骨疏康膠囊治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性轉(zhuǎn)子間骨折的臨床效果分析

陳勇

成飛醫(yī)院門(mén)診，四川 成都 610091

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是以雌激素水平下降、骨量減低、骨小梁結(jié)構(gòu)改變、骨生物力學(xué)強(qiáng)度降低為特征的常見(jiàn)疾病，嚴(yán)重威脅中老年婦女的生活質(zhì)量[1-2]。脊柱壓縮性骨折、橈骨遠(yuǎn)端骨折、髖部骨折是PMOP常見(jiàn)的并發(fā)癥，其中髖部骨折的致殘率、致死率、住院費(fèi)用遠(yuǎn)高于其他部位的骨折[3-4]。PMOP相關(guān)性轉(zhuǎn)子間骨折多呈不穩(wěn)定性，保守治療并發(fā)癥較多，預(yù)后較差，臨床上多采用股骨近端防旋髓內(nèi)釘(proximal femoral nail anti-rotation，PFNA)治療。然而PMOP相關(guān)性轉(zhuǎn)子間骨折內(nèi)固定術(shù)后需臥床制動(dòng)，患者短期內(nèi)骨量會(huì)進(jìn)一步下降，1周內(nèi)骨量丟失可達(dá)總身體骨量的1%，故治療骨折的同時(shí)必須輔以有效抗骨質(zhì)疏松治療[5]。中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨生髓”，腎虛是PMOP發(fā)病的根本病因，故補(bǔ)腎活血壯骨是其基本治療理論，骨疏康膠囊是具有“補(bǔ)腎益氣、活血壯骨”功效的中成藥，近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于PMOP的臨床治療，可顯著改善患者腰膝酸軟、腰背疼痛、下肢痿弱、步履艱難、神疲目眩等癥狀[6]。本研究采用PFNA聯(lián)合骨疏康膠囊治療PMOP相關(guān)性轉(zhuǎn)子間骨折，效果較為顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

本研究收集2012年5月至2016年8月在我院骨科治療且符合標(biāo)準(zhǔn)的108例PMOP相關(guān)性轉(zhuǎn)子間骨折的臨床資料，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為骨疏康組(n=57)和對(duì)照組(n=51)，兩組患者的年齡、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)、損傷側(cè)別、致傷原因、骨折Evans-Jensen分型、內(nèi)科合并癥等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者及其家屬均知情，并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①雙能X線骨密度儀測(cè)量結(jié)果提示絕經(jīng)后婦女骨密度(BMD)值低于正常平均BMD峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；②絕經(jīng)1年以上；③X線、CT等影像學(xué)檢查提示股骨轉(zhuǎn)子間骨折；④行PFNA治療。排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨軟化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤等影響骨代謝者；②肝腎功能嚴(yán)重不全者；③合并胸腰椎壓縮性、爆裂性骨折者，雙側(cè)髖部骨折等；④繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；⑤合并精神、神經(jīng)功能障礙或癱瘓者；⑥臨床資料不全者、失訪者、治療過(guò)程中依從性較差者。

1.3 手術(shù)方法

所有患者取仰臥位，采用全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉，術(shù)前行脛骨結(jié)節(jié)牽引，健肢取屈髖、屈膝、外展位，患肢于C型臂X線機(jī)透視下行閉合復(fù)位后內(nèi)收10°～20°固定，復(fù)位滿意后于大粗隆頂點(diǎn)上方作5 cm縱行皮膚切口，切開(kāi)并分離皮下筋膜、臀中肌等，于大粗隆最高點(diǎn)偏內(nèi)側(cè)鉆入定位導(dǎo)針至股骨干中部，擴(kuò)髓后插入PFNA主釘，C型臂X線機(jī)透視下確定主釘位置是否滿意，并調(diào)整釘體的深度和角度，在導(dǎo)向器近端鎖孔指引下將導(dǎo)針鉆入至關(guān)節(jié)面5 mm左右，再次透視滿意后沿導(dǎo)針?lè)较蛑萌肼菪镀㈨槙r(shí)針旋轉(zhuǎn)鎖定，在套筒的保護(hù)下于股骨遠(yuǎn)端置入一枚鎖定螺釘，主釘尾部擰入尾帽，術(shù)后生理鹽水連續(xù)沖洗并逐層關(guān)閉切口。

