靶向藥物赫賽汀聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的臨床療效

董延琥 羅代平

乳腺癌是因乳房腺上皮細(xì)胞遭受致癌因子侵襲而引發(fā)的基因突變，進(jìn)而造成細(xì)胞無(wú)限增殖[1]。臨床結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示，每年乳腺癌的死亡率呈逐年增加的態(tài)勢(shì)，高達(dá)45萬(wàn)人[2]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌若能早期及時(shí)接受治療，則可以獲得相對(duì)穩(wěn)定的預(yù)后；但是，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬于癌癥晚期，失去了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，因此化療成為患者的首選治療方案[3]。由于化療沒有特異性，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)殺死機(jī)體正常細(xì)胞。分子靶向治療技術(shù)的發(fā)展彌補(bǔ)了化療的缺點(diǎn)，其通過選擇性的殺死癌細(xì)胞并減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。臨床上常用的靶向藥物是赫賽汀。赫賽汀屬于人源化重組DNA單克隆抗體，通過對(duì)HER2選擇性，提高HER2的附著性，進(jìn)而抑制表皮因子附著HER2，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖生長(zhǎng)的目的。聯(lián)合用藥方案的提出擴(kuò)展了用藥思維，研究發(fā)現(xiàn)赫賽汀聯(lián)合化療能提高對(duì)晚期乳腺癌患者的治療效果[4]。我院為了驗(yàn)證靶向藥物赫賽汀聯(lián)合化療的治療效果進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月至2017年12月收治的62例晚期乳腺癌患者，并按隨機(jī)數(shù)字法均分為對(duì)照組(31例)和觀察組(31例)。對(duì)照組年齡46～70歲，平均年齡(58.26±7.18)歲；病程3個(gè)月～4年，平均病程(2.16±0.37)年；其中Ⅲ期20例，Ⅳ期11例。觀察組年齡45～70歲，平均年齡(58.16±7.23)歲；病程3個(gè)月～4年，平均病程(2.23±0.35)年；其中Ⅲ期19例，Ⅳ期12例。2組患者的一般資料無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

入選標(biāo)準(zhǔn)：患者均經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)或組織學(xué)確診為晚期乳腺癌；無(wú)既往化療史，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；患者有明確的病灶評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；患者的心、肝、腎功能均正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血栓史的患者；年齡>70歲的患者；不能積極配合治療的患者；卡氏評(píng)分<60分的患者；臨床資料不完整的患者。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用化療方案治療；觀察組采用靶向藥物赫賽汀聯(lián)合化療方案治療。

化療方案：取0.1 g卡鉑與5%葡萄糖注射液混合配制成10 mg/ml的混合液，然后加入500 ml 5%的葡萄糖注射液混合均勻，300 mg/m2靜脈滴注；多西他賽注射液靜脈注射(75 mg/m2)。3周為1個(gè)療程，堅(jiān)持治療4個(gè)療程。

觀察組在采用化療方案治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物赫賽汀，首次負(fù)荷劑量為4 mg/kg，第2次和以后的劑量維持在2 mg/kg，加入250 ml 0.9%的生理鹽水中，立即進(jìn)行靜脈滴注，3周靜脈滴注1次，連續(xù)滴注4次。

1.3 觀察指標(biāo)

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：顯效，病灶完全消失，且不出現(xiàn)病灶反應(yīng)；有效，病灶縮小幅度>30%，毒副作用不明顯；穩(wěn)定，病灶減少不大于30%或病灶增幅<20%，毒副作用不明顯；進(jìn)展，病灶惡化不小于20%，有明顯的毒副作用。有效率=顯效率+有效率。

血清炎癥因子測(cè)定：采集患者空腹血液5 ml，離心分離的上層血清備用，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)乳腺癌患者治療前、治療后(4個(gè)療程)血清炎癥因子白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書，取待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)樣品梯度稀釋，加樣，在37 ℃下培養(yǎng)30 min，配液稀釋20倍，洗滌，加酶，在37 ℃下培養(yǎng)，加入顯色劑顯色，然后測(cè)定。

采用流式細(xì)胞儀分析乳腺癌患者的T淋巴細(xì)胞表達(dá)情況，統(tǒng)計(jì)患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比2組患者的臨床療效

觀察組的臨床有效率為90.32%(28/31)，明顯高于對(duì)照組臨床有效率77.42%(24/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.731，P<0.05)。見表1。

表1 對(duì)比2組患者的臨床療效(例，%)

2.2 對(duì)比2組患者治療前后血清炎癥因子水平

治療前，2組患者的血清炎癥因子IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α及CRP無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后，2組患者的血清炎癥因子水平較治療前均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后對(duì)照組和觀察組IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α及CRP水平相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 對(duì)比2組患者治療前后血清炎癥因子水平

注：a為與同組治療前對(duì)比，P<0.05；b為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 對(duì)比2組患者T淋巴細(xì)胞水平

