圖像技術(shù)在肝癌熱消融和術(shù)后消融邊界評估中的應(yīng)用進(jìn)展▲

黃 彬 黃 海 方兆山

(廣西醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院暨南寧市第一人民醫(yī)院，南寧市 530022)

【提要】 近年來，熱消融技術(shù)在肝癌的治療中具有良好的應(yīng)用前景，圖像技術(shù)引導(dǎo)肝癌熱消融獲得了較好的臨床療效。本文主要對B超、CT、超聲造影、三維可視化等圖像技術(shù)引導(dǎo)肝癌熱消融進(jìn)行綜述，并簡要描述單針電極消融、多針電極消融的優(yōu)劣，以及微波消融、高強度聚焦超聲消融在肝癌熱消融中的價值。最后，對肝癌熱消融邊界以及療效評價進(jìn)行概述。

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是危害人類生命健康的最常見惡性腫瘤之一，其全球發(fā)病率居第5位，死亡率居第2位[1]。在我國每年有30萬～40萬人死于HCC，占全球HCC死亡人數(shù)的51%[2]，可見HCC是近幾十年來威脅人類健康的主要疾病之一[3]。手術(shù)切除和肝移植是可能根治HCC的主要方法，但肝移植高昂的醫(yī)療費用和供肝的短缺，限制了其應(yīng)用。而對合適的患者進(jìn)行外科手術(shù)切除，能提高患者遠(yuǎn)期預(yù)后[4]。然而由于存在肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤侵犯血管、肝硬化致肝體積過小、多腫瘤病灶等因素，僅有不足30%的患者適宜手術(shù)切除[5-6]。即使采用根治性切除治療，術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)可能。有報道HCC術(shù)后5年累積復(fù)發(fā)率達(dá)70%～100%[7]。因此，有必要探索除了肝切除術(shù)之外的治療策略。

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)具有簡便、微創(chuàng)、費用低的特點。RFA主要適用于不愿意接受肝移植的符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)或不適宜手術(shù)切除的HCC患者[8]。Feng等[9]對直徑<4 cm的HCC進(jìn)行RFA與肝切除術(shù)的隨機對照研究顯示，RFA獲得與肝切除術(shù)相當(dāng)?shù)呐R床效果。目前，在許多肝膽中心，RFA逐漸成為直徑小于3 cm的HCC一線治療方案，有效率高達(dá)88%～99%[10]。目前臨床上認(rèn)為RFA是肝癌的根治性治療方法，具有較低的風(fēng)險[11]。盡管與手術(shù)切除相比，肝癌RFA存在較高的腫瘤復(fù)發(fā)率和腫瘤殘留率，但在幾個相似的研究中，肝切除術(shù)的總體生存率并不顯著優(yōu)于HCC的射頻消融[12-13]。在過去10余年間，經(jīng)皮RFA已成為肝功能差且合并肝硬化的小肝癌和術(shù)后高復(fù)發(fā)率的肝癌的主要治療手段[3]。

局部熱消融手段主要有射頻消融、微波消融、超聲聚焦消融等。RFA作為HCC的主要局部治療方法，包括影像學(xué)(CT、B超、超聲造影等)引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA、開腹RFA、腔鏡下RFA等。治療方式可單獨射頻治療，也可與介入治療、酒精注射、靜脈全身化療等聯(lián)合應(yīng)用。開腹RFA結(jié)合術(shù)中超聲定位雖然可對腫瘤進(jìn)行較精準(zhǔn)的治療，但是開腹對患者的創(chuàng)傷比較大，所以這一術(shù)式在臨床上的應(yīng)用越來越少。腹腔鏡輔助RFA適用于病灶位于肝表面或臨近膈肌等特殊部位[14]的HCC。圖像引導(dǎo)下行經(jīng)皮RFA由于其具有微創(chuàng)、方便、療效較好等優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用于臨床?；诖?，本文對圖像技術(shù)引導(dǎo)肝癌熱消融的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 B超引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA治療HCC