1.4 術(shù)后處理

兩組患者術(shù)后均常規(guī)予以抗感染，無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)的患者術(shù)后6 h給予低分子肝素鈣40 mg/d皮下注射，每日1次，連續(xù)應(yīng)用兩周；予以低分子肝素抗血栓，術(shù)后第1日在醫(yī)師的指導(dǎo)下行功能鍛煉；對(duì)照組患者術(shù)后第3日開(kāi)始口服阿侖膦酸鈉維D3片(中國(guó)醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)中心有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103683，規(guī)格：70 mg/片)，每周1片，口服鈣爾奇D(惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950030，規(guī)格：1.5 g/片)，每日1片，術(shù)后1月后口服阿侖膦酸鈉維D3片(中國(guó)醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)中心有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103683，規(guī)格：70 mg/片)，每周1片；觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上術(shù)后第3日開(kāi)始口服骨疏康膠囊(遼寧康辰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060270，規(guī)格：0.32 g/粒)，每日2次，每次4粒；兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)

①術(shù)前、術(shù)后半年腰椎、髖部BMD，檢測(cè)儀器為美國(guó)Hologic雙能X線骨密度儀，檢測(cè)前調(diào)整儀器的準(zhǔn)確度和精確度，核對(duì)患者信息，定位后選擇腰椎、髖部等部位，將C臂移動(dòng)至中央位置，鐳射燈對(duì)準(zhǔn)肚臍周圍或髂脊下15 cm左右進(jìn)行掃描及分析，獲取并保存BMD信息；②骨代謝指標(biāo)：骨源性堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、β膠原降解產(chǎn)物(β-C-terminal telopeptide of type I collagen，β-CTX)、I型原膠原N端前肽(N-terminal propeptide of type I procollagen，PINP)、骨鈣素(bone glaprotein，BGP)，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)，試劑盒由武漢明德生物科技股份有限公司提供；③住院時(shí)間；④骨折愈合時(shí)間：術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查髖部和腰椎正側(cè)位片，并結(jié)合查體及下肢功能測(cè)定評(píng)估骨折愈合時(shí)間；⑤臨床隨訪指標(biāo)：采用電話隨訪及門(mén)診復(fù)查相結(jié)合方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止至2017年4月，觀察患者骨折愈合時(shí)間，采用Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分系統(tǒng)[7]評(píng)價(jià)患者髖關(guān)節(jié)功能，統(tǒng)計(jì)患者隨訪過(guò)程中出現(xiàn)的并發(fā)癥及不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 骨密度

兩組患者術(shù)前腰椎、髖部BMD差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，骨疏康組患者術(shù)后半年腰椎及髖部BMD均顯著高于術(shù)前(P<0.05)，對(duì)照組患者手術(shù)前后腰椎及髖部BMD無(wú)顯著差異(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后不同部位BMD比較(g/cm2)Table 2 Comparison of BMD in different parts before and after operation between the two groups(g/cm2)

注：與治療前相比，*P<0.001。

2.2 骨代謝

兩組患者術(shù)前血清ALP、β-CTX、PINP、 BGP水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，骨疏康組患者術(shù)后半年血清ALP、β-CTX、PINP、 BGP水平顯著低于術(shù)前(P<0.05)，對(duì)照組患者術(shù)后半年血清ALP、β-CTX、PINP、 BGP水平與術(shù)前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，骨疏康組患者術(shù)后半年血清ALP、β-CTX、PINP、 BGP水平顯著低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后骨代謝指標(biāo)比較Table 3 Comparison of bone metabolic indexes before and after operation between the two groups

