妊娠期乳腺癌診治策略

湯永喆， 王 杰， 何 奇

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院乳腺科，上海 200030)

妊娠相關(guān)性乳腺癌（pregnancy associated breast cancer,PABC）為妊娠期間及產(chǎn)后1年內(nèi)被診斷的乳腺癌特殊類型，目前文獻報道發(fā)病率已上升到1/3 000[1]。在全球每年新增的25 000例45歲以下的乳腺癌女性病人中，PABC的發(fā)病率在2.6%~6.9%[2]，35歲以下乳腺癌病人中PABC占15.6%[3]。隨著社會的發(fā)展和進步，育齡期女性初育年齡普遍推遲，發(fā)達城市更顯著。2018年9月國家統(tǒng)計局發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國女性平均初育年齡從1990年的23.4歲提高到2017年的26.8歲。2019年5月上海市衛(wèi)生健康委員會公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至2018年，上海女性平均初育年齡已推遲至30.1歲。由于近年我國二胎政策全面開放，使得部分高齡女性再次妊娠，PABC的發(fā)病率也因此有升高的趨勢。

PABC主要病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌，與一般人群乳腺癌差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[4]，但其病理特征顯示出與年齡的相關(guān)性。PABC病人年齡明顯低于非PABC病人。臨床表現(xiàn)出更強的侵襲性，如更多的局部晚期（T3-4）腫瘤、HER2過表達及激素受體陰性[5]和更高的淋巴結(jié)陽性率。并因妊娠對診斷手段的限制以及醫(yī)患雙方顧慮導(dǎo)致的治療延遲影響預(yù)后[6]。2012年，Azim等[7]對30項研究進行薈萃分析（3 628例PABC和37 100例對照），結(jié)果表明，PABC是獨立的不良預(yù)后因素。病人可能因妊娠和哺乳期乳房密度的改變造成診斷的延遲，并指出妊娠期乳房微環(huán)境對腫瘤生物學(xué)和預(yù)后的影響，使PABC病人復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險增高。分娩后PABC與非PABC病人的治療原則相對統(tǒng)一。本文著重探討PABC病人在妊娠這一特殊階段的診治策略。綜合解讀5個國內(nèi)、外乳腺癌診療指南，包括2019版中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（Chinese Anti-Cancer Association,Committee of Breast Society,CACA-CBCS,以下簡稱 CBCS指南）[8]，2019 版中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南[9]，2019.V1版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南[10]，2019版德國婦科腫瘤小組（ArbeitsgemeinschaftGynakologischeOnkologie，AGO）指南[11]，2013 版歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[12]對 PABC相關(guān)診療意見的推薦，并結(jié)合其他專家共識、文獻及筆者的治療經(jīng)驗，探討PABC的診療策略。

診斷與分期

一、診斷

對乳腺癌的診斷方法有體格檢查及輔助檢查。體格檢查包括乳腺腫塊及淋巴結(jié)區(qū)域的觸診。妊娠哺乳期乳腺實質(zhì)在多種激素作用下腺體增生、導(dǎo)管擴張和間質(zhì)退化，對常規(guī)觸診造成干擾。因此對可疑PABC病人，輔助檢查顯得格外重要。最常用的輔助檢查為乳腺超聲和乳腺X線攝影檢查[13]。NCCN指南指出，妊娠期間PABC病人超聲檢查檢出率為100%，可用于評估腫瘤的浸潤范圍，并引導(dǎo)超聲活檢。在鉛衣防護下乳腺X線攝影檢查也是安全的，準(zhǔn)確性在80%以上。對于臨床淋巴結(jié)陰性的T1-2期病人，檢查手段還包括防護下進行的胸片、肝腎功能及血常規(guī)檢查等。對于臨床上淋巴結(jié)陽性或T3期以上的病人，肝臟超聲檢查可常規(guī)評估是否存在肝轉(zhuǎn)移病灶，并根據(jù)需要考慮胸腰椎MRI檢查，以排除骨轉(zhuǎn)移病灶。轉(zhuǎn)移灶存在與否不僅影響治療計劃，還可能影響病人及其家屬對于是否繼續(xù)妊娠的決定。