治療前，2組患者的T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+無(wú)明顯差別(P>0.05)。治療后，對(duì)照組的CD8+及CD4+/CD8+無(wú)明顯變化；觀察組的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞水平均明顯改善；組間對(duì)比，2組患者的CD8+及CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞水平有明顯差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

注：a為與同組治療前對(duì)比，P<0.05；b為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4 對(duì)比2組患者治療的安全性

治療期間，觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，神經(jīng)毒性1例，白細(xì)胞減少1例，肝功能異常1例；對(duì)照組出現(xiàn)白細(xì)胞減少3例，肝功能異常3例，神經(jīng)毒性1例，惡心嘔吐1例。觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.13%(5/31)和25.81%(8/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.37,P<0.05)。

3 討論

乳腺癌是女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，近年來(lái)，腫瘤的發(fā)病群體呈年輕化態(tài)勢(shì)，嚴(yán)重危害女性健康。晚期乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致致死風(fēng)險(xiǎn)明顯提高[5-6]。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫功能有密切關(guān)系，尤其是T淋巴細(xì)胞的表達(dá)狀況。T淋巴細(xì)胞有很多亞型，CD8+淋巴細(xì)胞(又稱殺手T細(xì)胞)，可以殺死產(chǎn)生特殊抗原反應(yīng)的目標(biāo)細(xì)胞；CD4+淋巴細(xì)胞(又稱T輔助細(xì)胞)，它可以增生擴(kuò)散來(lái)激活其它類型的產(chǎn)生直接免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞；CD3+淋巴細(xì)胞，它可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體遇到腫瘤細(xì)胞襲擊時(shí)，破壞免疫系統(tǒng)，同時(shí)影響患者炎癥因子水平[7]。炎癥因子的參與能誘導(dǎo)基因突變、加快腫瘤細(xì)胞增殖等，其中IL-2能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能；IL-6含量與腫瘤血管的生成及腫瘤活性呈正相關(guān)。TNF-α是一種可以促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。CRP是白細(xì)胞介素6的調(diào)節(jié)下由肝臟產(chǎn)生并分泌的一種蛋白質(zhì)[8]。

臨床上，治療晚期乳腺癌的常用方法是化療，但化療是全身性用藥，在殺死癌癥細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)傷及正常細(xì)胞，引發(fā)對(duì)肝腎臟損傷及導(dǎo)致抵抗力下降等，影響患者治療的信心[9]。研究表明，在治療乳腺癌的過程中，聯(lián)合靶向藥物用藥，能有效提高患者的治療效果，如常用的靶向藥物赫賽汀，常被應(yīng)用于HER2過量表達(dá)的乳腺癌的輔助治療[10]。HER2為一種原癌基因，能發(fā)揮酪氨酸激酶活性。HER2基因的無(wú)限增殖促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表面的HER2蛋白過量表達(dá)，激活腫瘤細(xì)胞下游通道活性。赫賽汀為人源化的重組抗HER2抗體，其能夠選擇性地作用于HER2的細(xì)胞外部分，阻斷HER2的信號(hào)通路，減弱細(xì)胞膜HER2蛋白濃度，加速蛋白質(zhì)分解，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)及誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗癌的效果[11]。

靶向藥物赫賽汀聯(lián)合化療，能減少對(duì)正常細(xì)胞的傷害，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免疫能力免受化療的損傷[12]。免疫細(xì)胞能夠幫助清除隱匿的癌細(xì)胞，進(jìn)一步降低患者治療后的炎性反應(yīng)。炎癥反應(yīng)主要與自由基的生成有關(guān)，靶向藥物的引入可減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎性因子IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α及CRP的合成，從而提高治療效果[13]。

本研究證明，觀察組的臨床療效90.32%(28/31)，明顯高于對(duì)照組臨床療效77.42%(24/31)。這說(shuō)明，單一的化療難以達(dá)到穩(wěn)定的治療效果，且易發(fā)生轉(zhuǎn)移[14]。治療后，2組患者的血清因子均明顯改善。治療后對(duì)照組和觀察組IL-2分別為(22.19±1.79)和(26.48±1.81)ng/ml，IL-6分別為(52.18±4.7)和(37.19±4.37)μg/ml，IL-10分別為(7.47±0.82)和(11.43±1.09)ng/ml，TNF-α分別為(146.39±6.27)和(69.52±4.16)μg/ml，CRP分別為(59.23±5.19)和(26.52±3.18)mg/l。治療后，對(duì)照組的CD8+及CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞水平無(wú)明顯變化；觀察組的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞水平均明顯改善；組間對(duì)比，2組患者的CD8+及CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞水平有明顯差異，這表明赫賽汀能有效控制腫瘤進(jìn)展，有效減輕化療對(duì)機(jī)體的自身免疫功能的損傷，抑制炎性因子。觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.13%(5/31)和25.81%(8/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，靶向藥物赫賽汀聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌，能明顯提高乳腺癌的治療效果，保護(hù)患者機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)患者炎性反應(yīng)，值得臨床借鑒推廣。