注：與治療前相比，*P<0.001。

2.3 住院時(shí)間及骨折愈合時(shí)間

骨疏康組和對(duì)照組患者平均住院時(shí)間為(11.41±6.12)d、(12.03±5.78)d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.277，P=0.784)，骨疏康組和對(duì)照組患者平均骨折愈合時(shí)間為(13.04±4.45)周、(16.78±5.04)周；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.105，P=0.044)。

2.4 髖關(guān)節(jié)功能

末次隨訪時(shí)兩組患者髖關(guān)節(jié)Harris評(píng)分分別為(70.23±7.86)分、(68.76±8.25)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.487，P=0.630)。

2.5 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

治療期間兩組患者肝腎功能無(wú)明顯改變，未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)；骨疏康組中1例患者出現(xiàn)髖內(nèi)翻，1例患者出現(xiàn)螺旋刀片切出，總并發(fā)癥率為3.51%，對(duì)照組中1例患者出現(xiàn)髖內(nèi)翻，3例患者出現(xiàn)螺旋刀片切出，2例患者出現(xiàn)繼發(fā)性股骨干骨折，2例患者出現(xiàn)對(duì)側(cè)髖部骨折，總并發(fā)癥率為15.69%，骨疏康組總并發(fā)癥率顯著低于對(duì)照組患者(χ2=4.180，P=0.041)。

3 討論

中醫(yī)古籍中尚無(wú)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性轉(zhuǎn)子間骨折病名的記載，骨質(zhì)疏松是該病的主要病因病機(jī)。根據(jù)臨床癥狀和體征，該病可歸于“骨痿”、“骨痹”等范疇。腎主藏精，主骨生髓，腎氣虛與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)。而絕經(jīng)后婦女多因腎氣不足無(wú)以推動(dòng)血液運(yùn)用，造成血瘀，本虛標(biāo)實(shí)，補(bǔ)腎活血為該病治療的基本原則。

骨疏康膠囊是由淫羊藿苷、熟地黃、骨碎補(bǔ)、黃芪、丹參等組成的中成藥，其中淫羊藿是具有強(qiáng)筋健骨、補(bǔ)腎壯陽(yáng)、去除風(fēng)濕等功效的黃酮類化合物，宋利格等[8]發(fā)現(xiàn)淫羊藿可通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信號(hào)通路上調(diào)成骨細(xì)胞中核心結(jié)合因子α1(core binding factor α1，Cbfα1)的活性和Cbfα1蛋白的表達(dá)量，進(jìn)而影響成骨細(xì)胞增殖、分化及礦化，并顯著預(yù)防去卵巢大鼠骨量丟失。熟地黃具有養(yǎng)血滋陰、補(bǔ)精益髓的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為熟地黃可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，促進(jìn)ALP和胰島樣生長(zhǎng)因子1(insulin like growth factor 1，IGF-1)分泌，提高骨橋蛋白的功能，進(jìn)而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用[9]。骨碎補(bǔ)具有補(bǔ)腎活血、止血續(xù)傷的功效，其可通過(guò)調(diào)控骨代謝相關(guān)分子信號(hào)通路，如骨保護(hù)素/細(xì)胞核因子κB受體活化因子/細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體通路、組織蛋白酶K通路、Wnt/β-catenin通路、骨形成蛋白通路等，發(fā)揮抑制骨吸收或促進(jìn)骨形成的作用，最終達(dá)到防治骨質(zhì)疏松癥的效果[10]。黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、利水消腫的功效，研究顯示黃芪可能夠通過(guò)抗氧化效應(yīng)有效改善去卵巢大鼠的骨量丟失和骨代謝[11]。丹參具有活血調(diào)經(jīng)、涼血消癰、祛瘀止痛、養(yǎng)血安神的功效，其有效成分為丹參酮、丹參素、丹酚酸B和兒茶醛等，研究顯示丹參可顯著促進(jìn)骨折愈合、預(yù)防骨質(zhì)疏松，其機(jī)制可能與丹參抑制破骨細(xì)胞和抗骨組織無(wú)機(jī)元素代謝紊亂，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞增殖等有關(guān)[12]。全方共奏益氣補(bǔ)腎，活血壯骨的功效。