輔助檢查中的超聲檢查是妊娠期間最常見和安全的檢查手段，廣泛用于乳腺占位的診斷，引導(dǎo)穿刺及肝臟病灶的評估。乳腺X線攝影和胸片檢查可能存在少量的放射線暴露。輻射對胎兒的致畸性呈劑量依賴性。在妊娠初始，50～100 mGy的輻射劑量可能導(dǎo)致著床失敗或流產(chǎn)，而在8～15周，超過150～200 mGy的輻射劑量可能導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長遲緩和中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，如小頭畸形和智力遲鈍。美國放射學(xué)會評估乳腺X線攝影的輻射劑量對胎兒的影響為0.03～0.30 mGy，胸片檢查的輻射劑量對胎兒的影響則＜0.03 mGy。因此，防護下的乳腺區(qū)域檢查對于盆腔內(nèi)胎兒是相對安全的[14]。MRI檢查則被用于部分乳腺病灶的補充診斷及胸腰椎等骨轉(zhuǎn)移病灶的評估，其在CBCS指南中被列為相對禁忌。MRI檢查使用的釓造影劑因可通過胎盤，且在動物實驗中證實對胎兒有致畸作用而被禁用于妊娠期[15]。碘造影劑雖然可通過胎盤但無足夠的研究證實對胎兒甲狀腺功能的不良影響，必要時可在妊娠期間使用[16]。妊娠期間CT檢查因放射劑量顯著高于胸片及乳腺X線攝影檢查而被禁止使用，PETCT非分期必需的檢查也被禁止使用[12]。

二、穿刺活檢

對于高度懷疑PABC的病人，NCCN指南推薦細針穿刺（fine-needle aspiration，F(xiàn)NA）活檢，并向病理科醫(yī)師提供病人處于妊娠期的病史。即便如此，因妊娠哺乳期的生理改變，診斷仍存在假陰性的可能，筆者并不推薦。為取得更多的腫瘤組織，盡可能避免假陰性的診斷，目前我院常用的診斷方法為局麻下經(jīng)超聲引導(dǎo)的粗針穿刺活檢。此方法的優(yōu)點是僅需少量利多卡因局部浸潤麻醉，活檢時間短，取得的病理標(biāo)本量比FNA更充足。除明確惡性腫瘤的診斷及腫瘤分子分型外，還能進一步行病理檢查明確ER/PR及HER2狀態(tài)，指導(dǎo)后期用藥。

三、前哨淋巴結(jié)活檢

前哨淋巴結(jié)活檢 （sentinel lymph node biopsy，SLNB）可用于區(qū)域淋巴結(jié)分期。對于臨床評估淋巴結(jié)陰性的病人，可一定程度替代腋窩清掃，從而縮短手術(shù)時間、減少手術(shù)損傷和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生（包括淋巴水腫）的風(fēng)險。CBCS指南中，SLNB在PABC病人的使用有爭議。NCCN指南中，對SLNB目前尚無足夠的數(shù)據(jù)支持。但ESMO指南指出，SLNB已有少量應(yīng)用的報道。選擇示蹤劑時使用1 d方案的99mTc放射性核素粒子作為示蹤劑似乎可行。膠體粒子滯留在乳腺注射部位或淋巴管內(nèi)，因此全身影響很小，對胎兒的輻射劑量和暴露時間極低[17]。需指出PABC病人禁用藍染示蹤劑，使用異舒泛藍可能會引起過敏或變態(tài)反應(yīng)，對胎兒有害。妊娠早期使用亞甲藍可能對胎兒造成空腸閉鎖的致畸作用[18]。

