不良反應(yīng)明顯降低。遠(yuǎn)期療效方面，冷凍消融治療聯(lián)合化療的1年生存率明顯高于單純化療（P＜0.01），但OS和PFS因文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全，無法進(jìn)行Meta定量分析，定性分析表明冷凍消融治療聯(lián)合化療的OS和PFS均明顯長(zhǎng)于單純化療（P＜0.01）。一項(xiàng)回顧性研究將61例Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者分為氬氦刀冷凍消融聯(lián)合化療組和化療組，發(fā)現(xiàn)兩組緩解率分別為34.4%和15.4%，中位OS分別為12.9個(gè)月和9.5個(gè)月，1年生存率分別為53.6%和35.4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[24]，與本研究結(jié)果一致。

生活質(zhì)量方面，因化療藥物具有細(xì)胞毒性，常引起多系統(tǒng)損害，降低生活質(zhì)量，損傷免疫功能。冷消融因其局部治療的特點(diǎn)，具有不良反應(yīng)小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，對(duì)生活質(zhì)量的影響較小。本研究發(fā)現(xiàn)接受冷凍消融聯(lián)合化療患者的生存質(zhì)量明顯優(yōu)于接受單純化療的患者（P＜0.01）。本研究以KPS評(píng)分為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其與免疫功能密不可分，研究表明冷凍消融治療具有免疫增強(qiáng)作用，Shulman等[25]證實(shí)冷凍免疫現(xiàn)象，隨后研究顯示前列腺癌患者接受冷凍消融治療后肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤體積縮小，由此提出冷凍免疫反應(yīng)的概念。多項(xiàng)臨床研究表明冷凍消融聯(lián)合化療后T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值不僅沒有下降，反而較基線明顯升高，在化療基礎(chǔ)上配合冷凍消融治療能夠改善免疫功能，提高生活質(zhì)量[26-27]。針對(duì)冷凍消融聯(lián)合化療的潛在協(xié)同作用機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)：冷凍消融治療增加血管通透性，利于化療藥物吸收；冷凍消融治療增加瘤周毛細(xì)血管密度，增加化療藥物濃度；化療縮小病灶，利于冷凍消融治療的根治；冷凍消融治療能夠增強(qiáng)免疫，利于減輕化療導(dǎo)致的免疫力低下等[28]。

安全性方面，只有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良事件，其中冷凍消融聯(lián)合化療的胸腔積液發(fā)生率明顯高于單純化療（P＜0.01），氣胸、發(fā)熱發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），同時(shí)兩組均會(huì)發(fā)生骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等細(xì)胞毒性反應(yīng)，因無法定量Meta分析，故只做描述性分析。研究表明，冷凍消融聯(lián)合化療最常見的并發(fā)癥為氣胸、胸腔積液等，但均在短期內(nèi)痊愈[29]，本研究納入的文獻(xiàn)也報(bào)告了類似結(jié)果，兩組的不良事件均在短期內(nèi)痊愈，可見冷凍消融聯(lián)合化療的安全性可控。

本研究在全面檢索文獻(xiàn)、嚴(yán)格控制納入標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了分析，但仍存在以下缺點(diǎn)：①納入研究的樣本量略少且大小不一，對(duì)結(jié)果有一定影響；②納入研究均為中文文獻(xiàn)，研究地點(diǎn)均為中國(guó)，故僅能代表中國(guó)的研究現(xiàn)狀，存在一定的地域性偏倚；③生存事件的評(píng)價(jià)應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR），但鑒于本研究納入文獻(xiàn)無法提取有效HR值或生存曲線，故采用RR值對(duì)1年生存率進(jìn)行Meta分析，不能很好地體現(xiàn)出“段時(shí)間”的情況，因此需要更多高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

綜上所述，冷凍消融治療在晚期NSCLC患者中的具有良好臨床療效，相比單純化療來說，冷凍消融治療聯(lián)合化療可提高患者的ORR、DCR、1年生存率和改善生活質(zhì)量，安全性在可接受范圍內(nèi)，為無法接受靶向治療或免疫治療的晚期NSCLC患者提供了更佳的治療選擇，后續(xù)仍需要大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，以期寫入指南，使更多患者獲益。