目前HCC的RFA治療主要依靠二維圖像定位引導(dǎo)穿刺，其中單純B超引導(dǎo)下穿刺的應(yīng)用最為廣泛。B超引導(dǎo)行RFA治療HCC具有腫瘤壞死徹底、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少、遠(yuǎn)期預(yù)后較好等優(yōu)勢，臨床應(yīng)用較普遍。但也存在一定的不足，如對于較大的病灶，在布針消融時高度依賴術(shù)者的經(jīng)驗，經(jīng)驗的偏差可能引起布針出現(xiàn)“漏空現(xiàn)象”，從而導(dǎo)致消融不夠徹底。大多數(shù)學(xué)者采用常規(guī)B超作為消融技術(shù)引導(dǎo)，通常可以定位腫瘤位置，亦可動態(tài)監(jiān)測消融過程。但常規(guī)B超有時存在腫瘤顯示不清晰，導(dǎo)致定位不準(zhǔn)確、RFA治療消融范圍不夠，從而易引起術(shù)后復(fù)發(fā)[15]。傳統(tǒng)B超引導(dǎo)RFA，存在小于1 cm病灶不顯示或顯示不清，肝硬化結(jié)節(jié)誤導(dǎo)或腫瘤周邊病灶干擾等不足，這些將導(dǎo)致難以精準(zhǔn)靶向進(jìn)針進(jìn)行RFA，甚至通過CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)的病灶，在傳統(tǒng)B超引導(dǎo)下亦難發(fā)現(xiàn)，而難以進(jìn)行RFA[3]。說明常規(guī)B超輔助RFA存在一定缺陷。

2 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA治療HCC

目前RFA治療HCC依靠CT二維圖像引導(dǎo)消融較為普遍。CT引導(dǎo)下雖可在多次穿刺中清晰顯示腫瘤，但有一定的電離輻射，且價格昂貴。CT引導(dǎo)與超聲引導(dǎo)相比，可以清晰顯示病灶與周圍組織的關(guān)系，有助于合理選擇布針的路徑。而且CT還可以清晰顯示射頻針與病灶的關(guān)系，在治療過程中可及時調(diào)節(jié)射頻針的角度與深淺，從而使得RFA治療效果更好。此外，CT還能比較清晰地顯示病灶因RFA出現(xiàn)的內(nèi)部“氣泡征”，有助于術(shù)者及時調(diào)整RFA治療方案[14]。

多排螺旋增強CT引導(dǎo)下肝癌RFA，于消融前進(jìn)行增強CT檢查，明確病灶的具體位置及其與周圍血管的關(guān)系，隨后輔助設(shè)計進(jìn)針路線；于消融后再進(jìn)行增強造影檢查，評估消融效果及是否需要追加射頻消融以獲得滿意療效[16]。然而該方法可能需要短時間內(nèi)反復(fù)注射碘離子造影劑(可能與腎毒性相關(guān)和有過敏可能)和反復(fù)暴露于電離輻射中，才能評估消融區(qū)域和腫瘤殘留[17]。因而CT引導(dǎo)下肝癌RFA亦存在不足。

3 超聲造影引導(dǎo)RFA治療HCC

超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)是采用可以進(jìn)入組織微循環(huán)的造影劑，通過背向散射回聲增強，提高超聲診斷的分辨力、靈敏度和特異度的一種技術(shù)[18]。CEUS可連續(xù)、實時、動態(tài)地觀測及顯示腫瘤，對于非常早期或晚期出現(xiàn)強化模式的腫瘤來說，CEUS對觀察這些病灶非常有用。因為多排螺旋CT或MRI檢查通常在該時間窗不顯示。CEUS在診治HCC中的效果與多排螺旋CT或MRI相當(dāng)[19]。而且CEUS無碘劑過敏問題，無論是腎功能不全者還是碘造影劑過敏者均可使用，而CT引導(dǎo)下RFA則不行。另外，CEUS無輻射。再者，CEUS能用于有金屬植入物的患者，這一點也優(yōu)于MRI引導(dǎo)的RFA[20]。

