遺傳性胰腺炎診治進展

王子愷， 李 聞

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心消化內(nèi)科，北京 100853

遺傳性胰腺炎(hereditary pancreatitis，HP)是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病[1]。HP的發(fā)病機制仍不明確，普遍認為與影響胰腺消化酶類活性的基因突變等遺傳因素有關(guān)。HP確切的流行病學資料缺乏。HP多于兒童期起病，疾病進程中可表現(xiàn)為急性、復發(fā)性和慢性胰腺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)[2]。HP與其他原因?qū)е碌囊认傺紫啾?，具有發(fā)病年齡早、家族聚集性和胰腺癌發(fā)病率高等特點[1，3]。HP治療原則與其他原因?qū)е碌囊认傺谆鞠嗨?，目前尚無特效的早期治療手段。本文主要對HP的基因突變特征、臨床特征、診斷及治療現(xiàn)狀作一概述。

1 HP基因突變特征

HP為常染色體顯性遺傳性疾病，外顯率達80%。COMFORT和STEINBERG于1952年首次提出了HP的概念[4]。1996年，WHITCOMB等首次從包括47位成員的HP家族中鑒定出了位于第7號染色體長臂上的陽離子胰蛋白酶原基因(PRSS1)突變[5]。除PRSS1外，其他HP常見基因突變還包括囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)因子(CFTR)、絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型(SPINK1)、胰凝乳蛋白酶C(CTRC)和羧肽酶1(CPA1)等[6-9]。有研究[10]顯示，80%以上的HP患者中存在PRSS1基因突變，PRSS1基因突變常見位點包括R122H和N29I，少見的突變位點包括A16V、R122C、N29T、D22G和K23R等[11]?；谥袊巳旱难芯縖12]顯示，PRSS1基因的R122H、N29I和A16V位點突變率分別為60%、25%和5%。HP患者中PRSS1基因突變較為常見，而部分散發(fā)性胰腺炎患者中可存在SPINK1和CFTR等基因突變。此外，其他HP相關(guān)基因如SPINK1突變位點包括p.N34S、c.194+2T>C和p.P45S等[13]。HP基因突變在不同人種中可能存在差異[7，14]，不同基因突變HP患者的臨床表現(xiàn)并無顯著異質(zhì)性[8]。當然，HP仍存在未知的基因突變未被鑒定出來，如一項日本的全國性調(diào)查顯示，約有30%的HP家族并未攜帶已知的胰腺炎易感基因[13]。目前，關(guān)于我國HP患者的基因突變研究多為散在個案或系列病例報道，有必要開展全國范圍內(nèi)的前瞻性、多中心研究明確基于我國人群的HP基因突變具體特征。未來隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的HP相關(guān)基因突變將被鑒定出來，其潛在致病機制有望被進一步闡釋，為未來研發(fā)HP的基因靶向治療手段奠定基礎。

2 HP臨床特征

現(xiàn)階段，關(guān)于HP確切的流行病學資料缺乏，相關(guān)數(shù)據(jù)主要來自歐洲、北美洲和日本[13，15]，國內(nèi)數(shù)據(jù)較少且多來自于個案或系列病例報道[12，16]。HP多于兒童期起病，一般確診年齡在5～19歲[1]，部分患者成年后才首次發(fā)病。HP與其他原因?qū)е碌囊认傺紫啾?，具有發(fā)病年齡早、家族聚集性和胰腺癌發(fā)病率高等特點[1，3]。HP疾病進程中可出現(xiàn)急性、復發(fā)性或慢性胰腺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)。HP病程初期多為反復發(fā)作的急性胰腺炎，臨床表現(xiàn)為突然發(fā)作的腹痛，以及惡心、嘔吐等。腹痛主要位于上腹部，可向腰背部放射。腹痛每次持續(xù)時間不等，每年可多次發(fā)作，間歇期上腹部隱痛仍可存在。HP發(fā)病年齡越輕其臨床表現(xiàn)可能越重，其嚴重程度及發(fā)作頻率到成年后可能減輕。部分HP患者經(jīng)歷急性胰腺炎多次發(fā)作后進展為慢性胰腺炎，也有部分患者可直接以慢性胰腺炎表現(xiàn)為主，可出現(xiàn)反復發(fā)作的上腹部持續(xù)性或間歇性腹痛，以及體質(zhì)量下降、營養(yǎng)吸收不良和脂肪瀉等胰腺外分泌功能不全和糖尿病等胰腺內(nèi)分泌功能不全表現(xiàn)[17]。慢性胰腺炎階段可出現(xiàn)胰管結(jié)石、胰腺鈣化、胰管狹窄/不規(guī)則擴張、胰腺假性囊腫以及膽道/十二指腸梗阻、胰源性門靜脈高壓/胸腹水和假性動脈瘤等少見并發(fā)癥。有研究[1]顯示，HP患者中83%出現(xiàn)上腹痛，61%出現(xiàn)胰腺實質(zhì)鈣化，23%出現(xiàn)胰腺假性囊腫形成，35%～37%出現(xiàn)胰腺外分泌功能不全，26%～32%出現(xiàn)胰腺內(nèi)分泌功能不全。

