膽汁反流性胃炎研究現(xiàn)狀

周銀斌， 陳東風(fēng)

中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心(大坪醫(yī)院)消化科，重慶 400042

膽汁反流性胃炎是臨床常見疾病，其發(fā)病率約11.30%[1]，膽汁反流反復(fù)刺激胃、食管黏膜，導(dǎo)致?lián)p傷并出現(xiàn)腸化、Barrett食管等癌前病變，甚至引起食管腺癌及胃癌等疾病[2-4，5]。目前對(duì)于膽汁反流性胃炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷方法較多各有優(yōu)缺點(diǎn)，而治療方法也無統(tǒng)一方案。本文重點(diǎn)從膽汁反流性胃炎的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療作一概述。

1 膽汁反流的發(fā)病機(jī)制

1.1 胃-幽門-十二指腸運(yùn)動(dòng)功能障礙膽汁反流發(fā)生的主要機(jī)制是胃-幽門-十二指腸運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)時(shí)十二指腸內(nèi)容物會(huì)反流入胃內(nèi)[6]。胃大部切除、膽囊切除等均會(huì)導(dǎo)致胃十二指腸協(xié)調(diào)功能失調(diào)。而運(yùn)動(dòng)復(fù)合波(MMC)紊亂也會(huì)導(dǎo)致膽汁反流入胃內(nèi)[7]。

1.2 胃腸激素和神經(jīng)肽分泌紊亂胃腸道產(chǎn)生的胃泌素(GAS)、胃動(dòng)素、膽囊收縮素等激素水平變化影響十二指腸的規(guī)律運(yùn)動(dòng)，從而導(dǎo)致膽汁反流的發(fā)生。

1.3 幽門螺桿菌(H.pylori)感染與膽汁反流H.pylori感染可與膽汁反流性胃炎共存，H.pylori影響十二指腸及胃竇的節(jié)律收縮，導(dǎo)致胃蠕動(dòng)減弱，從而引起或加重膽汁反流入胃，并和其他因素一道協(xié)同加重胃黏膜損傷[8]。

1.4 膽道系統(tǒng)疾病膽囊結(jié)石、膽囊炎、膽囊切除術(shù)后引起膽汁反流，此類患者約占膽汁反流性胃炎患者的1/2，其機(jī)制是膽囊收縮素(CCK)和胃動(dòng)素(MTL)分泌及調(diào)節(jié)功能均紊亂，引起胃膽汁反流[9]。

1.5 膽汁反流的損傷機(jī)制十二指腸液中的膽鹽、胰酶等物質(zhì)反流入胃內(nèi)溶解胃黏膜的磷脂層和膽固醇，損傷胃黏膜物理屏障，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)H+和胃蛋白酶跨過黏液屏障逆向彌散，加重胃黏膜的損傷。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，十二指腸胃反流的嚴(yán)重程度與胃黏膜炎癥程度呈正相關(guān)。

2 膽汁反流的診斷

2.1 Bilitec 2000儀膽汁反流監(jiān)測(cè)Bilitec 2000儀是使用光度計(jì)探頭探測(cè)胃內(nèi)膽紅素特征性的吸收峰，從而診斷膽汁反流。檢測(cè)值與膽汁反流具有較好的一致性，其特異性高，但敏感性稍差，約23%的膽汁反流不能被發(fā)現(xiàn)[11]。當(dāng)胃內(nèi)有血紅蛋白或其他有色食物、藥物時(shí)會(huì)影響測(cè)量值。另一個(gè)缺陷是當(dāng)pH<3.5時(shí)，膽紅素的吸收峰向400 nm方向偏移，從而導(dǎo)致測(cè)定值的不準(zhǔn)確。生理情況下也會(huì)發(fā)生膽汁反流，而Bilitec 2000儀只能監(jiān)測(cè)胃內(nèi)是否有膽汁反流，對(duì)于是否為病理性反流及胃黏膜炎癥程度無法判斷，需要結(jié)合胃鏡、病理及臨床表現(xiàn)來判斷。