我國的HCC患者多伴有肝硬化，由于肝實質(zhì)的不均質(zhì)回聲及肝臟結(jié)節(jié)影響，使常規(guī)B超對惡性病灶檢出受限，進(jìn)而影響到消融的定位和消融的徹底性。CEUS可實時監(jiān)測消融是否徹底，即時判定腫瘤是否壞死，如未達(dá)要求，可即時補充RFA，從而獲得更好的治療效果。

4 三維可視化技術(shù)引導(dǎo)RFA治療HCC

傳統(tǒng)采用B超、CT或MRI等2D圖像引導(dǎo)的RFA，需要術(shù)者通過形象思維重組三維立體結(jié)構(gòu)后進(jìn)行手術(shù)規(guī)劃。這種方法高度缺乏直觀性和準(zhǔn)確性，術(shù)前規(guī)劃較難與實際穿刺路徑一致，易導(dǎo)致最終的消融形態(tài)與理想狀況有較大的偏差，消融易形成三維空間的漏空，即“漏空現(xiàn)象”，導(dǎo)致消融不完全、腫瘤殘留，術(shù)后局部進(jìn)展率高。因此，如何在消融治療前精準(zhǔn)定位、分析腫瘤與周邊毗鄰器官的空間關(guān)系，如何通過制定合理的進(jìn)針路線及深度、進(jìn)針數(shù)量等來提高消融治療的精準(zhǔn)性及安全性，仍是亟待解決的難題[6]。

圖像引導(dǎo)下熱消融治療HCC的實施，不僅需要在術(shù)前通過合適的影像學(xué)檢查進(jìn)行評估、規(guī)劃，而且術(shù)中需依托單一或多種圖像技術(shù)的引導(dǎo)合理布針，這樣才能夠避免損傷周圍重要的結(jié)構(gòu)，才能確保消融覆蓋整個腫瘤區(qū)域，術(shù)后再采用合適的方式進(jìn)行客觀評價療效。即獲得好的臨床療效，需要進(jìn)行術(shù)前合理規(guī)劃、術(shù)中精確定位、術(shù)后準(zhǔn)確評估。

醫(yī)學(xué)圖像技術(shù)的發(fā)展，使得獲取三維圖像(3D)靶向引導(dǎo)肝癌RFA具有可行性。唐云強等[21]研究顯示，三維重建輔助肝癌射頻消融一次徹底消融率明顯高于常規(guī)二維組，局部復(fù)發(fā)率明顯低于二維組。研究顯示術(shù)前3D規(guī)劃可提高一次徹底消融率，從而減緩腫瘤進(jìn)展，延長患者生存期。張雯雯等[22]研究顯示，3D輔助下腹腔鏡肝癌RFA的無瘤生存時間比常規(guī)腹腔鏡RFA長(P<0.05)。通過術(shù)前三維重建聯(lián)合B超，不但可全方位觀察病灶及其與周邊關(guān)系，避開肋骨、血管及大的管道[23]，選擇合理的進(jìn)針位置及進(jìn)針數(shù)目，而且可實時觀察病灶消融情況，保證消融范圍且減少并發(fā)癥。三維可視化術(shù)前規(guī)劃平臺[24]可提高消融的精準(zhǔn)度，優(yōu)化方案，提高術(shù)者消融操作的信心，減少并發(fā)癥，具有很好的臨床應(yīng)用前景[25]。