四、遺傳檢測

筆者推薦所有的PABC病人進行遺傳性乳腺癌相關(guān)基因檢測。PABC病人大多為40歲以下年輕女性，本身符合遺傳性高危人群的定義。NCCN的乳腺癌和卵巢癌臨床實踐指南建議對所有40歲以下診斷為乳腺癌的病人，詳細詢問病史及家族史，進行BRCA 1/2基因檢測[19]和其他乳腺癌相關(guān)基因檢測[20]。BRCA1/2基因檢測的結(jié)果可能影響后續(xù)治療。BRCA1/2致病突變可導(dǎo)致遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征 （hereditary breast and ovarian cancer,HBOC）的發(fā)生，攜帶者終身乳腺惡性腫瘤發(fā)病率可能高達80%以上，并有很高的原發(fā)第二乳腺癌的風(fēng)險[21]。BRCA1基因突變與三陰型乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）發(fā)病相關(guān)。TNBC通常發(fā)病年齡早，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。TNBC病人若攜帶BRCA基因致病突變，對鉑類化療獲益顯著[22]。除最常見的BRCA1/2基因外，其他部分基因的致病突變也可能引起不同程度的乳腺癌風(fēng)險增加，較常見的包括TP53基因突變引起的Li-Fraumeni綜合征及PTEN基因突變引起的Cowden綜合征等[21]。因此，遺傳檢測可指導(dǎo)化療用藥及家族生育計劃。

治 療

一、局部治療

(一)切除與重建手術(shù)

PABC病人手術(shù)需考慮病人及胎兒兩者的安全。胎兒可能會受到血供、術(shù)中用藥致畸的影響，也可能因手術(shù)和藥物增加早產(chǎn)風(fēng)險[23]。PABC最常見的手術(shù)方式是乳房癌改良根治術(shù)。保乳手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療及其他綜合治療，對生存無影響，因此也可行。但妊娠早期病人選擇保乳手術(shù)時應(yīng)告知其因放療被推遲至分娩后，導(dǎo)致放療延遲6個月以上，可能增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。妊娠期進行手術(shù)的最安全時間是妊娠中期。理論上手術(shù)可隨時進行。雖然麻醉藥致畸的證據(jù)很少，但一般仍避免在妊娠前3個月胎兒器官發(fā)生期手術(shù)，還可減少流產(chǎn)的風(fēng)險。妊娠后期（＞29周）診斷時，也可對胎兒嚴(yán)密監(jiān)護下進行手術(shù)。如診斷時胎兒＞35周，則可分娩后再行手術(shù)。妊娠后期手術(shù)，對胎兒的最大風(fēng)險是早產(chǎn)[24]，應(yīng)盡可能減少醫(yī)源性早產(chǎn)的發(fā)生。NCCN指南指出，在25周后進行乳腺癌根治性手術(shù)時，必須有產(chǎn)科專家在場，以防止突然分娩時的意外。

因PABC病人多為年輕女性，常有外觀要求。即刻乳房重建手術(shù)為病人提供了選擇，得到更好的美學(xué)效果，并減少乳房切除帶來的身心創(chuàng)傷。妊娠期和哺乳期乳腺存在生理性不可預(yù)計的變化，對手術(shù)的對稱性提出挑戰(zhàn)。因此較理想的即刻乳房重建手術(shù)為兩步法，切除乳腺組織的同時，在胸大肌后間隙內(nèi)置入擴張器。一方面縮短手術(shù)時間，另一方面等待綜合治療及哺乳期完成乳房的形態(tài)和大小穩(wěn)定后，術(shù)者與病人共同討論再造乳房的選擇和偏好，可能達到最佳的美學(xué)效果[25]。