2.2 放射性肝核素顯像將放射性物質(zhì)99Tcm標(biāo)記的亞氨基二乙酸靜脈注射，然后使用單光發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)檢測(cè)，有膽汁反流的患者可以看到放射性核素逆向從十二指腸反流到胃內(nèi)。通過計(jì)算(胃內(nèi)高計(jì)數(shù)/肝內(nèi)高計(jì)數(shù))×100%，可以得到十二指腸胃反流指數(shù)。有研究[12]表明，反流指數(shù)與胃內(nèi)膽汁酸濃度相關(guān)，存在膽汁反流的患者該指數(shù)明顯高于健康對(duì)照者。該方法主要缺陷在于其為一種半定量檢測(cè)，加上小腸核素顯像或肝影像的重疊會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。同時(shí)由于膽汁反流常為間斷發(fā)生，單次核素成像陰性并不能排除膽汁反流的存在，同時(shí)也可能將生理性的反流判斷為病理性反流。

2.3 胃鏡診斷膽汁反流膽汁反流性胃炎典型的胃鏡表現(xiàn)是胃竇或吻合口縱行分布的條狀紅斑，病變以胃竇或吻合口周圍最重，近端胃較輕[12]。還可有胃黏膜水腫、充血、腫脹、糜爛和上皮下出血等非特異性表現(xiàn)，既往研究[12]顯示，有上述表現(xiàn)的患者中54%同時(shí)存在膽汁反流。胃內(nèi)膽汁反流根據(jù)黏液湖的顏色可將反流分為0級(jí)：黏液湖清亮、透明；Ⅰ級(jí)：黏液湖清亮，淡黃色；Ⅱ級(jí)：黏液湖黃色清亮；Ⅲ級(jí)：黏液湖呈淡黃色或深綠色[13]。0～Ⅰ級(jí)為生理性反流，不會(huì)引起上消化道癥狀及胃黏膜病理性改變；而Ⅱ～Ⅲ級(jí)會(huì)引起上消化道癥狀及胃黏膜病理改變，被認(rèn)為是病理性反流[14]。而胃鏡檢查具有隨機(jī)性，因此不能完全準(zhǔn)確反映胃內(nèi)發(fā)生的膽汁反流是否為病理性反流，可能會(huì)將胃內(nèi)黏膜炎較重同時(shí)伴生理性反流患者誤判為膽汁反流性胃炎。膽汁反流指數(shù)(bile reflux index，BRI)是根據(jù)胃黏膜炎癥嚴(yán)重程度、黏膜是否有腸化及胃內(nèi)H.pylori感染等原因計(jì)算得出，在一定程度上避免因胃內(nèi)其他原因引起的胃內(nèi)炎癥時(shí)導(dǎo)致膽汁反流性胃炎的誤診，因此胃鏡檢查結(jié)合BRI值診斷膽汁反流性胃炎準(zhǔn)確性較高[15]。

2.4 磁共振成像診斷膽汁反流釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)磁共振和胃鏡檢查診斷膽汁反流性胃炎，在使用造影劑60 min后進(jìn)行胃鏡檢查，并記錄胃內(nèi)造影劑劑量，評(píng)估十二指腸胃膽汁反流。其結(jié)果顯示釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)磁共振在胃內(nèi)膽汁分泌的造影劑與內(nèi)鏡檢查時(shí)膽汁反流性胃炎的存在具有密切的相關(guān)性[16]。HYUN等[17]研究也顯示，在釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)磁共振60 min后通過胃鏡檢查抽取進(jìn)入胃內(nèi)的造影劑量可能是診斷膽汁反流性胃炎的重要指標(biāo)。

3 膽汁反流性胃炎的治療

3.1 一般治療糾正不良生活習(xí)慣、規(guī)律作息時(shí)間、合理均衡膳食、調(diào)節(jié)心身狀態(tài)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，忌刺激性食物，這些都是膽汁反流性胃炎的基礎(chǔ)治療。

3.2 藥物治療藥物治療主要包括絡(luò)合膽汁藥物、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)、胃腸動(dòng)力藥物、利膽類藥物等。

