復(fù)方丹參注射液、尿激酶聯(lián)合華法林預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者下肢深靜脈血栓形成的臨床療效

王育強(qiáng)，盧蘭濤，谷順通

（天津市第五中心醫(yī)院 天津 300450）

近年來，老年髖關(guān)節(jié)置換患者逐年增加，下肢深靜脈血栓是髖關(guān)節(jié)術(shù)后常見的并發(fā)癥。深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）后若未及時(shí)治療，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肢體腫脹等并發(fā)癥，甚至發(fā)生肺栓塞而危及生命[1-2]。復(fù)方丹參注射液對血栓栓塞性疾病的治療和預(yù)后具有明確的臨床療效。本研究選擇髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者在尿激酶聯(lián)合華法林治療的基礎(chǔ)上，加用復(fù)方丹參注射液治療，并比較兩者的治療效果，分析其臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年1月天津市第五中心醫(yī)院收治的56例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組28例。觀察組男性11例，女性17例；平均年齡（61.5±5.3）歲；平均病程（3.8±2.1）年；體重指數(shù)（body mass index,BMI）（22.86±4.11）kg/m2；手術(shù)原因：股骨頭壞死 4例，股骨頸骨折6例，骨性關(guān)節(jié)炎10例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2例，強(qiáng)直性脊柱炎6例。觀察組男性10例，女性18例；平均年齡（62.5±4.9）歲；平均病程（4.1±1.9）年； BMI（23.12±3.28）kg/m2；手術(shù)原因：股骨頭壞死3例，股骨頸骨折5例，骨性關(guān)節(jié)炎12例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3例，強(qiáng)直性脊柱炎5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《骨科疾病診療指南》中關(guān)于骨性關(guān)節(jié)炎、股骨頸骨折及股骨頭缺血性壞死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②年齡≥55 歲，病程≥3年；③符合髖關(guān)節(jié)置換術(shù)手術(shù)指征，且為首次髖關(guān)節(jié)置換治療，術(shù)前凝血指標(biāo)正常；④無抗凝藥物治療史；⑤無抗凝藥物過敏史、禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神性疾病病史，依從性差；②心血管疾病或血栓性疾病抗凝治療病史；③存在下肢血管病變；④凝血功能異常；⑤對實(shí)驗(yàn)藥物過敏或無法耐受。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意。兩組患者平均年齡、病程、性別構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者經(jīng)術(shù)前評估，包括心肺功能、凝血功能等，各項(xiàng)指標(biāo)符合髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。56例患者采用全身麻醉下后外側(cè)切口，由同組高年資骨科醫(yī)師行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，手術(shù)時(shí)間控制≤2 h，術(shù)中未出現(xiàn)影響生命的大量出血，手術(shù)期間及手術(shù)后未行輸血治療；術(shù)后均留置引流管，術(shù)后48 h 內(nèi)拔出引流管，常規(guī)預(yù)防感染治療3 ～5 d，術(shù)后予止痛、保護(hù)胃黏膜及補(bǔ)液等治療。兩組患者麻醉復(fù)蘇后給予梯度壓力彈力襪，早期給予踝關(guān)節(jié)屈伸活動(dòng)、雙下肢等長肌力訓(xùn)練。拔除引流管后予充氣氣壓裝置治療，2 次/d，30 min/次；術(shù)后3 d 復(fù)查骨盆X 射線檢查，確認(rèn)無異常后可早期下床鍛煉。術(shù)后12 h 均予口服華法林鈉片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022123），初始計(jì)量3 ～4 mg/d，3 d 后根據(jù)病情調(diào)整，療程14 d；術(shù)后12 h 后予尿激酶（天津生物化學(xué)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020492）足背靜脈輸入，30 萬μ溶于300 ml 生理鹽水，3 萬μ/h，1 次/d，療程14 d。觀察組在該方案基礎(chǔ)上另加用復(fù)方丹參注射液，16 ml溶于5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，1 次/d，療程共14 d。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①觀察下肢DVT 發(fā)生情況。觀察患者是否出現(xiàn)患肢腫脹、觸痛、發(fā)白、皮膚顏色改變及皮溫升高等變化，注意腘窩、小腿及股三角區(qū)是否出現(xiàn)壓痛，Homan 征陽性；若出現(xiàn)以上癥狀或其他可疑癥狀，及時(shí)行彩超檢查，確定DVT 發(fā)生即予溶栓治療。②測量下肢周徑變化。術(shù)前、術(shù)后測量下肢周徑差，比較下肢周徑變化情況。③監(jiān)測凝血及炎癥指標(biāo)改變。術(shù)前、術(shù)后檢測凝血酶原時(shí)間、部分活化凝血酶原時(shí)間、D-二聚體（D-dimer,D-D）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）及白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）水平變化。④記錄大出血及其他不良事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者下肢DVT 發(fā)生率比較

