賁門失弛緩癥的病因和治療進(jìn)展*

張莉莉 王 彬 晉 弘 趙 威 王邦茂

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科(300052)

賁門失弛緩癥(achalasia)是一種原發(fā)性食管動(dòng)力障礙性疾病，年發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，特征性表現(xiàn)為食管蠕動(dòng)缺失和下食管括約肌(lower esophageal sphincter, LES)松弛功能受損。目前其公認(rèn)的發(fā)生機(jī)制為食管抑制性神經(jīng)(主要為氮能神經(jīng))受損和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[一氧化氮(NO)、血管活性腸肽(VIP)等]缺失，導(dǎo)致LES松弛障礙，引起吞咽困難、胸骨后疼痛、食物反流等癥狀，嚴(yán)重者可誘發(fā)食管癌甚至猝死，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。自300年前賁門失弛緩癥首次被提出以來(lái)，盡管已進(jìn)行了大量相關(guān)研究，但其病因仍未明確，目前研究表明其發(fā)生可能與免疫、遺傳、感染以及某些炎癥因子有關(guān)。在治療方面，雖然腹腔鏡下Heller肌切開術(shù)乃至經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)(peroral endoscopic myotomy, POEM)等微創(chuàng)治療有利于癥狀緩解，但遠(yuǎn)期療效不佳，且可能出現(xiàn)一系列手術(shù)操作相關(guān)并發(fā)癥，在部分患者還可誘發(fā)胃食管反流。近年來(lái)，賁門失弛緩癥的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。因此，探索針對(duì)該病的新的治療方式非常迫切。本文就近年來(lái)賁門失弛緩癥病因和治療手段的研究進(jìn)展作一綜述。

一、病因研究進(jìn)展

除繼發(fā)性賁門失弛緩癥病因明確(如惡性腫瘤、食管和LES淀粉樣變、Allgrove綜合征以及南美洲錐蟲感染等)外，大部分本病患者病因未明，稱為原發(fā)性賁門失弛緩癥，一系列因素可能與其發(fā)病有關(guān)。

1. 自身免疫：研究表明，賁門失弛緩癥患者存在自身免疫異常，發(fā)生自身免疫性疾病的比例明顯高于一般人群。一項(xiàng)涉及193例賁門失弛緩癥患者的流行病學(xué)調(diào)查表明，其1型糖尿病、甲狀腺功能減退、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患病率分別為一般人群的5.4倍、8.5倍和43倍[1]。賁門失弛緩癥患者的免疫相關(guān)疾病患病率亦明顯高于胃食管反流病患者(3.8倍)[2]。研究證實(shí)，賁門失弛緩癥患者血清中存在抗肌間神經(jīng)的自身抗體。一項(xiàng)納入32例賁門失弛緩癥患者的橫斷面研究[3]顯示，其循環(huán)血抗肌間神經(jīng)抗體陽(yáng)性率為100%，正常對(duì)照者則無(wú)該類抗體表達(dá)。但更多研究表明，賁門失弛緩癥患者的血清抗肌間神經(jīng)抗體不具有特異性，并非所有患者均表達(dá)同一種抗肌間神經(jīng)抗體，且該類抗體在其他疾病如胃食管反流病中亦有表達(dá)[4]。因此，自身免疫異常是賁門失弛緩癥的起始病因還是其在疾病發(fā)展過程中的表現(xiàn)，尚待進(jìn)一步研究。

2. 遺傳易感性：一些研究提示賁門失弛緩癥的發(fā)生可能具有遺傳背景。Zárate等[5]報(bào)道了5例合并唐氏綜合征的賁門失弛緩癥患者。既往研究表明賁門失弛緩癥與人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅱ類抗原有關(guān)。對(duì)5個(gè)歐洲國(guó)家人群的分析顯示，在南歐國(guó)家，HLA-DQβ1胞質(zhì)尾區(qū)8個(gè)氨基酸的插入作為賁門失弛緩癥危險(xiǎn)因素的歸因危險(xiǎn)度強(qiáng)于北歐國(guó)家，為不同地域歐洲人群的賁門失弛緩癥患病率存在差異提供了解釋[6]。有研究[7]比較了賁門失弛緩癥患者與正常對(duì)照者的mRNA全基因組表達(dá)譜，共發(fā)現(xiàn)1 728個(gè)差異表達(dá)基因，在837個(gè)表達(dá)上調(diào)基因中，參與調(diào)節(jié)平滑肌收縮的基因上調(diào)尤為顯著，且上調(diào)基因功能富集于神經(jīng)/肌肉、神經(jīng)/免疫過程，Toll樣受體4(TLR4)和白細(xì)胞介素-18(IL18)被鑒定為上述過程的核心關(guān)鍵基因，可能參與了賁門失弛緩癥的發(fā)生、發(fā)展過程。此外，盡管有不同意見，但有部分研究表明賁門失弛緩癥的發(fā)生與一氧化氮合酶(NOS)基因多態(tài)性以及HLA-DQB1*0602、DRB1*15、DRB1*12、DQA1*0103、DQB1*0603等位基因等有關(guān)[8-11]。

