護(hù)骨膠囊治療腎精虧虛證原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

楊俊興 賈育松 顧樹明 楊少華 吳俊哲 歐海寧 陳健民

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(福田)，廣東 深圳 518000 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700 3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091 4.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001 5.中山市中醫(yī)院，廣東 中山 528400 6.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣東 廣州 510700 7.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院，廣東 廣州 511400

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、 骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，以及全身性的骨骼老化或廢用退化相關(guān)的全身代謝性骨病[1]。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性，根據(jù)病因可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩大類，其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(I型)、老年骨質(zhì)疏松癥(II型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[2-3]。

中醫(yī)學(xué)將骨質(zhì)疏松癥歸屬于骨痿、骨痹、骨枯范疇，認(rèn)為人體是一個(gè)有機(jī)的整體，構(gòu)成人體的各個(gè)組成部分之間在結(jié)構(gòu)上不可分割，在功能上相互協(xié)調(diào)、互為補(bǔ)充，在病理上則相互影響。同時(shí)強(qiáng)調(diào)辨證施治，多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡，中藥治療有其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)[4-7]。對(duì)于腎精虧虛證原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，腎虛是此病發(fā)生的根本原因，補(bǔ)腎健骨是中醫(yī)學(xué)的經(jīng)典理論[8-11]，本試驗(yàn)藥品護(hù)骨膠囊在“腎主骨生髓”的理論基礎(chǔ)上，采用補(bǔ)肝腎、益精血、調(diào)理陰陽(yáng)的治則，輔以養(yǎng)血活血、祛風(fēng)除濕、強(qiáng)筋壯骨之法，兼止痛鎮(zhèn)靜，是由制何首烏、淫羊藿、熟地黃、龜甲、巴戟天、杜仲、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸、山藥中提取有效成分，經(jīng)一定工藝加工制成的純中藥制劑。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明護(hù)骨膠囊對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥有良好的防治作用[12]，臨床試驗(yàn)結(jié)果均表明護(hù)骨膠囊能夠提高原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，改善疼痛為主的癥狀和體征，同時(shí)具有良好的安全性[13-15]。現(xiàn)為進(jìn)一步評(píng)價(jià)護(hù)骨膠囊治療腎精虧虛證原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的有效性與安全性，特開展本次試驗(yàn)。

1 材料和方法

1.1 病例來源

本試驗(yàn)入組158例，試驗(yàn)組79例，對(duì)照組79例?；颊邅碓从趶V州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、中山市中醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院、廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院7家臨床單位?；€期試驗(yàn)組與對(duì)照組受試者年齡、身高、體重、性別、骨密度值、疼痛評(píng)分、SF-36問卷量表維度評(píng)分、中醫(yī)證候量表總分、中醫(yī)證候單項(xiàng)評(píng)分等指標(biāo)在兩組間分布均衡(P>0.05)。

1.2 受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1輔助檢查：骨密度測(cè)量：受試者T≤-2.5SD，則判斷為骨質(zhì)疏松癥。

1.2.2腎精虧虛證辯證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：腰脊疼痛；脛膝酸軟；下肢痿弱；步履艱難；脊柱壓痛(以中等壓力指壓)；次癥：足跟痛；面色暗淡；發(fā)脫；齒搖；頭暈；失眠；耳鳴；性欲減退；舌象：舌質(zhì)淡，苔白；脈象：脈沉細(xì)或沉弦。

以上主癥必備兩項(xiàng)或以上，次癥兩項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈象即可辯證診斷。

1.2.3中醫(yī)證候分級(jí)量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：主癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1，次癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表2。舌象：舌質(zhì)淡，舌苔白。脈象：脈沉細(xì)或沉弦。

表1 中醫(yī)證候分級(jí)量化主癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Classification and quantification of TCM syndrome scoring criteria for main symptoms

表2中醫(yī)證候分級(jí)量化次癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

Table2Classification and quantification of TCM syndrome scoring criteria for minor symptoms