（二）放療

放療在各乳腺癌診療指南中均被列為妊娠期禁忌。乳腺癌的放療不是時效性很強的治療手段，應(yīng)推遲到分娩后。放療與胎兒宮內(nèi)生長受限，智力低下，甚至胎兒死亡有關(guān)。不良反應(yīng)的發(fā)生也與輻射劑量密切相關(guān)。當(dāng)輻射劑量＞100～200 mGy時，胎兒畸形和智力低下的風(fēng)險增加。較低的劑量也可能引起兒童癌癥、白血病或不孕癥的發(fā)生。雖然有少量報道，經(jīng)防護的乳腺放療對胎兒無明顯的影響，但仍缺乏長期隨訪的數(shù)據(jù)。若非高危病人，強烈建議延至產(chǎn)后放療。ESMO指南指出，妊娠期腫瘤除非有迫切的臨床需要，且放療靶區(qū)離子宮足夠遠，一般將放療推遲到產(chǎn)后。但對于PABC腦轉(zhuǎn)移病人，因其轉(zhuǎn)移病灶遠離盆腔且有臨床迫切需要，可于妊娠期放療，對胎兒的影響相對較小[26]。

二、全身治療

（一）化療

CBCS指南指出，PABC輔助化療妊娠早期通常禁用，妊娠中期應(yīng)慎重選擇；新輔助化療妊娠早期為絕對禁忌，而妊娠中、后期病人為相對禁忌，應(yīng)慎重。CSCO指南也建議慎重選擇化療。總之，妊娠早期不應(yīng)進行化療?；熕幬锝?jīng)胎盤轉(zhuǎn)運，可能對胎兒器官發(fā)生造成影響，導(dǎo)致胎兒畸形或腫瘤。另一方面影響胎盤滋養(yǎng)細胞侵襲，造成胎盤發(fā)育不良，影響營養(yǎng)物質(zhì)向胎兒的輸送。14周后化療能減少胎兒先天畸形及流產(chǎn)的風(fēng)險[27]。如妊娠早期化療無法避免，應(yīng)當(dāng)終止妊娠。妊娠后期（33周后或計劃分娩前3周內(nèi)）也不應(yīng)進行化療，以避免分娩時胎兒暴露在化療引起的中性粒細胞減少的風(fēng)險。妊娠中期的化療可能相對安全，但仍有宮內(nèi)生長受限、胎膜早破和早產(chǎn)的風(fēng)險，并增加嬰兒進入新生兒監(jiān)護室的風(fēng)險[28]。

并非所有藥物都可用于妊娠期化療。2019版NCCN指南推薦以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的FAC方案化療，并以研究支持不足的理由將紫杉類從新版指南中刪去。ESMO指南對病人進行分子分型。對內(nèi)分泌敏感的亞型，即低危的Luminal A型無需化療，可在分娩后行內(nèi)分泌治療。高危、淋巴結(jié)陽性及Luminal B型可在妊娠中期后行以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療。HER2陽性型及TNBC轉(zhuǎn)移性病人如必須在3個月內(nèi)開始治療，應(yīng)與病人交流終止妊娠的選擇。HER2陽性型及TNBC早期，可在妊娠中期后行以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療，必要時序貫紫杉醇，化療至分娩前。如使用紫杉類藥物，紫杉醇相比多西紫杉醇更安全。對狒狒妊娠動物模型進行化療的實驗，發(fā)現(xiàn)經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移進入狒狒胎兒血漿和組織中的紫杉醇濃度極低[29]。但考慮到支持用藥較多及血液學(xué)毒性較大，因此不推薦劑量密集方案[22]。首選紫杉醇每周方案，相對較小的劑量能減少不必要的支持性藥物的使用，帶來更少的血液學(xué)毒性事件，有利于妊娠期保護。分娩后HER2陽性型可添加曲妥珠單抗治療。TNT研究顯示，鉑類在BRCA突變的TNBC中得到有效應(yīng)用[30]。已有研究表明，攜帶BRCA基因致病性突變的卵巢癌病人使用鉑類藥物化療后，具有更高的總生存率和無進展生存率[31]。臨床應(yīng)用含卡鉑聯(lián)合化療方案，BRCA1/2基因突變病人可顯著提高病理完全緩解率。因此，卡鉑治療可考慮用于妊娠中、后期[32]。但總體來說，紫杉醇和鉑類的妊娠期用藥研究較少，需謹(jǐn)慎使用。