5 單針電極和多針電極RFA技術(shù)治療HCC

對于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC，許多肝膽中心采用單針電極進(jìn)行消融。由于單針消融的熱量覆蓋范圍有限，腫瘤越大就越不容易獲得足夠的消融范圍，難以獲得安全消融邊界，而這是局部腫瘤進(jìn)展相關(guān)的關(guān)鍵因素之一。單針RFA的缺陷在于，隨著距離的增加伴隨著溫度下降，即“熱沉效應(yīng)”現(xiàn)象，使RFA導(dǎo)致的凝固壞死區(qū)域非常小。單針電極消融為獲得更大的射頻消融范圍，射頻耗時較長，可造成約3.2%的皮膚Ⅱ度～Ⅲ度燒傷[26]。

多針電極RFA同時采用多針進(jìn)行消融，當(dāng)多個電極近距離合理布控時，針與針的熱效應(yīng)相互影響，消融區(qū)相互重疊，從而使消融區(qū)獲得更高的溫度，增加消融周圍區(qū)域的熱傳導(dǎo)作用， 同時多針消融可避免熱量丟失，擴大射頻范圍，也可減少消融時間，增加RFA效率[27]。于腫瘤周圍進(jìn)行多針布控RFA，有助于減少局部腫瘤進(jìn)展率。多針RFA技術(shù)與單針相比，其優(yōu)勢在于同樣功率情況下可達(dá)到更大的能量效應(yīng)，即可獲得更大的可預(yù)見的消融邊界[28]。研究顯示[28]，多針RFA消融直徑可達(dá)3 cm，將HCC徹底毀損，多針RFA模式可避免穿刺部位腫瘤病灶播散，符合“無瘤原則”。

多針電極RFA的腫瘤完全消融率達(dá)98.68%，一次性完全消融率為98.02%[27]，這高于以往單電極RFA的結(jié)果(91.1%～96.8%)[29-30]。有研究顯示[31]，于體外對牛肝進(jìn)行的多針RFA，即使多達(dá)6針都是可行、安全的，且可用于單個大的病灶；對于多個小的病灶，同時使用3個射頻發(fā)生器進(jìn)行多針消融也是可行的。相對于單電極RFA，同樣的能量，多電極RFA可獲得更高的射頻療效，更大的安全消融邊界，而且對直徑超過3 cm的HCC，可達(dá)到完全消融的效果。多針電極RFA模式能完全消融直徑達(dá)8 cm的HCC，可反復(fù)使用，并且可減少聯(lián)合治療的次數(shù)而達(dá)到更好的療效，這對耐受差的患者較有幫助[28]。多電極RFA是種可提高一次性完全消融率、安全有效且節(jié)約手術(shù)時間的治療方法[27]。

由于“熱沉效應(yīng)”，超過3 cm腫瘤的單針RFA消融效果不佳；而多針電極RFA可獲得更大的安全消融邊界且安全有效，相比于單針電極RFA更具前景。

6 其他局部熱消融方法

6.1 微波消融治療HCC 微波消融(microwave ablation，MWA)是近10年來快速發(fā)展的肝癌局部治療技術(shù)，在安全性及有效性方面優(yōu)于RFA、無水乙醇注射、冷凍消融等[32]。Takami等[33]對719 例HCC進(jìn)行MWA，與其同期外科切除的其他病例獲得相當(dāng)?shù)呐R床療效。HCC進(jìn)行MWA治療是當(dāng)前研究的熱點之一，和RFA等比較，具有操作簡便、安全性高、消融面積更大等優(yōu)點[34]。有研究顯示，3針天線消融的直徑、體積比2針天線消融的大，且具有統(tǒng)計學(xué)差異[34]。隨著消融功率的增加，加上更大的功率天線和多針天線布陣，微波熱消融可消融更大的范圍，其可消融直徑>7 cm或更大的腫瘤[35]。但WMA治療對于中、大肝癌的療效仍未十分肯定，尚缺乏大宗病例的遠(yuǎn)期療效報道。在三維可視化技術(shù)引導(dǎo)下予以WMA治療，可以提高HCC患者的生存率，降低HCC復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率[36]。超聲聯(lián)合3D技術(shù)引導(dǎo)下行WMA治療大肝癌，具有精準(zhǔn)、快速、安全等特點，能增加腫瘤滅活率，延長患者生存時間[37]。