次癥0分1分足跟痛無有面色暗淡無有發(fā)脫無有齒搖無有頭暈無有失眠無有耳鳴無有性欲減退無有

1.2.4納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②符合中醫(yī)證候腎精虧虛證辨證診斷者；(2)男性骨質(zhì)疏松癥納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》中男性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)證候腎精虧虛證辨證診斷者。

1.2.5排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有任何影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的可影響骨密度評(píng)估的疾病的受試者；(2)骨軟化病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性骨髓瘤，或由于下丘腦不足、垂體不足、性腺不足、高血壓、糖尿病等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者；(3)嚴(yán)重多發(fā)骨折(5處以上)、新鮮骨折、晚期畸形、殘廢、喪失勞動(dòng)能力或病情危重，難以對(duì)藥物的有效性和安全性確切評(píng)價(jià)者；(4)有影響鈣和維生素D的吸收和調(diào)節(jié)的上消化道疾病(如十二指腸潰瘍、胃潰瘍等)者。

1.3 研究方法

1.3.1給藥方案：試驗(yàn)組：護(hù)骨膠囊(廣東安諾藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20040124)，4粒/次，一日3次，飯后30 min服用；對(duì)照組：仙靈骨葆膠囊(貴州同濟(jì)堂制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20025337)，3粒/次，一日2次，飯后30 min服用。試驗(yàn)組與對(duì)照組均給藥12周。

1.3.2觀察指標(biāo)：(1)SF-36量表各維度評(píng)分用藥前后的變化百分率；(2)骨密度值用藥前后的變化百分率，測(cè)定部位為：腰椎(L2-L4)的平均骨密度值(bone mineral density，BMD)；(3)腰背部、下肢用藥前后疼痛評(píng)分(visual analogue pain score，VAS)的變化百分率；(4)中醫(yī)證候癥狀分級(jí)量化評(píng)分及中醫(yī)證候單項(xiàng)癥狀評(píng)分用藥前后的變化百分率；以上療效性觀察項(xiàng)目，均在用藥-7～0 d，用藥12周末±7 d各檢查一次。變化百分率=(治療后-治療前)/治療前×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS9.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有統(tǒng)計(jì)推斷均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，具有統(tǒng)計(jì)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為0.05，參數(shù)的可信區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 基線期試驗(yàn)組與對(duì)照組受試者的可比性分析

基線期試驗(yàn)組與對(duì)照組受試者年齡、身高、體重、性別、骨密度值、疼痛評(píng)分、SF-36問卷量表維度評(píng)分、中醫(yī)證候量表總分、中醫(yī)證候單項(xiàng)評(píng)分等指標(biāo)在兩組間分布均衡(P>0.05)。

2.2 SF-36量表各維度評(píng)分用藥前后的變化結(jié)果

SF-36量表各維度評(píng)分變化百分率及評(píng)分變化情況，兩組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。從組內(nèi)比較分析，基線期-12周末，試驗(yàn)組總體健康、軀體健康、軀體功能角色、社會(huì)功能、軀體疼痛維度的評(píng)分變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他維度的評(píng)分變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組軀體健康、軀體功能角色、社會(huì)功能、軀體疼痛維度的評(píng)分變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他維度的評(píng)分變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 SF-36量表各維度評(píng)分變化(FAS/PPS)Table 3 Changes in the scores of each dimension of the SF-36 scale (FAS/PPS)

2.3 骨密度測(cè)定值結(jié)果

2.3.1骨密度值變化百分率及測(cè)定值變化結(jié)果：試驗(yàn)組與對(duì)照組組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.2骨密度測(cè)定值變化結(jié)果：基線期與12周末比較，試驗(yàn)組腰椎L2、腰椎L3、腰椎L4部位及腰椎L2-L4平均骨密度測(cè)定值變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組腰椎L2、腰椎L3、腰椎L4部位的骨密度測(cè)定值變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，腰椎L2-L4平均骨密度測(cè)定值變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但腰椎L2-L4的平均骨密度測(cè)定值呈現(xiàn)出進(jìn)一步下降的趨勢(shì)。詳見表4。