3 診斷及鑒別診斷

HP急性胰腺炎發(fā)作時可出現(xiàn)典型腹痛癥狀，血清淀粉酶和/或脂肪酶水平高于正常上限值3倍以上，腹部影像學檢查符合急性胰腺炎改變。HP處于慢性胰腺炎階段時，以反復發(fā)作的上腹痛和胰腺內(nèi)外分泌功能不全為主要表現(xiàn)，可伴有慢性胰腺炎典型形態(tài)學改變。HP診斷前需排除酒精性、膽源性、脂源性、藥物性和先天性(如胰腺分裂)等因素。HP除具有一般急慢性胰腺炎特點外，還具備兒童期發(fā)病、有家族聚集性且罹患胰腺癌的風險高等特征性表現(xiàn)。HP診斷需滿足以下標準：家族內(nèi)兩代或以上親屬中，存在至少2個一級親屬或至少3個二級親屬罹患慢性胰腺炎或復發(fā)性急性胰腺炎；HP相關(guān)基因突變檢測有助于明確診斷[11]。現(xiàn)階段，臨床上高度懷疑HP時可考慮進行相關(guān)基因突變的檢測，一般采集患者外周靜脈血，對其全血DNA進行相關(guān)基因的全外顯子測序，相關(guān)檢測工作需要在有資質(zhì)的機構(gòu)進行[18]。

HP與特發(fā)性胰腺炎鑒別困難，特發(fā)性胰腺炎病因不清，雖好發(fā)于兒童，但其發(fā)病年齡較HP晚，且并發(fā)癥相對較少。HP最初多誤診為特發(fā)性胰腺炎，此時可考慮行基因檢測進一步明確診斷。HP與酒精性胰腺炎臨床表現(xiàn)相似，但后者發(fā)病年齡晚，多見于成人，有飲酒史，誤診率相對較低。HP患者罹患胰腺癌的風險顯著高于其他類型胰腺炎患者；此外，當HP患者表現(xiàn)為腫塊型慢性胰腺炎時與胰腺癌鑒別困難，此時可考慮超聲內(nèi)鏡或CT引導下穿刺活檢明確診斷。

4 HP治療

HP治療包括去除煙酒等環(huán)境誘發(fā)因素，避免高脂肪、高蛋白飲食，調(diào)節(jié)情緒壓力，控制癥狀，改善胰腺功能，治療并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量等[8，19]?，F(xiàn)階段，應提倡HP的個體化和多學科的治療策略。