6.2 高強度聚焦超聲治療HCC 高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是一種非侵入性的體外適形治療實體腫瘤的新技術(shù)，將體外超聲換能器發(fā)射的低聲強超聲波聚焦在體內(nèi)焦點處，產(chǎn)生瞬間高溫、空化和機械效應(yīng)，使腫瘤組織凝固性壞死[38]。此外，HIFU治療能提高機體對腫瘤的免疫殺傷能力，對肝癌治療起到增敏作用。Ng等[39]報道應(yīng)用HIFU 治療HCC患者49例，有效率為 79.5%，術(shù)后1年、3年的生存率分別為87.7%和62.4%，認(rèn)為腫瘤直徑>3 cm是影響消融徹底性的重要影響因素，也就是說對于直徑>3 cm的HCC，HIFU療效受影響。

7 熱消融術(shù)后療效評價及基于3D圖像融合技術(shù)對消融術(shù)后療效的評價

消融邊界(ablative margin，AM)與腫瘤局部進(jìn)展(local tumour progression，LTP)密切相關(guān)，即不足的AM可能導(dǎo)致較高的LTP[40]。因此，AM是RFA術(shù)后預(yù)測LTP的重要指標(biāo)[41]。相對于HCC肝切除術(shù)，RFA治療HCC伴有較高的LTP[42]。LTP是指發(fā)生于消融治療區(qū)域內(nèi)部或邊緣部位的腫瘤復(fù)發(fā)[43]。已知的危險因素包括病灶直徑、毗鄰大血管、腫瘤病理分化情況、消融范圍等[6，44]。安全消融邊界是指距離腫瘤周圍組織0.5～1.0 cm的正常肝臟組織被消融[45]。能否獲得足夠的安全消融邊界是LTP的重要影響因素[44]，因此消融術(shù)后的準(zhǔn)確療效評價是肝癌消融的重要環(huán)節(jié)。

臨床上常采用B超、CEUS、增強CT或MRI等圖像技術(shù)評價HCC熱消融治療的效果。但常規(guī)B超檢查在HCC消融治療時難以清楚地探及邊界，也不能準(zhǔn)確區(qū)分凝固性壞死范圍，在療效評價上存在一定的局限性。CEUS可實時顯示，副作用少，且可重復(fù)掃查，尤其可進(jìn)行術(shù)中造影，對困難病灶進(jìn)行引導(dǎo)定位穿刺，并在消融術(shù)后即時評估療效，從而及時指導(dǎo)進(jìn)一步治療，具有不可替代的優(yōu)勢。CEUS可準(zhǔn)確判斷熱消融治療后腫瘤是否完全滅活，若未完全滅活，可及時對腫瘤的殘余部分進(jìn)行補充治療，而達(dá)到完全消融[46]。但CEUS評價HCC熱消融的療效也有其局限性，主要表現(xiàn)在兩個方面：(1)一次造影只能觀察一處病灶，不能獲得全肝各個時相圖，可能出現(xiàn)漏診；(2)對于存在多發(fā)病灶則需多次注射造影劑進(jìn)行逐個觀察。因此，CEUS結(jié)合CT/MRI，可彌補CEUS的不足。增強CT具有較好的客觀性，是消融療效評估的一個較好方法。但是目前通常采用將消融前后的CT二維圖像并排顯示，進(jìn)行人工對比，大致估計或以肝內(nèi)解剖標(biāo)志點做參照評估消融治療是否達(dá)到安全邊界，這種方法判斷AM的準(zhǔn)確度有限，尤其是對腫瘤上下徑或斜徑方向的測量更為困難[6]，無法客觀、準(zhǔn)確、定量地評估是否獲得“安全邊界”，故難以客觀地精確評估消融療效。而術(shù)后療效準(zhǔn)確評估的關(guān)鍵就是腫瘤邊界與消融區(qū)邊界空間位置關(guān)系的定量判斷，因此需要一種科學(xué)的定量評估方法。為解決這一問題，一些學(xué)者利用圖像融合技術(shù)進(jìn)行嘗試。