3.2.1 絡(luò)合膽汁藥物：臨床上能減少膽汁損傷的藥物比較少，消膽胺能結(jié)合膽酸，減少胃黏膜的損傷。其與膽汁的結(jié)合為不可逆，這會(huì)影響膽汁酸的腸-肝循環(huán)，影響部分營養(yǎng)物質(zhì)的吸收[18]?！颁X碳酸鎂”能發(fā)揮一定的中和胃酸的作用，從而保證胃內(nèi)pH維持在3～5，減輕H+與膽汁協(xié)同損傷作用[19]，還能通過某些機(jī)制促進(jìn)氧自由基的清除，增加前列腺素E的合成，進(jìn)而減輕胃內(nèi)黏膜炎癥、促進(jìn)潰瘍愈合。鋁碳酸鎂的獨(dú)特晶狀結(jié)構(gòu)為層狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使其可以在酸性環(huán)境中結(jié)合胃內(nèi)膽汁酸，當(dāng)結(jié)合物進(jìn)入腸腔的堿性環(huán)境時(shí)又與膽汁酸分離，而不會(huì)影響腸-肝循環(huán)[20-21]。

3.2.2 PPI：在因膽汁反流引起的胃十二指腸潰瘍的治療或合并H.pylori感染而需要根除時(shí)，常需使用PPI。自1988年第一個(gè)PPI奧美拉唑上市以來，以及后面上市的蘭索拉唑(1991年)、泮托拉唑(1994年)、雷貝拉唑(1997年)、艾司奧美拉唑(2000年)，還有目前日本上市的全新一代抑酸藥富馬酸沃諾拉贊等，此類藥物安全性高、抑酸能力強(qiáng)等特點(diǎn)成為酸相關(guān)疾病及根除H.pylori的首選藥物。此類抑酸藥因其代謝方式的不同各有優(yōu)缺點(diǎn)。

(1)奧美拉唑、蘭索拉唑及泮托拉唑：其主要通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP)中的CYP2C19及CYP3A4代謝(以前者為主)，因CYP2C19的基因多態(tài)性影響，在人群中存在因個(gè)體及種族的不同效果相差較大[22]。

(2)艾司奧美拉唑及雷貝拉唑：艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S-型異構(gòu)體，主要是經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP)中的CYP3A4代謝，少量經(jīng)過CYP2C19代謝[23]。因此避免了因CYP2C19的基因多態(tài)性的影響。雷貝拉唑抑酸機(jī)制與艾司奧美拉唑相似，但其主要通過非酶代謝，因此減小了CYP2C19基因多肽性對(duì)藥效的影響。其抑酸效果較奧美拉唑等有明顯提高，但價(jià)格較高，因此限制其廣泛使用。

(3)富馬酸沃諾拉贊：富馬酸沃諾拉贊是新型的鉀離子競(jìng)爭性阻滯劑，通過競(jìng)爭、可逆地抑制K+與質(zhì)子泵的結(jié)合，阻滯K+與H+交換，抑制胃酸分泌[24]。該藥不經(jīng)過CYP2C19代謝，其具有起效快、抑酸能力強(qiáng)和持續(xù)時(shí)間長、安全性較高等特點(diǎn)[25-27]。有研究顯示，其抑酸效果能力強(qiáng)于艾司奧美拉唑等藥物[28]，目前國內(nèi)未上市。

3.2.3 促胃腸動(dòng)力藥物：臨床上膽汁反流性胃炎的患者使用胃腸動(dòng)力藥較為普遍，其臨床效果較好。促胃腸動(dòng)力藥物按照其作用靶點(diǎn)及機(jī)制可以分為：阿片肽受體激動(dòng)劑、多巴胺受體阻斷劑、胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑、5-羥色胺4(5-HT4)受體激動(dòng)劑。

(1)阿片肽受體激動(dòng)劑：曲美布汀主要通過對(duì)胃腸道平滑肌的雙向調(diào)節(jié)促進(jìn)胃腸動(dòng)力[29]，該藥不良反應(yīng)主要有便秘、腹瀉、心動(dòng)過速、頭痛、眩暈等，一般反應(yīng)均較輕微。

