阿爾茨海默病的治療進(jìn)展

陸思雨 綜述 徐 斌 審校

癡呆是一種以認(rèn)知功能障礙和日常生活能力減退為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，65歲及以上人群癡呆患病率為5.14%～7.30%，據(jù)此推算我國老年人群中約有800余萬癡呆患者[1]，其中阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)所占比例最高。AD是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性類疾病，主要臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀，從而嚴(yán)重影響著患者的社交、職業(yè)與生活功能，并使患者最終走向死亡。AD的患病率隨年齡增高不斷上升，在65歲以上人群中約為5%，而在85歲以上人群中甚至高達(dá)20%[ 2]。因此AD的防治形勢十分嚴(yán)峻，本文就近年來AD藥物及非藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥物治療

1.1 膽堿酯酶抑制藥及鹽酸美金剛 膽堿酯酶抑制藥通過抑制乙酰膽堿酯酶從而減少突觸間隙乙酰膽堿的水解，進(jìn)而增強(qiáng)對膽堿能受體的刺激，從而改善認(rèn)知功能，是治療輕中度癡呆的主要藥物。目前最主要的膽堿酯酶抑制藥為多奈哌齊。研究表明，多奈哌齊對中度癡呆患者的認(rèn)知功能的改善及日常生活能力的維持較輕度癡呆有更為顯著的作用[3]。重度癡呆患者單獨應(yīng)用多奈哌齊效果不佳，故近年來有研究對重度癡呆患者進(jìn)行多奈哌齊及心理干預(yù)聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可使患者的交流、飲食能力保持穩(wěn)定甚至有一定的提高[4]。除多奈哌齊外，也有學(xué)者對甲磺?；镞M(jìn)行研究，研究者在猴子身上進(jìn)行藥物劑量試驗，結(jié)果表明該藥對胃腸道的毒性較其他乙酰膽堿酯酶抑制藥小，且當(dāng)藥物劑量為人類臨床藥物劑量八倍時仍未產(chǎn)生不良反應(yīng)，所以應(yīng)用該藥物可最大限度發(fā)揮藥物的作用效果，而不受胃腸道毒性的限制[5]。針對中重度癡呆患者研究者展開其他藥物研究，目前認(rèn)為NMDA受體功能損害時會表現(xiàn)出神經(jīng)退行性癡呆的臨床癥狀，針對這一機(jī)制研制了NMDA受體拮抗藥——鹽酸美金剛，它可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷，目前主要應(yīng)用于中重度癡呆患者，該藥物對患者的精神癥狀的改善有較顯著作用[6]。多奈哌齊和美金剛作用各有長短，近年來研究者將兩者聯(lián)合使用進(jìn)行了多項隨機(jī)對照試驗，結(jié)果表明聯(lián)合用藥相對于單用一種藥物效果更佳[7]，一篇薈萃分析顯示，聯(lián)合治療有助于患者的認(rèn)知功能、行為障礙、日常生活能力的改善，其不良反應(yīng)與單藥相比并無明顯差別，且具有良好的整體耐受性[8]，但這兩種藥物僅對約40%患者有效。

1.2 激素替代療法 研究表明，女性激素水平變化與癡呆的發(fā)病及某些癥狀有關(guān)[9]，而女性圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后激素水平明顯改變，因此國外開展了關(guān)于圍絕經(jīng)期激素替代療法對于癡呆影響的研究。一項觀察性研究表明，絕經(jīng)5年內(nèi)的女性如果采用激素替代治療則會降低30%的患AD的風(fēng)險，但如果在絕經(jīng)后5年及以后才加用激素，其患病風(fēng)險不會降低甚至有可能會增高。這可能與激素替代治療存在時間窗有關(guān)，但缺少激素治療的時間窗、激素用量及其風(fēng)險收益的相關(guān)研究[10]，且此方法主要用于癡呆的預(yù)防，當(dāng)患者已發(fā)展為癡呆后，可能對其無效。