（二）生物治療及內(nèi)分泌治療

在妊娠和哺乳期間不推薦抗HER2治療[24]。曲妥珠單抗是針對HER2的單克隆抗體，臨床最常用，但其在胎兒腎臟上皮表達，可引起羊水過少，導(dǎo)致胎兒肺發(fā)育不全、骨骼異常、腎功能不全和新生兒死亡。帕妥珠單抗針對HER2和HER3二聚體的單克隆抗體，作用機制與曲妥珠單抗類似，故妊娠期也禁止使用。拉帕替尼是阻斷HER1和HER2的酪氨酸激酶抑制劑，被用于治療晚期難治性HER2陽性乳腺癌。因妊娠期使用經(jīng)驗有限，也不推薦使用。

各項指南均不建議他莫昔芬在妊娠期間使用。妊娠期暴露于他莫昔芬，與出生缺陷及自然流產(chǎn)相關(guān)，包括Goldenhar綜合征、胎兒生殖器畸形、陰道出血和自然流產(chǎn)。一般將內(nèi)分泌治療推遲到分娩后進行。另外，芳香化酶抑制劑并不適用于絕經(jīng)前婦女[33]。

治療計劃制定及終止妊娠時機

PABC的總體治療計劃和流程需經(jīng)腫瘤學(xué)診斷和分期評估及病人家屬心理咨詢后制定。妊娠期特別是妊娠早期（12周以內(nèi)）診斷的PABC病人，是否終止妊娠取決于腫瘤負荷、孕周以及推遲治療時間對于病人風(fēng)險的綜合評估，應(yīng)慎重考慮保留胎兒帶來的風(fēng)險。妊娠中、后期診斷的PABC病人，妊娠期間大多可通過局部和全身治療控制病情。AGO指南指出，應(yīng)避免醫(yī)源性早產(chǎn)，可等待胎兒成熟后分娩，分娩方式與非PABC病人無特殊差別。ESMO指南指出，妊娠期曾接受化療的早產(chǎn)兒可能存在認知障礙，因此建議盡量推遲分娩至37周足月后。結(jié)合NCCN指南及文獻意見[4]：推薦妊娠早期（＜12周）診斷的PABC病人和高危病人必要時進行流產(chǎn)。決定保留胎兒的病人可開始手術(shù) （乳房切除+腋窩分期），14周后開始輔助化療，胎兒在35～37周后分娩。產(chǎn)后根據(jù)分期分型，完成后續(xù)化療及必要的放療、內(nèi)分泌治療。妊娠中期（12～28周）診斷的非局部晚期PABC病人可開始手術(shù)（乳房切除或保乳手術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢及腋窩淋巴結(jié)清掃對腋窩的分期）及輔助化療；局部晚期病人可行新輔助化療±手術(shù)治療，胎兒在35～37周后分娩，產(chǎn)后根據(jù)分期分型完成未行的手術(shù)、后續(xù)化療及必要的放療、內(nèi)分泌治療。妊娠后期（≥29周）診斷的非局部晚期PABC病人可行手術(shù) （乳房切除或保乳手術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢及腋窩淋巴結(jié)清掃對腋窩的分期）；局部晚期病人可開始新輔助化療，胎兒在35～37周后分娩，產(chǎn)后根據(jù)分期分型完成未行的手術(shù)、后續(xù)化療及必要的放療、內(nèi)分泌治療。避免相對早期病人的胎兒暴露于化療藥物（見圖1）。