隨訪至術(shù)后3 個(gè)月，術(shù)后每個(gè)月回院復(fù)查下肢血管彩超。觀察組1例（3.58%）患者術(shù)后2 個(gè)月出現(xiàn)下肢腫脹，復(fù)查彩超明確下肢DVT。對照組患者術(shù)后2 ～3 個(gè)月時(shí)常規(guī)復(fù)查彩超時(shí)發(fā)現(xiàn)6例（21.43%）下肢DVT。兩組患者下肢DVT 發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.080，P=0.043）。

2.2 兩組患者治療前后下肢周徑差變化比較

兩組患者抗凝治療前大腿周徑差、小腿周徑差比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后大腿周徑差、小腿周徑差比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后大腿周徑差、小腿周徑差較治療前下降，觀察組大腿周徑差、小腿周徑差高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組患者血清D-D、CRP 及IL-6 水平比較

兩組患者術(shù)前、術(shù)后，以及治療1、3 及7 d 血清D-D、CRP 及IL-6 水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的血清D-D、CRP 及IL-6 水平有差別（F=32.184、42.658 和51.201，均P=0.000）；②兩組血清D-D、CRP 及IL-6 水平有差別（F=41.684、63.564 和82.546，均P=0.000），且觀察組血清血清D-D、CRP 及IL-6 水平低于對照組；③兩組的血清D-D、CRP 及IL-6 水平變化趨勢有差別（F=19.428、32.949 和44.569，均P=0.000）。見 表2。

表1 兩組患者治療前后下肢周徑差變化比較 （n =28，cm，±s）

表1 兩組患者治療前后下肢周徑差變化比較 （n =28，cm，±s）

大腿周徑差小腿周徑差t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后對照組 3.23±0.19 1.60±0.12 38.381 0.000 2.57±0.12 0.84±0.09 61.029 0.000觀察組 3.22±0.16 2.23±0.13 25.411 0.000 2.51±0.13 1.53±0.10 31.618 0.000 t 值 0.213 18.843 - - 1.795 27.139 - -P 值 0.832 0.000 - - 0.078 0.000 - -組別t 值 P 值

表2 兩組患者血清D-D、CRP 及IL-6 水平變化 （n =28，±s）

表2 兩組患者血清D-D、CRP 及IL-6 水平變化 （n =28，±s）

組別 術(shù)前 術(shù)后 治療1 d 治療3 d 治療7 d D-D/（mg/L） 觀察組 0.19±0.52 2.89±1.04 3.65±0.87 4.12±0.34 2.12±1.01 對照組 0.21±0.34 2.99±0.98 3.89±1.10 5.76±0.79 3.03±0.82 CRP/（mg/L） 觀察組 1.43±0.58 66.87±23.19 52.76±17.43 41.23±18.97 21.32±22.41 對照組 1.59±0.61 67.93±22.98 57.45±19.38 45.39±19.56 26.12±23.69 IL-6/（pg/L） 觀察組 3.78±1.38 31.89±16.36 19.65±11.49 14.81±9.38 4.12±2.87 對照組 3.99±1.49 30.92±14.88 26.35±12.32 22.29±10.43 9.34±3.45