1.3 胰島素滴鼻 研究表明，癡呆患者的腦組織及腦脊液中胰島素水平降低，這可能與其胰島素和胰島素樣生長因子受體表達(dá)減弱及胰島素受體底物絲氨酸磷酸化增強(qiáng)導(dǎo)致胰島素跨血腦屏障的轉(zhuǎn)運障礙有關(guān)[11]?；谶@個理論，有研究者將胰島素通過鼻腔給藥(滴鼻)，可使胰島素進(jìn)入腦脊液，從而使腦脊液中胰島素水平升高，并使血腦屏障的胰島素受體敏感度上升，改善AD患者腦組織的代謝，改善其癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，通過鼻內(nèi)給藥而增強(qiáng)大腦胰島素信號，能改善認(rèn)知功能和修復(fù)受損的記憶及學(xué)習(xí)能力[12]，且給藥途徑方便易行，但目前研究的樣本量較小，其安全性及操作性仍在研究中。

1.4 抗氧化劑藥物 氧化應(yīng)激是癡呆發(fā)生發(fā)展的一個重要機(jī)制，從理論上講，阻止及逆轉(zhuǎn)腦組織及神經(jīng)系統(tǒng)的氧化損傷可改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，從而阻止或減緩癡呆的發(fā)生發(fā)展，但目前應(yīng)用抗氧化藥物是否能改善癡呆癥狀尚未有定論。一項進(jìn)行了5年的隨機(jī)雙盲試驗研究表明，抗氧化藥物可延緩癡呆患者認(rèn)知功能減退的速度，尤其能延緩日常生活能力的減退[13]，然而另一項研究通過對使用抗氧化藥物的老年人進(jìn)行為期6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，任何抗氧化藥物(如維生素E、硒等)無論單用還是聯(lián)合用藥都對預(yù)防及治療癡呆沒有明顯的作用[14]。以上兩項研究結(jié)果大相徑庭，可能與入組人員選擇、用藥時間、用藥量等有關(guān)，故抗氧化劑是否有效尚不能下定論，仍需大規(guī)模臨床試驗來驗證其療效，臨床醫(yī)師也可根據(jù)個體化情況酌情使用。

1.5 免疫療法 目前認(rèn)為，老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD的重要病理特征。老年斑的主要組成物質(zhì)是β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ蛋白)，而神經(jīng)元纖維纏結(jié)主要由過度磷酸化的Tau 蛋白組成。當(dāng)前的研究明確Aβ是AD的致病物質(zhì)，Aβ在腦內(nèi)過度產(chǎn)生和沉積，引起神經(jīng)元突觸功能障礙、Tau 蛋白過度磷酸化和繼發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡，最終產(chǎn)生癡呆[15]。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，研究者認(rèn)為可通過主動免疫方式來消除Aβ蛋白斑塊，抑制Aβ蛋白聚集和沉積，從而使神經(jīng)細(xì)胞功能得到一定的恢復(fù)，以期預(yù)防老年癡呆發(fā)生并改善認(rèn)知功能[16]。為驗證這一理論，研究者通過對各種不同免疫靶點進(jìn)行免疫試驗，結(jié)果表明這類免疫治療在癡呆老鼠模型上可取得明顯效果，由此開展了臨床試驗，但近年來越來越多的免疫試驗在臨床試驗中宣布失敗[17]。這或許提示了免疫治療的可行性有限，又或者目前免疫所針對的靶點有誤，需要更改靶點甚至需要聯(lián)合抗Aβ蛋白及抗tau蛋白磷酸化[15,18]。目前免疫治療方法未正式投入臨床使用，但有研究認(rèn)為對癡呆患者輸注人類丙種免疫球蛋白可改善其臨床癥狀，但因其費用較高故尚無大規(guī)模臨床試驗，多為基礎(chǔ)試驗[19]。

1.6 中藥及草藥 中醫(yī)是我國的國萃，老年人對中藥有較高的信任度，故近年來關(guān)于中藥用于改善癡呆患者癥狀的研究日益增多，目前主要藥物有滌痰湯[20]、銀杏葉提取物[21]等，主要為活血化瘀、改善循環(huán)類藥物。中藥制劑個體化方案靈活性高，患者依從性較好，但目前進(jìn)行的臨床試驗并不是隨機(jī)雙盲試驗，且樣本量較小，中藥的毒副作用尚不明確，故中藥多為輔助用藥，如聯(lián)合多奈哌齊、美金剛或其他治療方法可增強(qiáng)治療效果[22]。另外，近年來發(fā)現(xiàn)某些植物(如濱藜屬植物、戟葉酸模等)中含有乙酰膽堿酯酶抑制藥、抗氧化等成份，且其含量及活性較高，應(yīng)用這類草藥可能對延緩病情進(jìn)展及改善患者的認(rèn)知功能有一定的作用[23]，但目前尚未得出臨床試驗結(jié)果。

