腸道菌群在炎癥性腸病相關(guān)心理障礙中作用的研究進(jìn)展

許海梅 施華秀 蘇婧玲

廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科(361004)

炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，是以復(fù)發(fā)-緩解交替為特征的慢性特發(fā)性消化道炎癥性疾病，疾病長期持續(xù)且不可預(yù)測。IBD的患病高峰主要為中青年期，該時(shí)期患有IBD可對社會(huì)心理健康發(fā)展產(chǎn)生影響。目前IBD相關(guān)心理障礙的發(fā)生機(jī)制尚不明，腸道菌群可能起有重要作用。本文就腸道菌群在IBD相關(guān)心理障礙中的作用作一綜述。

一、IBD相關(guān)的心理障礙

生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式作為一種新興的社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，已受到越來越多的關(guān)注。諸多流行病學(xué)研究證實(shí)IBD心理合并癥的發(fā)生率較高，同時(shí)，心理障礙也會(huì)加重IBD的疾病進(jìn)程，降低健康生活質(zhì)量(HRQOL)[1]。IBD患者多存在腸道菌群失調(diào)，菌群失調(diào)引起心理障礙的機(jī)制主要涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫途徑。心理障礙對IBD產(chǎn)生影響的機(jī)制可能包括微生物群-腸-腦軸、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)的激活導(dǎo)致由肥大細(xì)胞脫顆粒、組胺和炎癥細(xì)胞因子釋放、T細(xì)胞活化和細(xì)菌移位共同介導(dǎo)的腸道炎癥，從而促使疾病活動(dòng)、復(fù)發(fā)、延緩病程、增加并發(fā)癥和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[2]。

1. 焦慮障礙與抑郁障礙：IBD患者最常見的心理問題是焦慮和抑郁，且疾病活動(dòng)期更為嚴(yán)重。Neuendorf等[3]報(bào)道了IBD患者焦慮障礙的合并患病率為20.5%(4.9%～36.5%)，活動(dòng)期為75.6%(65.5%～85.7%)；抑郁障礙的合并患病率為15.2%(9.9%～20.5%)，活動(dòng)期為40.7%(31.1%～50.3%)；CD患者的抑郁發(fā)生率高于UC患者。

2. 睡眠障礙：有研究[4]發(fā)現(xiàn)，IBD患者睡眠障礙發(fā)生率高于健康人群，約78%的活動(dòng)期IBD患者存在睡眠障礙，緩解期為35%，疾病活動(dòng)可導(dǎo)致更嚴(yán)重的睡眠障礙，且CD與UC患者無明顯差異。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[5]發(fā)現(xiàn)，第6個(gè)月時(shí)，睡眠障礙的緩解期CD患者的活動(dòng)性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍(95% CI: 1.45～2.76)，但對UC患者無明顯影響(OR=1.14, 95% CI: 0.75～1.74)。由此可見，IBD疾病活動(dòng)度與睡眠障礙之間存在雙向關(guān)聯(lián)。

3. 疲勞：IBD患者可合并疲勞[6]。一項(xiàng)縱向前瞻性研究[7]納入了685例IBD患者，其中64.4%的CD患者和46.2%的UC患者存在明顯的疲勞負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)研究[8]顯示，IBD患者疲勞的患病率較健康人群增加9%～29%，其中CD患者可能較UC患者更容易受疲勞影響。

總而言之，IBD患者的軀體癥狀導(dǎo)致心理障礙的高發(fā)生率，而心理障礙反過來可嚴(yán)重?fù)p害患者HRQOL和日常功能，加劇IBD的癥狀，促進(jìn)疾病進(jìn)展并導(dǎo)致不良預(yù)后。IBD抑郁發(fā)作與患者疲勞狀態(tài)相關(guān)，睡眠障礙也可能導(dǎo)致疲勞和抑郁[7-8]，IBD患者的心理障礙之間可相互促成與誘發(fā)。盡管IBD患者心理障礙發(fā)生率增加，但臨床缺乏常規(guī)篩查，同時(shí)合并癥狀發(fā)生后未能得到充分治療。