哺 乳

PABC病人分娩后可進行母乳喂養(yǎng)。經(jīng)乳腺癌治療后的母乳喂養(yǎng)率顯著低于非PABC人群[34]。這與腫瘤治療及病人的顧慮均有關(guān)系。乳房切除、保乳手術(shù)、化療及身心壓力都對母乳的產(chǎn)量有影響，但仍有報道近一半的病人可成功進行母乳喂養(yǎng)。放療后的乳腺雖無絕對的哺乳禁忌，但放療可能引起難治性乳腺炎而導(dǎo)致哺乳困難?；熂皟?nèi)分泌治療藥物均可分布于母乳，高危病人分娩后仍需進一步接受后續(xù)化療及內(nèi)分泌治療，應(yīng)禁止母乳喂養(yǎng)[35]。如治療計劃適當(dāng)推遲，妊娠期化療一般可在分娩前3周左右停止?；蚪?jīng)過代謝時間最長的藥物7個半減期后可進行母乳喂養(yǎng)[36]。

結(jié) 語

PABC雖不常見，但近年發(fā)病率有升高趨勢。PABC發(fā)生于年輕育齡女性，影響病人和胎兒的健康。因此，PABC的治療需聯(lián)合乳腺腫瘤醫(yī)師、麻醉醫(yī)師、婦產(chǎn)科醫(yī)師、新生兒醫(yī)師、藥物專家、護理團隊及心理咨詢?nèi)藛T的多學(xué)科團隊支持。全面權(quán)衡母胎安全。對于高危PABC診斷后流產(chǎn)的建議也應(yīng)慎重，必須在多學(xué)科討論和病人家屬的心理咨詢后給出。正確診療策略的推廣有助于減少不必要的流產(chǎn)。國內(nèi)兩個指南對于PABC病人的診療意見，出于母胎安全考慮，都相對保守，禁忌多于推薦。歐美指南涉及更多的診療手段，討論也更積極。

筆者建議對包括PABC病人在內(nèi)的所有40歲以下乳腺癌病人進行BRCA 1/2基因檢測檢測結(jié)果如攜帶致病突變，可能對病人的治療及家族的生育計劃都有一定的影響。對PABC的有創(chuàng)活檢和手術(shù)治療都應(yīng)將藥物影響、手術(shù)時間、手術(shù)的心理影響作為考慮因素，盡可能避免意料之外的醫(yī)源性流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生。目前筆者推薦的活檢方式為局部麻醉下經(jīng)超聲引導(dǎo)的粗針穿刺活檢，結(jié)合輔助檢查及病理檢查進行分期分型，并制定相應(yīng)個性化的診療方案。妊娠期間可進行手術(shù)治療，可選擇化療相對安全的時機 （14周至33周或計劃分娩前3周）和藥物，所有治療均應(yīng)在產(chǎn)科醫(yī)師對胎兒的嚴(yán)密監(jiān)護下進行，盡可能足月分娩，減少發(fā)生早產(chǎn)兒并發(fā)癥的風(fēng)險?？紤]到輻射劑量及藥物對胎兒的影響，放療、抗HER2治療和內(nèi)分泌治療仍應(yīng)在分娩后進行。SLNB技術(shù)、即刻乳房重建技術(shù)、放療的新技術(shù)都在不斷進步和發(fā)展，應(yīng)用于PABC尚有爭議，但也有安全的報道。技術(shù)的安全性和有效性都有待時間和更多研究的驗證。化療及生物藥物應(yīng)用于PABC的研究數(shù)據(jù)并不充分。出于倫理考慮，也不可能進行激進的臨床試驗。更多的數(shù)據(jù)依賴藥物更長上市時間后的觀察性研究和薈萃分析結(jié)論。PABC病人分娩后可哺乳，但應(yīng)在腫瘤安全的基礎(chǔ)上進行。如后續(xù)治療與哺乳沖突，仍應(yīng)以積極治療乳腺腫瘤為主。