2 非藥物治療

2.1 無創(chuàng)大腦刺激技術(shù) 無創(chuàng)大腦刺激技術(shù)主要包括經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(transcranial magnetic stimulation，TMS)和經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)(transcranial direct current stimulation，tDCS)。TMS是一種無痛、無創(chuàng)的綠色治療方法，磁信號可以無衰減地透過顱骨而刺激到大腦神經(jīng)，能增強(qiáng)或抑制靶向皮質(zhì)區(qū)皮質(zhì)興奮性，目前已廣泛應(yīng)用于精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，近年來關(guān)于經(jīng)顱磁刺激對于認(rèn)知功能改善的效果研究增多。一項薈萃分析總結(jié)了1990-2014年發(fā)表的經(jīng)顱磁刺激對認(rèn)知功能改善作用的研究結(jié)果，結(jié)果表明，TMS對AD患者的認(rèn)知功能改善有明顯作用，其中高頻磁刺激對多個領(lǐng)域認(rèn)知功能的改善有效。但由于低頻刺激治療的樣本量較小，尚不能明確低頻刺激對認(rèn)知功能改善的作用[24]。tDCS原理是向頭皮提供弱電流，以調(diào)節(jié)神經(jīng)元跨膜電位向超極化或去極化，從而改變所刺激腦區(qū)的可塑性，根據(jù)應(yīng)用陽極或陰極刺激，該技術(shù)可以增加或較少皮層興奮性從而影響認(rèn)知功能，可明顯改善記憶力及增大海馬體積，緩解海馬萎縮[25]。相較于TMS，tDCS更為廉價且有有效刺激參數(shù)，但研究數(shù)量較TMS少。該類治療方法只能刺激大腦皮層及皮層下少部分腦組織，對于大腦深部組織的刺激微弱，故部分患者癥狀改善不明顯，且有研究表明其效果持久性不強(qiáng)，在治療后的隨訪中，患者認(rèn)知功能仍有減退[26]。

2.2 認(rèn)知訓(xùn)練 是目前非藥物治療的主要手段之一，目前認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)有自我調(diào)節(jié)功能且大腦功能有可塑性，可以通過集中注意力刺激認(rèn)知、感覺和精神運動來驅(qū)動大腦的可塑性[27]。常用的認(rèn)知訓(xùn)練方法有記憶訓(xùn)練、認(rèn)知能力訓(xùn)練、補(bǔ)償認(rèn)知訓(xùn)練、動機(jī)訪談、無誤學(xué)習(xí)，以及認(rèn)知訓(xùn)練設(shè)備輔助訓(xùn)練等方式。目前新興的訓(xùn)練方式之一是神經(jīng)生物反饋(neurofeedback,NFB)，是指將腦電轉(zhuǎn)為容易被理解的形式，如聲音、動畫等，受試者通過訓(xùn)練，主動選擇性地增強(qiáng)或抑制某一頻段的腦電信號，進(jìn)而達(dá)到改變腦電信號，調(diào)節(jié)腦功能的目的。研究表明，NFB可使癡呆患者的認(rèn)知功能有明顯改善[28]。研究表明認(rèn)知訓(xùn)練對輕中度AD患者認(rèn)知功能的改善有明確的積極作用[25, 27, 29]，該類治療方法較其他非藥物治療安全性及趣味性高，患者依從性尚可，但需要長期堅持。但目前有部分研究結(jié)果提示，經(jīng)過訓(xùn)練后某些部位腦功能得到改善而個別部位的腦功能反而變差，這可能與腦網(wǎng)絡(luò)連接性相關(guān)[27]，具體機(jī)制尚不明確。另有研究表明，通過對AD患者進(jìn)行常用詞語的理解及使用的語義訓(xùn)練可延緩其語言功能的衰退[30]。認(rèn)知訓(xùn)練仍屬于一個新興治療手段，仍需要大量實驗來明確其有效性、持久性及規(guī)范性。