二、腸道菌群與心理障礙

人類腸道中細(xì)菌數(shù)量為細(xì)胞總數(shù)的10倍，正常情況下腸道菌種與宿主相互依存、相互制約，維持動(dòng)態(tài)平衡。一旦平衡被打破，造成腸道菌群失調(diào)，可能引起慢性腸道炎癥性疾病，如IBD。腸道菌群在IBD發(fā)生、發(fā)展中起有重要作用，主要表現(xiàn)為厚壁菌門多樣性減少和變形菌門增多[9]。不同種類的細(xì)菌通過調(diào)節(jié)免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)與身體其他部分相互作用，通過微生物群-腸-腦軸，細(xì)菌共生體有助于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)并影響心理和行為。大量證據(jù)表明腸道菌群在神經(jīng)精神疾病如抑郁癥、焦慮癥等中發(fā)揮相應(yīng)作用，同時(shí)也是這些疾病的驅(qū)動(dòng)力之一。腸道菌群失調(diào)引起IBD心理障礙的途徑主要包括免疫介質(zhì)的產(chǎn)生、迷走神經(jīng)的激活、短鏈脂肪酸(SCFA)和色氨酸代謝途徑[10]。

1. 免疫介質(zhì)引起心理障礙：免疫系統(tǒng)是腸道微生物群與大腦之間的重要中介，免疫系統(tǒng)的信號介質(zhì)(細(xì)胞因子)可通過迷走神經(jīng)從外周向大腦發(fā)出信號，或可通過周圍器官(相對可滲透的血腦屏障區(qū)域)直接進(jìn)入大腦。Park等[11]通過雙側(cè)嗅球切除術(shù)(OBx)誘導(dǎo)抑郁和焦慮樣小鼠模型，發(fā)現(xiàn)慢性抑郁和焦慮樣行為與中樞CRH表達(dá)、c-Fos活性增加有關(guān)，這些變化伴隨著腸道菌群特征的改變。此外，腸道菌群失調(diào)與腸屏障功能障礙有關(guān)，使激活的炎癥細(xì)胞因子在血液循環(huán)中的濃度增加[12]。由此可見，腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道通透性增加，脂多糖(LPS)刺激炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增加，激活HPA軸，進(jìn)而引起心理障礙的發(fā)生。IBD患者中可見腸道黏膜屏障的破壞以及類似的免疫反應(yīng)途徑[13]，但疾病本身癥狀的心理影響可能足以引起心理障礙，炎癥細(xì)胞因子增加也可能導(dǎo)致心理障礙的發(fā)生，因此仍需繼續(xù)研究和開發(fā)新的疾病模型進(jìn)一步探索。

2. 激活迷走神經(jīng)引起心理障礙：迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)是腸-腦軸的重要神經(jīng)元成分，允許信息從內(nèi)臟自下而上傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元位于孤束核，將內(nèi)臟信號傳遞至其他腦干核和各種前腦結(jié)構(gòu)，如丘腦、海馬、杏仁核和前額皮質(zhì)。除在攝食行為中的作用外，迷走神經(jīng)傳入信號轉(zhuǎn)導(dǎo)還涉及調(diào)節(jié)心理情緒活動(dòng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)受損會(huì)加重IBD的腸道炎癥反應(yīng)，使小鼠更容易感染[13]。另有研究[14]使用膈下迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)(SDA)的大鼠模型探討完全切斷腹部迷走神經(jīng)傳入對先天性焦慮、邊緣系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的影響。結(jié)果顯示與對照組相比，SDA大鼠始終表現(xiàn)出先天性焦慮樣行為減少，SDA大鼠行為表現(xiàn)與邊緣系統(tǒng)關(guān)鍵區(qū)域的去甲腎上腺素和GABA水平變化相關(guān)，表明通過切斷迷走神經(jīng)傳入的邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)水平失衡相關(guān)，但該研究并未探索邊緣神經(jīng)遞質(zhì)失衡與SDA模型中焦慮相關(guān)行為之間的因果關(guān)系。此外，葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎致焦慮行為在迷走神經(jīng)切斷術(shù)后減弱，表明迷走神經(jīng)是促進(jìn)結(jié)腸炎癥不良影響的中介，且長雙歧桿菌NCC3001的抗焦慮作用需迷走神經(jīng)保持完整性[15]。同樣，在接受膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)(Vx)的小鼠中，攝入鼠李糖乳桿菌(JB-1)后未見相應(yīng)抗焦慮和抗抑郁樣作用，且GABA mRNA表達(dá)無明顯升高，說明乳桿菌對心理障礙的治療輔助作用是通過迷走神經(jīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中涉及中樞GABA受體表達(dá)[16]。因此，迷走神經(jīng)在介導(dǎo)益生菌的有益行為效應(yīng)中具有重要作用。但迷走神經(jīng)并不是微生物群影響行為的唯一途徑。Bercik等[17]證實(shí)，當(dāng)給予抗菌藥物后，小鼠腸道微生物群的組成瞬時(shí)改變時(shí)，抗微生物治療的抗焦慮作用與迷走神經(jīng)無關(guān)，表明還有其他生物學(xué)機(jī)制介導(dǎo)腸道菌群的行為影響。