3. 病毒感染：分別有研究發(fā)現(xiàn)賁門失弛緩癥患者的單純皰疹病毒感染率和血清麻疹病毒滴度顯著高于正常對(duì)照組[3,12]。另有研究[13]認(rèn)為水痘-帶狀皰疹病毒感染引起的免疫反應(yīng)可能是賁門失弛緩癥的誘因之一。這一學(xué)說認(rèn)為，初始病毒感染，包括麻疹病毒、皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、人類乳頭狀瘤病毒等可通過分子擬態(tài)的調(diào)用介導(dǎo)損傷發(fā)生，但目前證據(jù)并不充分[14]。

4. 炎癥：目前研究認(rèn)為，炎癥過程導(dǎo)致了賁門失弛緩癥發(fā)病過程中的食管壁內(nèi)神經(jīng)元損傷。大多數(shù)患者食管腸肌間神經(jīng)叢存在炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以T細(xì)胞為主，其他尚有嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等；肌間神經(jīng)叢浸潤(rùn)的T細(xì)胞中有大量細(xì)胞毒性T細(xì)胞[15-17]。一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約半數(shù)賁門失弛緩癥患者存在食管上皮內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，8%的患者合并嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎[18]。其他原發(fā)性食管動(dòng)力障礙性疾病也可見食管肌層嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[19]。除炎癥細(xì)胞外，賁門失弛緩癥患者的食管肌層還存在大量炎癥因子，如IL-22、IL-17、干擾素-γ(IFN-γ)等[3]。上述均為炎癥反應(yīng)參與賁門失弛緩癥發(fā)生、發(fā)展的證據(jù)，但主要是哪些炎癥細(xì)胞通過哪些炎癥因子起作用，目前尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

5. 其他：除免疫、遺傳、感染、炎癥因素外，精神心理因素等亦可能參與了賁門失弛緩癥的發(fā)生。有調(diào)查表明，精神心理因素如情緒障礙、工作壓力、應(yīng)激事件等可誘發(fā)、加重賁門失弛緩癥患者的癥狀[20]。

二、治療進(jìn)展

進(jìn)百年來(lái)，包括藥物治療、肉毒毒素注射、球囊擴(kuò)張、外科手術(shù)、POEM等在內(nèi)的一系列方法被用于治療賁門失弛緩癥，這些方法各有其優(yōu)、缺點(diǎn)。目前，外科手術(shù)和球囊擴(kuò)張臨床應(yīng)用較為廣泛。POEM的普及為賁門失弛緩癥的治療提供了新的選擇。

1. 藥物治療：目前主要包括硝酸鹽類藥物和鈣拮抗劑。藥物治療雖然簡(jiǎn)單、方便，近期療效確切，但不良反應(yīng)較大。研究表明，服用單硝酸異山梨酯可使LES壓力降低47%～64%，對(duì)吞咽困難有一定治療作用；另有研究證實(shí)，服用硝苯地平可使LES靜息壓下降30%～60%，患者吞咽困難癥狀有所緩解[21]。但服用上述藥物后，約30%的患者出現(xiàn)低血壓、頭暈、頭痛，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，耐藥性逐漸增加，故不能作為長(zhǎng)期治療手段，目前僅用于無(wú)法耐受外科手術(shù)和內(nèi)鏡治療的患者[22]，以及術(shù)前緩解癥狀。

2. 肉毒毒素注射：肉毒桿菌毒素是一種神經(jīng)毒素，在LES部位多點(diǎn)注射可阻斷神經(jīng)末梢的乙酰膽堿釋放，松弛平滑肌，從而治療賁門失弛緩癥。該方法近期療效確切，但多數(shù)患者于1年內(nèi)復(fù)發(fā)，且再次注射將顯著增加未來(lái)Heller肌切開術(shù)的難度[22-24]，因此并不推薦作為一線治療手段，而僅適用于不宜接受外科手術(shù)治療的患者，如老年人以及合并多種疾病者。