本研究結(jié)果顯示骨疏康組患者術(shù)后半年腰椎及髖部BMD高于對(duì)照組，這說(shuō)明骨疏康膠囊可顯著延緩PFNA內(nèi)固定術(shù)后肢體制動(dòng)引發(fā)的骨質(zhì)丟失，提高PMOP患者BMD，降低二次骨折的風(fēng)險(xiǎn)。骨ALP是反映骨形成的重要指標(biāo)之一，其通過(guò)分解磷酸酯，提高局部無(wú)機(jī)磷的濃度，加快骨基質(zhì)礦化。BGP是反映成骨細(xì)胞活性、預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的特異性非膠原骨基質(zhì)蛋白。β-CTX是I型膠原的降解產(chǎn)物，可反應(yīng)破骨細(xì)胞活性和骨吸收程度，PINP是反應(yīng)成骨細(xì)胞活性和骨形成的特異性指標(biāo)之一，受飲食、環(huán)境溫度、晝夜節(jié)律等影響較小。PMOP屬于高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，血清ALP、BGP、β-CTX及PINP均處于高水平狀態(tài)[13]。本研究結(jié)果顯示骨疏康組術(shù)后半年血清ALP、BGP、β-CTX及PINP顯著低于對(duì)照組患者，這說(shuō)明骨疏康膠囊可顯著降低PMOP患者體內(nèi)的骨代謝水平，重新調(diào)整骨形成和骨吸收間的平衡，減少骨質(zhì)丟失。

本研究結(jié)果顯示兩組患者總住院時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但骨疏康組患者骨折愈合時(shí)間顯著低于對(duì)照組患者，這主要由于淫羊藿苷具有類雌激素樣作用，可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和礦化，抑制破骨細(xì)胞的活化，加快骨折愈合速度，提高骨折愈合質(zhì)量，同時(shí)骨碎補(bǔ)中的有效成分柚皮苷可通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vessel endothelial growth factor，VEGF)/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(vessel endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)信號(hào)通路促進(jìn)骨折愈合過(guò)程中的血管形成，增強(qiáng)骨折愈合強(qiáng)度[14]。本研究結(jié)果顯示兩組患者末次隨訪時(shí)Harris評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這說(shuō)明骨疏康膠囊對(duì)PMOP相關(guān)性轉(zhuǎn)子間骨折患者髖關(guān)節(jié)功能影響不大。本研究結(jié)果顯示兩組患者治療過(guò)程中肝腎功能無(wú)明顯改變，并未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，提示骨疏康膠囊安全性較高，而骨疏康組總并發(fā)癥率低于對(duì)照組患者，這主要由于對(duì)照組患者骨BMD改善不明顯，骨生物力學(xué)強(qiáng)度仍較弱，PFNA螺旋刀片把持力較弱，術(shù)后易出現(xiàn)螺旋刀片切出、遠(yuǎn)端繼發(fā)性骨折、對(duì)側(cè)髖部骨折等并發(fā)癥。

綜上所述，骨疏康膠囊可顯著降低PMOP相關(guān)性轉(zhuǎn)子間骨折患者骨代謝水平，提高患者BMD，加快患者骨折愈合速度，減少PFNA內(nèi)固定術(shù)后并發(fā)癥率，效果較為顯著。然而本研究樣本量較小，同時(shí)并未對(duì)所有患者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪，骨疏康膠囊聯(lián)合其他雙膦酸鹽類藥物如唑來(lái)膦酸、甲狀旁腺素類似物如特立帕肽等的效果仍有待于進(jìn)一步深入探討。