表4 骨密度測(cè)定值變化分析(FAS/PPS)Table 4 Analysis of changes in bone density measurement (FAS/PPS)

2.4 疼痛評(píng)分(VAS)結(jié)果

FAS與PPS分析中，基線期與12周末比較，試驗(yàn)組腰背痛評(píng)分變化差值為1.34±1.34，變化百分率為(-28.82±40.04)%，對(duì)照組腰背痛評(píng)分變化差值為1.62±1.78，變化百分率為(-35.16±34.23)%，兩組的腰背痛評(píng)分變化差值、變化百分率進(jìn)行組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；FAS與PPS分析中，基線期與12周末比較，試驗(yàn)組下肢評(píng)分變化差值為0.97±1.43，變化百分率為(-32.03±34.91)%，對(duì)照組下肢評(píng)分變化差值為1.30±1.86，變化百分率為(-25.86±57.79)%，兩組的下肢評(píng)分變化差值、變化百分率進(jìn)行組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；€期與12周末比較，試驗(yàn)組與對(duì)照組腰背痛評(píng)分變化分析、下肢評(píng)分變化分析結(jié)果顯示兩組組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組在治療結(jié)束時(shí)的疼痛評(píng)分較基線時(shí)均有明顯降低。

2.5 中醫(yī)證候量表評(píng)分結(jié)果

FAS與PPS分析中，基線期與12周末比較，試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分變化差值為5.14±4.38，變化百分率為(-28.31±23.35)%，對(duì)照組中醫(yī)證候積分變化值為6.52±5.20，變化百分率為(-32.55±23.48)%，兩組的中醫(yī)證候積分變化差值、變化百分率進(jìn)行組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，單項(xiàng)癥狀評(píng)分變化百分率、單項(xiàng)癥狀評(píng)分、單項(xiàng)癥狀消失率，兩組組間比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其中單項(xiàng)癥狀評(píng)分分析見表5。

2.6 安全性結(jié)果

進(jìn)入不良事件SS分析的135例病例中有39例受試者發(fā)生不良事件，其中試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率為27.94%(19/68)，對(duì)照組不良事件發(fā)生率為29.85%(20/67)，兩組在不良事件的發(fā)生情況中進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不良事件中，被判定為藥物“不良反應(yīng)”的有6例受試者。其中試驗(yàn)組1例(1.47%)，該受試者發(fā)生的不良反應(yīng)有腹瀉、風(fēng)熱感冒、咽喉干；對(duì)照組5例(7.46%)，發(fā)生的不良反應(yīng)有惡心噯氣(1例)、藥物性肝損害及藥物性肝功能損害(1例)、咳嗽(1例)、心電圖異常(1例)、腎功能異常(1例)。

不良事件中，被判定為“嚴(yán)重不良事件”的有4例，其中試驗(yàn)組3例， 1例為椎動(dòng)脈型頸椎病被判定為與藥物可能無關(guān)，1例腰部軟組織損傷被判定為與藥物肯定無關(guān)，1例第3腰椎壓縮性骨折被判定為與藥物肯定無關(guān)；對(duì)照組有1例，為高血壓3級(jí)高危組及高脂血癥，被判定為與藥物可能無關(guān)。

3 討論

隨著人口老齡化日趨嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松癥已成為我國(guó)面臨的重要公共健康問題，我國(guó)50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率女性為20.7%，男性為14.4%；60歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率明顯增高，女性尤為突出[3]。