3. 球囊擴(kuò)張：操作方法為于X線透視下將圓柱形球囊置入食管內(nèi)，穿過LES，再使用手持壓力計(jì)注氣，強(qiáng)行擴(kuò)張食管。一項(xiàng)meta分析納入包括1 100例賁門失弛緩癥患者的24項(xiàng)相關(guān)臨床研究，平均隨訪時(shí)間為37個(gè)月，球囊擴(kuò)張的有效率為74%～90%[25]。但該方法長(zhǎng)期療效不佳，術(shù)后5年以上有效率降至40%[26]。長(zhǎng)期療效可能與年齡(>45歲者療效較好)、性別(女性優(yōu)于男性)、食管直徑(與療效呈負(fù)相關(guān))和疾病亞型(Ⅱ型優(yōu)于Ⅰ型和Ⅲ型)相關(guān)[27]。多次擴(kuò)張療效優(yōu)于單次擴(kuò)張，盡管外科肌切開術(shù)的有效率高于單次球囊擴(kuò)張，但目前認(rèn)為多次擴(kuò)張似乎是外科手術(shù)的合理替代。約有33%的患者在球囊擴(kuò)張治療后出現(xiàn)并發(fā)癥，但一般均較輕微。食管穿孔是球囊擴(kuò)張最嚴(yán)重的并發(fā)癥，但如由富有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行操作，穿孔發(fā)生率僅為2.0%(0%～16%)，半數(shù)穿孔患者需接受外科手術(shù)治療[28]。

4. Heller肌切開術(shù)：Heller肌切開術(shù)通過分離并切斷LES的環(huán)肌纖維松弛LES，該方法目前已非常成熟。開放式Heller肌切開術(shù)于1913年首次被提出，近年已發(fā)展至腹腔鏡下Heller肌切開術(shù)，并且能在切開的同時(shí)行胃底折疊，從而減少術(shù)后反流風(fēng)險(xiǎn)。腹腔鏡下Heller肌切開術(shù)并發(fā)癥少，長(zhǎng)期效果更好。多項(xiàng)腹腔鏡下Heller肌切開術(shù)伴/不伴胃底折疊術(shù)的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，兩種方案癥狀改善率無(wú)明顯差異，行胃底折疊術(shù)者術(shù)后胃食管反流癥狀發(fā)生率較低。相關(guān)系統(tǒng)綜述指出，經(jīng)中位時(shí)間35個(gè)月的隨訪，腹腔鏡下Heller肌切開術(shù)的平均有效率為89%(76%～100%)[29]；隨訪5年后，有效率下降至 65%～85%[30]。該術(shù)式并發(fā)癥發(fā)生率為6.3%[29]，但只有不到0.7%的患者出現(xiàn)臨床后果[21，31]。

5. POEM：POEM是治療賁門失弛緩癥的最新手段。具體方法為在距食管胃連接部約14 cm處食管壁做一黏膜小切口，利用類似于內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的技術(shù)建立黏膜下隧道, 通過食管胃連接部到達(dá)近端胃約3 cm處；在食管胃連接部上方約10 cm處開始行食管環(huán)肌束切開，直至食管胃連接部遠(yuǎn)端約2 cm處；最后以鈦夾關(guān)閉黏膜切口。自2010年引入臨床以來(lái)，POEM以其微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)而在全世界范圍內(nèi)日益普及。POEM的術(shù)式目前仍在不斷改進(jìn)中，包括標(biāo)準(zhǔn)隧道POEM、短隧道POEM、開放式POEM等。我國(guó)學(xué)者針對(duì)賁門失弛緩癥提出的內(nèi)鏡下Ling分型有助于指導(dǎo)臨床POEM術(shù)式的選擇[32]。多項(xiàng)研究證實(shí)，POEM的短、中期療效較好，可改善賁門失弛緩癥患者的臨床癥狀和LES壓力[33]。一項(xiàng)納入500例賁門失弛緩癥患者的大樣本臨床研究[34]表明POEM的近、遠(yuǎn)期療效均較顯著，術(shù)后2個(gè)月Eckardt癥狀評(píng)分和LES壓力顯著降低并可持續(xù)至術(shù)后3年。術(shù)后反流發(fā)生率較高(可達(dá)46%)是POEM技術(shù)的一大缺陷[35]。