3. SCFA引起心理障礙：腸道細(xì)菌是SCFA的關(guān)鍵來源，如乙酸、丙酸和丁酸，主要在結(jié)腸中產(chǎn)生，其中丁酸對精神心理的影響至關(guān)重要。

SCFA是組蛋白去乙?；?HDAC)的抑制劑，HDAC參與大腦發(fā)育和一系列心理障礙，包括抑郁癥。Schroeder等[18]分別給予小鼠丁酸鈉(0.6 g/kg)聯(lián)合氟西汀(10 mg/kg)全身給藥和氟西汀單獨(dú)給藥，給藥方式又分為急性給藥(丁酸鈉1.2 g/kg)和慢性給藥(28 d)，結(jié)果顯示與氟西汀單藥治療相比，聯(lián)合治療的懸尾試驗(yàn)評分明顯升高，抗抑郁效果更顯著，且急性給藥可顯著減少抑郁焦慮樣行為。值得注意的是，注射丁酸鈉(1.2 g/kg)后，在海馬區(qū)和額葉皮質(zhì)中發(fā)生組蛋白高乙?；?，這可能是聯(lián)合治療的抗抑郁作用更優(yōu)于單藥治療的原因。此外，丁酸鈉的抗抑郁機(jī)制可能與抑制免疫炎癥和氧化應(yīng)激途徑降低炎癥細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β)和NO表達(dá)有關(guān)。LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化的炎癥反應(yīng)是由NO和細(xì)胞因子IL-6、TNF-α介導(dǎo)的，用丁酸預(yù)處理原代小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物可預(yù)防LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[19]。因此，腸道中產(chǎn)SCFA細(xì)菌的增加可能對由小膠質(zhì)細(xì)胞控制的神經(jīng)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生影響。此外，抗氧化酶缺乏以及含有高效氧化因子會(huì)導(dǎo)致IBD樣癥狀。臨床研究發(fā)現(xiàn)IBD患者血液中抗氧化劑水平降低[13]。

SCFA還可通過與其同源G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(如游離脂肪酸受體)結(jié)合來引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，這可能是其對心理過程產(chǎn)生影響的先決條件。

4. 色氨酸代謝途徑影響心理障礙：色氨酸是一種關(guān)鍵的膳食氨基酸，其代謝產(chǎn)物5-羥色胺(5-HT)是一種基本的神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)節(jié)生理過程，如情緒、睡眠等。5-HT在腸-腦軸的兩個(gè)末端均起有關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)作用。越來越多的證據(jù)表明腸道菌群對色氨酸具有重要影響，5-羥色胺能系統(tǒng)可能是這種調(diào)節(jié)的重要節(jié)點(diǎn)。絕大多數(shù)色氨酸是通過犬尿氨酸途徑進(jìn)行代謝，吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸-2,3-雙加氧酶(TDO)可使色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，外周形成的犬尿氨酸可跨越血腦屏障，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)犬尿氨酸的主要來源，過多的犬尿氨酸會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性。腸道菌群參與犬尿氨酸通路代謝的調(diào)控，腸道菌群失調(diào)會(huì)影響IDO和TDO的表達(dá)[20]。IBD患者中可見色氨酸代謝異常，主要表現(xiàn)為IDO過表達(dá)、血色氨酸水平降低、色氨酸代謝物水平高，可能導(dǎo)致IBD患者心理障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[21]。益生菌治療可影響色氨酸、犬尿氨酸和5-HT水平，約氏乳桿菌可降低大鼠犬尿氨酸水平，同時(shí)回腸和血液循環(huán)中5-HT增加，這種作用可能是由乳酸菌產(chǎn)生H2O2的能力介導(dǎo)的，因?yàn)檫^氧化物能激活I(lǐng)DO的過氧化物酶功能，從而抑制其產(chǎn)生犬尿氨酸的能力[22]。此外，常用抗抑郁藥的作用機(jī)制涉及增加中樞5-HT水平以產(chǎn)生治療效果。5-HT水平改變引起HPA軸的激活和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)的產(chǎn)生，CRF刺激垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，刺激腎上腺皮質(zhì)醇的釋放，皮質(zhì)醇通過反饋回路調(diào)節(jié)CRF和ACTH水平，CRF升高對其他神經(jīng)肽造成干擾，導(dǎo)致心理和行為發(fā)生變化[23]。