4.1 藥物治療HP處于急性胰腺炎階段時，藥物治療主要包括抑制胰酶分泌、抑制胰酶活性和鎮(zhèn)痛治療等。HP處于慢性胰腺炎階段，存在胰腺外分泌功能不全時需要補充胰酶制劑改善消化吸收功能障礙，效果不佳可增加劑量或聯(lián)合服用質(zhì)子泵抑制劑；出現(xiàn)胰腺內(nèi)分泌功能不全時根據(jù)糖尿病進展程度及并發(fā)癥情況選擇口服降糖藥物治療，口服療效不佳者選擇胰島素治療。鎮(zhèn)痛藥物應盡量先用非甾體抗炎藥物等非成癮性鎮(zhèn)痛藥物，除非患者存在用藥禁忌或無法耐受藥物不良反應。部分患者給予胰酶制劑和抗氧化劑可控制胰源性疼痛。三環(huán)類抗抑郁藥物等可能對緩解胰源性疼痛有幫助。如需使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，盡量選擇長效類[6]，應警惕鎮(zhèn)痛藥成癮和藥物依賴性。

4.2 內(nèi)鏡治療HP的內(nèi)鏡治療對于緩解疼痛和治療相關(guān)并發(fā)癥等療效確切。內(nèi)鏡下胰管括約肌切開術(shù)、胰管狹窄擴張術(shù)、胰管支架置入術(shù)和胰管結(jié)石取石術(shù)等，可解除胰管梗阻，改善疼痛癥狀，減少發(fā)作次數(shù)。對于部分胰管結(jié)石較多、較大的患者，ERCP取石困難，可嘗試先行胰管結(jié)石體外震波碎石術(shù)，后續(xù)進行胰管取石治療[20]。對于ERCP胰管插管困難的患者，可嘗試EUS引導下的穿刺置管引流解除胰管梗阻[21]。另外，ERCP和EUS等內(nèi)鏡下治療可對胰腺假性囊腫等胰腺局部并發(fā)癥進行治療，包括EUS引導下穿刺置管引流和胰管支架置入等。如出現(xiàn)腫塊型胰腺炎導致膽道梗阻，可行內(nèi)鏡下膽管支架置入術(shù)；如與胰腺癌鑒別困難時可考慮行EUS評估，必要時穿刺活檢。有研究[15]顯示，約76%的慢性胰腺炎患者接受內(nèi)鏡治療后可避免外科手術(shù)干預。有研究[22]報道，在接受內(nèi)鏡治療的HP患兒中，約64%的腹痛癥狀得到完全緩解，81%腹痛癥狀減輕。有研究[23]對HP患者進行長達39年的隨訪觀察顯示，內(nèi)鏡治療可使腹痛癥狀顯著改善，麻醉性鎮(zhèn)痛藥物使用和住院頻率顯著降低，但約90%接受外科干預的患者需要再次內(nèi)鏡治療。目前，關(guān)于內(nèi)鏡治療和外科干預對HP療效的優(yōu)劣并無定論，有觀點認為，外科干預后腹痛緩解持續(xù)時間較內(nèi)鏡治療更長，但需考慮年齡和并存病等因素的影響[24]。

4.3 外科治療HP的外科治療需嚴格掌握適應證。HP患者經(jīng)多次內(nèi)鏡下治療后頑固性疼痛仍無法緩解，內(nèi)鏡治療無法解除的胰管梗阻，內(nèi)鏡治療無效的胰腺壞死/假性囊腫等并發(fā)癥，以及疑有癌變的患者可考慮外科治療。外科術(shù)式主要包括胰管引流和胰腺切除兩方面，如胰空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)、胰腺部分切除術(shù)、全胰腺切除術(shù)、全胰腺切除術(shù)聯(lián)合胰島細胞自體移植術(shù)等。研究[25]推薦胰空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)，該術(shù)式較胰腺部分切除術(shù)具有引流廣泛并盡可能保留胰腺實質(zhì)的優(yōu)勢，安全性好，死亡率較低。

5 結(jié)語

HP是一種少見的常染色體顯性遺傳病，可表現(xiàn)為急性、復發(fā)性和慢性胰腺炎等。臨床上，高度懷疑HP時應進行基因檢測明確。HP治療可參照一般急慢性胰腺炎治療原則進行，藥物和內(nèi)鏡技術(shù)是其主要治療手段，應重視個體化和多學科治療。針對HP需制定詳細的隨訪計劃，有助于提高其生活質(zhì)量及后期罹患胰腺癌的預防。對HP致病基因的不斷深入研究有助于闡釋其發(fā)病機制和研發(fā)基因靶向治療手段。