圖像融合是通過采用計算機技術(shù)對治療前后影像圖像進(jìn)行準(zhǔn)確的配準(zhǔn)和疊加等處理，獲得一種綜合的影像圖像的技術(shù)[47]。Tomonari等[48]通過工作站對患者采用RFA術(shù)前和術(shù)后增強CT的橫斷面CT影像進(jìn)行圖像融合評估AM，所有病灶LTP與最小的AM一致，表明圖像融合是一個能準(zhǔn)確評估RFA術(shù)后消融邊界的手段。有研究顯示[49]，肝癌RFA術(shù)后采用3D-CEUS-CT/MR圖像融合評估AM，這個評估工具由一個導(dǎo)航系統(tǒng)和動態(tài)定位系統(tǒng)組成，即包括超聲系統(tǒng)和CT/MR，通過采用CT/MR和超聲系統(tǒng)圖像疊加融合后評估肝癌病灶是否被消融覆蓋。也有采用MRI評估AM[50]，然而這些圖像融合均在二維影像結(jié)構(gòu)下進(jìn)行。肝內(nèi)脈管結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且存在變異可能，很難通過直覺辨別腫瘤病灶與周圍組織的空間關(guān)系。通過三維重建并進(jìn)行圖像融合將可能解決該難題。Tang等[51]對75例HCC患者采用基于CT的3D圖像融合評估RFA術(shù)后AM，可精確評估腫瘤消融邊界，判斷腫瘤消融是否成功，較2D更為精準(zhǔn)，且能預(yù)測RFA術(shù)后復(fù)發(fā)。3D技術(shù)評估消融療效的正確率明顯高于常規(guī)2D方法[25]?；贑T數(shù)據(jù)進(jìn)行3D圖像融合下的定量分析更為客觀、準(zhǔn)確。

因此，要獲得滿意的熱消融療效，除了需把握適應(yīng)證，還需選擇適宜的聯(lián)合治療模式；除了需具備嫻熟的操作技能外，還需重視圖像技術(shù)引導(dǎo)，全面掌握圖像技術(shù)技能，術(shù)前通過充分的影像學(xué)手段如3D可視化技術(shù)來了解腫瘤的詳細(xì)情況，制定合理的治療方案、消融程序、布針數(shù)量等，進(jìn)而精準(zhǔn)消融。

采用多模態(tài)圖像技術(shù)引導(dǎo)多針電極熱消融治療HCC，通過術(shù)前對HCC患者進(jìn)行基于CT數(shù)據(jù)的三維圖像重建，設(shè)計消融路線及多針合理布局，結(jié)合術(shù)前3D規(guī)劃，術(shù)中3D技術(shù)間接導(dǎo)航，聯(lián)合CEUS實時靶向引導(dǎo)消融進(jìn)針，實現(xiàn)多針電極HCC布控，去除消融“漏空現(xiàn)象”，術(shù)后即時采用CEUS實時評估HCC是否徹底消融，如消融未達(dá)到安全消融邊界，則即時補充消融。術(shù)后合適時間再進(jìn)行3D圖像融合技術(shù)進(jìn)一步量化評估消融效果。

綜上所述，圖像技術(shù)引導(dǎo)肝癌熱消融獲得了較好的療效，隨著多針消融技術(shù)、三維可視化技術(shù)[52]以及智能診療技術(shù)[53]的發(fā)展，采用多模態(tài)圖像技術(shù)靶向引導(dǎo)多針熱消融治療HCC將成為未來的發(fā)展趨勢。消融術(shù)后采用3D圖像融合技術(shù)進(jìn)行量化評估射頻消融效果，可更準(zhǔn)確評價消融療效。未來，熱消融治療HCC的指征會放寬，且有望獲得更好的遠(yuǎn)期療效。