(2)多巴胺受體阻斷劑：甲氧氯普胺主要用于胃動(dòng)力不足及各種消化不良，其易通過血-腦屏障引起椎體外系反應(yīng)，發(fā)生率為4%～25%[30]，故在膽汁反流性胃炎中極少使用。多潘立酮為選擇性多巴胺D2受體拮抗劑，極少能通過血腦屏障，在我國應(yīng)用較為廣泛，但對(duì)于老年人可能會(huì)導(dǎo)致猝死等不良反應(yīng)，2012年加拿大衛(wèi)生管理部門建議老年人謹(jǐn)慎使用該藥[31]。

(3)胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑：紅霉素是較早使用的胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，其主要通過與胃腸道平滑肌的胃動(dòng)素受體競(jìng)爭結(jié)合，促進(jìn)胃腸動(dòng)力。因其是一種抗生素，長期使用引起胃腸道菌群失調(diào)，臨床較少當(dāng)作胃腸動(dòng)力藥物使用。

(4)5-羥色胺4受體激動(dòng)劑：枸櫞酸莫沙必利是一種選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，刺激胃腸道平滑肌運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃排空[32]。其不良反應(yīng)較少，此藥常與PPI鋁碳酸鎂等胃黏膜保護(hù)劑一起合用，治療膽汁反流性胃炎[33]。

(5)鹽酸伊托必利：其促進(jìn)胃腸動(dòng)力作用與鹽酸莫沙必利相當(dāng)[34]。常與鋁碳酸鎂等藥物聯(lián)合使用治療膽汁反流性胃炎[35]。

3.2.4 利膽類藥物：熊去氧膽酸能競(jìng)爭性地抑制內(nèi)源性毒性膽酸在回腸的吸收。主要作用于腸-肝循環(huán)，改變膽汁的成分，能減少膽汁反流及反流膽汁對(duì)胃黏膜的損傷，常與鋁碳酸鎂咀嚼片及枸櫞酸莫沙必利等藥物聯(lián)合治療膽汁反流性胃炎，且效果較只使用鋁碳酸鎂咀嚼片及莫沙必利更好[36-37]。

3.3 中醫(yī)藥治療既往研究顯示，一些中藥方劑如四磨湯、膽胃舒顆粒等在一定程度上能減少膽汁反流性胃炎的復(fù)發(fā)。針灸、推拿、艾灸、穴位注射、穴位理療在治療膽汁反流性胃炎方面也有一定效果[38]。中醫(yī)藥及針灸治療豐富了膽汁反流性胃炎的治療手段，也具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可以酌情使用。

3.4 手術(shù)治療嚴(yán)重膽汁反流的患者常規(guī)治療無效時(shí)，在充分考慮風(fēng)險(xiǎn)的前提下，可以考慮手術(shù)治療，其主要手術(shù)方式為Roux-en-Y胃大部切除術(shù)，此術(shù)式可以從根本上杜絕膽汁反流入胃內(nèi)，但創(chuàng)傷較大，不作為常規(guī)治療手段。

綜上所述，膽汁反流性胃炎是臨床常見消化系統(tǒng)疾病，有增加的趨勢(shì)，由于其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及胃腸動(dòng)力、神經(jīng)內(nèi)分泌及病理學(xué)改變等諸多原因。長期膽汁反流常引起胃食管反流病、Barrett食管、膽汁反流性胃炎甚至食管腺癌及胃癌等疾病。目前膽汁反流性胃炎的診斷尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，各種診斷方法有其優(yōu)缺點(diǎn)，診斷膽汁反流性胃炎要考慮禁食時(shí)間、胃黏膜炎癥程度、膽汁反流程度分級(jí)及BRI值綜合評(píng)估后確定。治療上，應(yīng)根據(jù)患者的突出臨床表現(xiàn)，分析不同患者可能的關(guān)鍵病理生理機(jī)制，采用生活行為改善、心身調(diào)節(jié)、胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物、絡(luò)合膽汁酸藥物、抑制胃酸分泌藥物、胃黏膜保護(hù)劑及中醫(yī)藥等治療方式，合理選擇治療手段和治療藥物方可取得較好的臨床效果。