2.4 兩組患者不良反應(yīng)率比較

兩組患者出現(xiàn)的不良事件主要是皮下瘀斑、皮下血腫及切口滲血等。觀察組患者出現(xiàn)皮下瘀斑5例，皮下血腫2例，切口滲血2例；對照組患者出現(xiàn)皮下瘀斑4例，皮下血腫3例，切口滲血1例。兩組患者不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.084，P=0.771）。

3 討論

近年來，隨者老年髖關(guān)節(jié)置換患者逐年增加，髖關(guān)節(jié)術(shù)后并發(fā)癥也越來越受到臨床重視。其中，因各種因素導(dǎo)致血液在下肢深靜脈腔中凝結(jié)而形成的下肢DVT 報(bào)道逐漸增多[4]。DVT 早期表現(xiàn)為肢體腫脹、疼痛，下肢靜脈回流障礙、深靜脈瓣膜功能不全，導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞，嚴(yán)重者可致患者死亡[5-6]。因此，預(yù)防下肢DVT 形成尤為重要。D-D 作為DVT 監(jiān)測的敏感指標(biāo)，對DVT 的早期診斷具有重要意義[7]。炎癥因子會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血小板聚合，故血漿CRP、IL-6 水平是監(jiān)測血栓形成的重要指標(biāo)[8]。華法林及尿激酶是目前臨床常用的抗血栓藥物：華法林通過影響凝血因子合成，降低血小板反應(yīng)，發(fā)揮抗凝作用，起效時(shí)間長，作用肯定[9]。尿激酶作為一種非選擇性溶栓藥物，用于動(dòng)脈和靜脈內(nèi)溶栓治療，可迅速有效地溶解新鮮血栓，預(yù)防血栓形成[10]。研究表明，復(fù)方丹參注射液具有改善微循環(huán)、抗凝及預(yù)防血栓形成的作用，有效降低纖維蛋白原、D-D 水平，促進(jìn)血栓溶解，抑制血栓再形成[11]。

本研究中，觀察組下肢周徑改善程度優(yōu)于對照組；觀察組D-D、CRP 及IL-6 水平在治療后第1、3天均較術(shù)后下降，至術(shù)后7 d 時(shí)，D-D 及CRP 水平仍高于手術(shù)前水平，說明兩種治療方案仍無法在短期內(nèi)使D-D、CRP 水平降至正常水平。受相關(guān)因素影響，術(shù)后7 d，觀察組IL-6 水平接近術(shù)前測量水平，與術(shù)前比較無差異，與丁萌等[12]研究結(jié)果相似。兩組抗凝治療不良發(fā)生率比較無差異，故本研究認(rèn)為，華法林及尿激酶抗凝方案基礎(chǔ)上復(fù)方丹參注射液有助于減少髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓的發(fā)生率，且不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。其原因可能為丹參及其制劑通過抑制血小板聚集起到抑制血栓形成，發(fā)揮治療血栓性疾病的作用[13]。通過改善微動(dòng)脈管徑，提高機(jī)體在低氧狀態(tài)下的氧利用率，可減少氧自由基的損傷，有效降低纖維蛋白原、D-D 水平；通過調(diào)節(jié)血漿纖溶系統(tǒng)功能，減輕血液高凝狀態(tài)。促進(jìn)血栓溶解，抑制血栓再形成，改善局部血液循環(huán)[14-16]，達(dá)到減少下肢深靜脈血栓發(fā)生率的目的。

綜上所述，在華法林及尿激酶抗凝方案基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參注射液，有助于減少髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓的發(fā)生率，且不增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)?？紤]本研究納入標(biāo)本有限，且為臨床觀察研究，需要進(jìn)一步研究以證實(shí)本研究的療效。