三、益生菌治療IBD相關(guān)心理障礙

腸道菌群可通過微生物群-腸-腦軸實(shí)現(xiàn)與大腦的雙向信息交流，胃腸道癥狀可導(dǎo)致心理障礙，反之，心理障礙可加劇胃腸道疾病的進(jìn)展。益生菌能影響腸道菌群，因此可能為IBD相關(guān)的心理障礙提供有用的新治療方法或作為輔助療法。

益生菌治療IBD相關(guān)心理障礙的機(jī)制依賴于微生物群-腸-腦軸，益生菌能產(chǎn)生和傳遞神經(jīng)活性物質(zhì)，如GABA、5-HT、去甲腎上腺素等作用于微生物群-腸-腦軸，降低皮質(zhì)醇、色氨酸濃度，增加促皮質(zhì)素水平，并觸發(fā)腸道內(nèi)壁細(xì)胞向大腦釋放信號分子，從而改善心理障礙。此外，有研究提出益生菌能防止脂質(zhì)過氧化，降低大腦單胺氧化酶活性，從而潛在增加突觸間神經(jīng)遞質(zhì)水平[24]。但目前相關(guān)研究均處于早期階段，需行進(jìn)一步研究探討。

有研究[25]給予焦慮癥患者服用益生菌，結(jié)果顯示治療第2周貝克焦慮量表(BAI)評分降低，第3周總睡眠時(shí)間增加，2～3周后菌群種類多樣性增加，乳桿菌和擬桿菌增加，梭菌家族(螺桿菌、布勞特菌)、放線菌(柯林斯菌)減少，表明益生菌可改善和重新分配菌群的物種，以緩解焦慮癥狀。Messaoudi等[26]的健康人群研究顯示，與安慰劑相比，給予益生菌后霍普金斯癥狀檢查表(HSCL-90)總體評分較低，醫(yī)院焦慮和抑郁量表(HADS)評分亦降低。乳酸桿菌不僅可抑制腸道通透性、HPA軸活性、內(nèi)毒素血癥、應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥變化，還可增強(qiáng)腸道黏膜屏障的完整性[10]。

益生菌能影響HPA軸和單胺能活性。有研究[27]結(jié)果顯示，與對照組相比，雙歧桿菌治療后，IFN-γ、TNF-α和IL-6等炎癥細(xì)胞因子的釋放受到抑制，血漿色氨酸和犬尿氨酸濃度明顯增加，額葉皮質(zhì)中5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)和杏仁核皮質(zhì)中3,4-二羥基苯乙酸(DOPAC)濃度降低。說明益生菌有利于抑郁癥治療，特別是在存在胃腸道炎癥的情況下。此外，攝入益生菌(干酪乳桿菌)可誘導(dǎo)慢性疲勞綜合征患者腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌顯著增加，且焦慮抑郁癥狀明顯改善，進(jìn)一步支持了益生菌可通過腸-腦軸途徑影響中樞神經(jīng)功能，并改善心理癥狀[28]。越來越多研究認(rèn)為益生菌可作為當(dāng)前抗精神病藥物治療心理障礙的補(bǔ)充療法，但仍需進(jìn)一步的臨床研究以提供更有力的證據(jù)。

四、展望

IBD患者的心理健康受到越來越多的關(guān)注，腸道菌群失調(diào)、腸-腦軸功能障礙、炎癥細(xì)胞因子增加、免疫失調(diào)使IBD患者容易發(fā)生心理障礙，嚴(yán)重影響疾病的病程、治療效果、復(fù)發(fā)，導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重受損。因此進(jìn)一步研究IBD相關(guān)心理障礙的發(fā)生機(jī)制具有重要作用。目前認(rèn)為腸道菌群失調(diào)與心理障礙之間的機(jī)制與腸道菌群失調(diào)IBD發(fā)病機(jī)制之間存在重疊的通路[12]，但兩者發(fā)生的先后順序仍無法明確，因此繼續(xù)研究和開發(fā)新的疾病模型進(jìn)行探索是很有必要的。此外，益生菌在治療心理障礙中已顯示出良好的療效，進(jìn)一步證實(shí)了腸道菌群的重要作用。在IBD患者的治療中，除達(dá)到軀體癥狀的緩解，實(shí)現(xiàn)心理層面的緩解也是重要的目標(biāo)。