對(duì)于何種治療方法更具優(yōu)勢(shì)，目前研究結(jié)果不一。一項(xiàng)回顧性研究[36]對(duì)球囊擴(kuò)張、腹腔鏡下Heller肌切開術(shù)和POEM三種治療方法進(jìn)行比較，結(jié)果顯示三者對(duì)賁門失弛緩癥患者食管功能的短期(術(shù)后2個(gè)月)改善作用無(wú)明顯差異。另一項(xiàng)研究[37]比較了26例行POEM和40例行球囊擴(kuò)張賁門失弛緩癥患者的療效，發(fā)現(xiàn)POEM的短期療效優(yōu)于球囊擴(kuò)張。有文獻(xiàn)報(bào)道，初始治療為肉毒毒素注射、球囊擴(kuò)張和手術(shù)治療的賁門失弛緩癥患者，接受手術(shù)治療者10年后療效最佳[38]。

三、探索新的治療手段

盡管現(xiàn)有治療方法能改善賁門失弛緩癥患者的臨床癥狀，但遠(yuǎn)期療效不理想，肉毒毒素注射、球囊擴(kuò)張、Heller肌切開術(shù)、POEM的療效均呈逐年下降趨勢(shì)，且各有其操作相關(guān)并發(fā)癥，如球囊擴(kuò)張和Heller肌切開術(shù)約有4%的食管穿孔風(fēng)險(xiǎn)，POEM術(shù)后胃食管反流發(fā)生率較Heller肌切開術(shù)更高[38]。這些情況促使臨床尋找更為安全、有效的治療方法。賁門失弛緩癥的發(fā)生機(jī)制為抑制性神經(jīng)元減少，因此神經(jīng)干細(xì)胞移植可能成為一種新的治療手段。有研究[39]提出由分離自胃腸道活檢黏膜組織的腸神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生的神經(jīng)球樣體可用于治療無(wú)神經(jīng)節(jié)胃腸道疾病。Sasselli等[40]將源自小鼠胚胎干細(xì)胞的神經(jīng)球樣體與含有縱肌層及其腸肌間神經(jīng)叢的胃腸道活檢黏膜組織體外共培養(yǎng)，產(chǎn)生具有增殖能力并可分化為多種神經(jīng)元亞型(包括NOS陽(yáng)性神經(jīng)元)的神經(jīng)球樣體，這些神經(jīng)球樣體可定植并克隆擴(kuò)增生成神經(jīng)節(jié)樣結(jié)構(gòu)、腸神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；然而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，上述神經(jīng)球樣體移植入小鼠幽門后并未成功分化為神經(jīng)元表型。因此，對(duì)于干細(xì)胞移植技術(shù)是否能成功應(yīng)用于賁門失弛緩癥的治療，仍需進(jìn)行更多研究探討。此外，基于免疫介導(dǎo)的炎癥與肌層神經(jīng)元缺失有關(guān)，理論上抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療應(yīng)對(duì)賁門失弛緩癥有效。有文獻(xiàn)報(bào)道，伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的賁門失弛緩癥患者使用大劑量潑尼松龍(50 mg qd)治療可有效恢復(fù)食管動(dòng)力，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少，吞咽困難癥狀消失[41]。

賁門失弛緩癥現(xiàn)有治療方法的作用機(jī)制均為改善LES松弛功能、降低LES壓力，而非糾正潛在的食管動(dòng)力異常，恢復(fù)食管蠕動(dòng)功能。在降低LES壓力的同時(shí)恢復(fù)食管體部蠕動(dòng)功能可能有助于恢復(fù)食管生理功能，有利于長(zhǎng)期緩解。一些研究發(fā)現(xiàn)電刺激可控制消化道運(yùn)動(dòng)。予糖尿病胃輕癱大鼠模型胃漿膜面電刺激可糾正其異常胃電節(jié)律，促進(jìn)胃排空[42]；予豬食管黏膜面電刺激可通過刺激環(huán)肌收縮促進(jìn)食管內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)[43]。因此，食管順序電刺激聯(lián)合POEM或Heller肌切開術(shù)或可成為一種有應(yīng)用前景的賁門失弛緩癥治療方法。

四、結(jié)語(yǔ)

賁門失弛緩癥臨床癥狀遷延，患者生活質(zhì)量差，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。盡管目前其病因和治療研究已取得了較大進(jìn)步，但尚缺乏突破性進(jìn)展。今后需繼續(xù)加強(qiáng)相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究，以進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制并改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。