2.3 光療 研究表明，睡眠障礙和認(rèn)知功能減退直接相關(guān)，其中AD患者睡眠障礙尤其突出，多表現(xiàn)為睡眠倒錯、睡眠時間縮短等，而目前認(rèn)為光是調(diào)節(jié)睡眠的直接因素，故可以通過調(diào)節(jié)AD患者生活環(huán)境的光線強(qiáng)度、照射時間來改善其睡眠情況，從而提高其認(rèn)知能力[31]。光療方法簡單易行，目前常用光療方案為光—暗模式，研究結(jié)果表明，通過這種光療方案調(diào)整晝夜節(jié)律可以明顯改善患者的睡眠質(zhì)量，并且治療后，患者的焦慮抑郁評分有明顯改善且認(rèn)知功能有一定的改善[31, 32]。然而影響睡眠的因素不僅光這一種生物學(xué)因素，睡眠障礙是一個復(fù)雜的病理生理過程，故光療通過改善睡眠來提高認(rèn)知功能之一方法的有效性待考究。

2.4 音樂療法 音樂可以改善心情、認(rèn)知能力、思想和記憶，通過腦、耳和樂器之間的聯(lián)系而使個人受益，另外唱歌作為音樂的一個方面，結(jié)合了語言、音樂和人類本能的行為來增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)的刺激[33]，且操作方便，費用低，因此近年來開展了較多關(guān)于音樂對AD患者認(rèn)知功能作用的研究。研究表明，聽音樂及唱歌可改善AD患者記憶及聯(lián)想能力，同時對其照料者的情緒及精神狀態(tài)的改善有明顯的積極作用[33]。另外研究證實，熟悉的音樂對AD患者認(rèn)知功能改善的作用要優(yōu)于不熟悉的音樂[34]。目前，音樂訓(xùn)練的干預(yù)措施有：積極的音樂療法(心理和康復(fù)方法)、家庭照顧者的積極音樂治療、癡呆患者基于音樂的干預(yù)、照顧者唱歌、個性化聽音樂和背景音樂，有學(xué)者建議根據(jù)患者的個人狀態(tài)確定治療目標(biāo)再制定相應(yīng)的治療計劃，并將治療方案進(jìn)行規(guī)范、統(tǒng)一從而推廣至全球[35]。

2.5 其他方法 其他非藥物治療包括針灸治療、食療、運動療法等。針灸療法為中醫(yī)特色治療方法，一篇薈萃分析表明，針灸改善AD病情的效果要優(yōu)于藥物治療，另外針灸聯(lián)合多奈哌齊藥物治療的效果強(qiáng)于單用藥物治療，多項試驗研究表明針灸治療的不良反應(yīng)少，故其安全性較高，有可推廣性[36]。飲食療法包括改善飲食結(jié)構(gòu)，采用生酮飲食等，其中生酮飲食是指脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白質(zhì)和其他營養(yǎng)素適當(dāng)?shù)呐浞斤嬍?，可以減少大腦代謝有關(guān)的氧化損傷，其主要用于兒童難治性癲癇的治療，近年來有研究表明生酮飲食可通過改善腦代謝、減少氧化損傷來改善認(rèn)知功能[37, 38]，但目前對于生酮飲食的使用方法、食譜內(nèi)容等尚無研究，仍需要大規(guī)模試驗來明確其詳細(xì)治療方案。運動療法尚處于研究階段，有研究者進(jìn)行了體力活動療法的隨機(jī)對照實驗，其對30例患有輕中度AD的患者分別進(jìn)行了為期12周的體力活動訓(xùn)練，其結(jié)果表明，實驗組12周后日常生活能力保持穩(wěn)定且執(zhí)行功能、語言功能有所改善，而對照組的相應(yīng)能力持續(xù)性惡化[39]。目前有關(guān)運動療法的研究較少，有學(xué)者提出有氧運動(如慢走、太極等)可能會更有利于AD患者認(rèn)知功能的恢復(fù)，健康鍛煉、運動療法對癡呆患者認(rèn)知功能的恢復(fù)有重要作用[40]。

目前，AD的藥物治療多為多奈哌齊及美金剛，這兩種藥物對于患者認(rèn)知功能、日常生活能力及精神癥狀的改善及提高有確定的作用。近年來藥物治療方式增多，如上述免疫療法、激素治療、抗氧化治療等，但這類藥物的效果、普適性及安全性都尚待考究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。近年來，因藥物治療只能延緩病程，且老年人體質(zhì)弱，服用藥物副作用風(fēng)險大，故越來越多的研究者致力于研究非藥物手段對于癡呆治療的效果，目前治療方式較多，在小規(guī)模隨機(jī)對照試驗中獲得了明顯的收益，且尚無相關(guān)副反應(yīng)證據(jù)，這或許給認(rèn)知功能改善帶來了新的希望，但仍需進(jìn)行更多的試驗來明確其有效性。