本研究采用隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心、非劣效性設(shè)計(jì)等方法，評(píng)價(jià)護(hù)骨膠囊治療腎精虧虛證原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的有效性非劣于仙靈骨葆膠囊，同時(shí)評(píng)價(jià)護(hù)骨膠囊治療腎精虧虛證原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的安全性。其研究結(jié)果顯示護(hù)骨膠囊和仙靈骨葆膠囊對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥均起到了良好的治療作用，并且從總體上分析，兩組在SF-36量表各維度評(píng)分、骨密度值、疼痛視覺模擬評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分等方面進(jìn)行組間比較時(shí)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SF-36量表各維度評(píng)分方面，護(hù)骨膠囊組和對(duì)照組軀體健康、軀體功能角色、社會(huì)功能、軀體疼痛維度的評(píng)分變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，護(hù)骨膠囊組總體健康這一維度的評(píng)分變化在治療后上升，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而對(duì)照組的總體健康評(píng)分前后對(duì)比，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明護(hù)骨膠囊除在改善受試者軀體健康、軀體功能角色、社會(huì)功能、軀體疼痛方面有重要意義外，對(duì)改善受試者總體健康也起到重要作用，這可能與該藥物組方的綜合性、合理性有關(guān)，護(hù)骨膠囊遵循中醫(yī)“君臣佐使、循序漸進(jìn)、全身調(diào)節(jié)”的原則，對(duì)機(jī)體具有整體調(diào)節(jié)、多靶點(diǎn)干預(yù)的特點(diǎn)[16]。

骨密度測(cè)定值方面，通過測(cè)定護(hù)骨膠囊組L2-L4單個(gè)腰椎及腰椎L2-L4平均骨密度，發(fā)現(xiàn)治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組L2-L4單個(gè)腰椎的骨密度測(cè)定值變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而腰椎L2-L4的骨密度值治療后較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此結(jié)果還有待進(jìn)一步深入研究。

中醫(yī)證候量表評(píng)分方面，未觀察到護(hù)骨膠囊組與對(duì)照組治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(腎精虧虛證)中醫(yī)證候療效的差異性，但是從數(shù)值上看，護(hù)骨膠囊組和對(duì)照組均能較好地改善中醫(yī)證候，降低量化評(píng)分，與文獻(xiàn)[12]報(bào)道結(jié)果相符。另外，本研究結(jié)果還表明，服用護(hù)骨膠囊及對(duì)照藥物均有助于改善腰背部及下肢疼痛癥狀。

表5 中醫(yī)證候單項(xiàng)評(píng)分分析(FAS/PPS)Table 5 Analysis of single scoring of TCM syndromes (FAS/PPS)

安全性結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，護(hù)骨膠囊組不良事件和不良反應(yīng)報(bào)告例數(shù)較少，且護(hù)骨膠囊組所報(bào)告的不良事件中，未出現(xiàn)與護(hù)骨膠囊肯定相關(guān)的病例，而在對(duì)照組中則出現(xiàn)了1例被判定為與仙靈骨葆膠囊肯定相關(guān)的消化道不適，2例判定為與仙靈骨葆膠囊可能相關(guān)的藥物性肝損傷。但是由于本研究樣本量有限，時(shí)間周期短，護(hù)骨膠囊較仙靈骨葆膠囊是否具有更好的安全性還需進(jìn)一步研究確定。

盡管本研究取得了一定的成果，但由于一些客觀原因，本研究尚存在不足之處，例如研究對(duì)象中女性所占比例較高，這有可能影響本次研究成果。

綜上所述，服用護(hù)骨膠囊后，患者的軀體健康、軀體功能角色、社會(huì)功能、軀體疼痛、總體健康情況得到改善，L2-L4單個(gè)腰椎及腰椎L2-L4平均骨密度未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性變化，腰背部及下肢疼痛癥狀均得到減輕、中醫(yī)證候量化評(píng)分都有所降低、中醫(yī)證候也取得改善。除此之外，服用護(hù)骨膠囊的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少。由此可認(rèn)為護(hù)骨膠囊是一種組方科學(xué)合理，安全有效的防治骨質(zhì)疏松癥的藥物。