早期乳腺癌的術(shù)后放射治療研究

蔡 鋼， 謝金容， 陳佳藝

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科，上海 200025）

乳腺癌術(shù)后放療是早期乳腺癌綜合治療的重要環(huán)節(jié)。本文主要從保乳術(shù)后單純?nèi)榉糠暖?、區(qū)域淋巴結(jié)放療（regional nodal irradiation，RNI）、個(gè)體化放療決策及Ⅰ期重建 （immediate breast reconstruction，IBR）術(shù)后放療靶區(qū)的勾畫(huà)更新4個(gè)方面來(lái)闡述。

保乳術(shù)后單純?nèi)榉糠暖?/h2>

一、保乳術(shù)后全乳大分割放療

保乳術(shù)后全乳放療 （whole breast irradiation，WBI）可降低15.7%的10年復(fù)發(fā)率，并以4∶1的比例轉(zhuǎn)化為乳腺癌生存獲益[1]。經(jīng)典的放療方案為全乳50.0 Gy/25次，序貫瘤床補(bǔ)量10.0～16.0 Gy/5～8次，總療程5～7周。長(zhǎng)療程不僅增加病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也影響醫(yī)療資源的周轉(zhuǎn)，從而限制保乳手術(shù)的普及。因此，在保證療效和安全性的前提下縮短總療程一直是研究的熱點(diǎn)。

START pilot及START A以局部區(qū)域復(fù)發(fā)（local reginal recurrence，LRR）為終點(diǎn)推算乳腺癌組織的α/β為4.6 Gy[2]，提示乳腺癌組織增殖相對(duì)較慢、修復(fù)較快，對(duì)單次劑量敏感性更高，為保乳術(shù)后大分割放療的探索奠定放射生物理論基礎(chǔ)。加拿大研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于pT1-2N0病人，42.5 Gy/16次與50.0 Gy/25次的 10 年 LRR、總生存率（overall survival，OS）、遠(yuǎn)期乳腺組織及心肺不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。基于此，2011年ASTRO指南進(jìn)行了更新：推薦≥50歲，pT1-2N0，無(wú)化療的保乳病人接受42.5 Gy/16次的全乳大分割放療 （hypofractionated whole breast irradiation，HF-WBI）[4]。 START A 及 START B 研究的10年隨訪結(jié)果分別證實(shí)，總量41.6 Gy/（13次·5周）與40.0 Gy/（15次·3周）方案在局部控制及安全性上并不劣于 50.0 Gy/（25次·5周）的經(jīng)典方案[5]。因此，2018年ASTRO指南放寬了HF-WBI的適應(yīng)人群，不再對(duì)年齡、分期及化療與否進(jìn)行限制，建議單純 WBI優(yōu)選 40.0～42.5 Gy/15～16 次的方案[6]。

目前，40.0～42.5 Gy/15～16 次的 HF-WBI已成為早期乳腺癌保乳術(shù)后放療的主流方案。基于乳腺癌組織的低α/β值特點(diǎn)，更短療程或更大單次劑量的超大分割方案逐漸受到關(guān)注。在UK FAST研究（2018美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)）中，915例≥50歲、pT1-2aN0、無(wú)化療的早期浸潤(rùn)癌病人按1∶1∶1比例隨機(jī)接受每周 1次，28.5 Gy/（5次·5周）或 30.0 Gy/（5次·5周）或經(jīng)典方案[50.0 Gy/（25次·5周）]的治療。經(jīng) 10年隨訪發(fā)現(xiàn)，28.5 Gy和50.0 Gy組的10年乳腺正常組織晚期中、重度不良反應(yīng)（乳房萎縮、硬化、血管擴(kuò)張、水腫）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （15%比9%，P=0.23），但30.0 Gy組較差。三組10年LRR均較低，整體人群僅1.3%。該研究初步驗(yàn)證超大分割的安全性，但超大分割療效證據(jù)不足，仍待驗(yàn)證。同時(shí)5周的總療程不變，仍未帶來(lái)最大的便利。FAST FORWARD研究（2018美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)）將5次治療縮短至1周，首次探索單周超大分割模式的療效和安全性。該研究納入4 096例pT1-3N0-1早期浸潤(rùn)乳腺癌病人，隨機(jī)接受40.0 Gy/（15次·3周），27.0 Gy/（5次·1周）和 26.0 Gy/（5次·1 周）的 HFWBI，以同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā) （ipsilateral breast tumor recurrence，IBTR）為研究終點(diǎn)。3年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，26.0 Gy與40.0 Gy組的中重度不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.07，P=0.42）。目前療效結(jié)果尚未公布，備受期待。

二、加速部分乳腺照射

早期乳腺癌保乳術(shù)后IBTR主要集中于瘤床及其周圍區(qū)域。對(duì)于低危病人，縮短放療療程，僅照射瘤床及瘤周乳腺組織，即加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI） 的可行性尚待探索。APBI有多種形式，如術(shù)中放療、球囊導(dǎo)管、組織插植及外照射。

GEC-ESTRO研究發(fā)現(xiàn)APBI（組織插植）和WBI的5年IBTR、早晚期不良反應(yīng)、美容效果無(wú)明顯差異[7]。2017年ASTRO共識(shí)更新了APBI的適應(yīng)人群為，≥50歲、T1N0、切緣≥2 mm、脈管陰性的早期乳腺癌及低危導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）。后者為乳腺X線攝影篩查顯示，腫瘤直徑＜2.5 cm，低、中級(jí)別，切緣≥3 mm[8]。

NABSP B39/RTOG 0413（2018圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)）是目前樣本量最大的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，其預(yù)設(shè)IBTR等效HR的90%CI為0.667～1.500。該研究入組了4 216例腫塊直徑≤3 cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≤3枚的0～Ⅱ期保乳病人，不限制入組年齡。隨機(jī)分為WBI組 （全乳50.0～50.4 Gy/25～28次，序貫瘤床加量至60.0～66.6 Gy）和APBI組[瘤床及瘤周乳腺組織 34.0 Gy/10次（每天2次×5 d，球囊導(dǎo)管）或38.5 Gy/10次（每天2次×5 d，組織插植或三維適形放療）]，其中71%的APBI病人接受外照射。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，90例APBI和71例 WBI病人在10 年間出現(xiàn) IBTR（HR=1.22，90%CI：0.94～1.58），未達(dá)到預(yù)設(shè)的等效研究終點(diǎn)。但兩組10年累積IBTR和無(wú)復(fù)發(fā)間期絕對(duì)差值分別僅為0.7%和1.6%，且10年無(wú)復(fù)發(fā)生存、OS、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、3～5級(jí)不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在一定程度上證實(shí)APBI的可行性。

RAPID研究 （2018圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)）是主要應(yīng)用三維適形放療技術(shù)進(jìn)行APBI治療的Ⅲ期非劣效研究。2 135例≥40歲，腫塊直徑≤3 cm，腋窩淋巴結(jié)陰性的早期保乳術(shù)后病人，隨機(jī)接受APBI（38.5 Gy/10 次，每天 2 次×1 周）或 WBI（全乳50.0 Gy/25次或42.5 Gy/16次）的治療。該研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的5年非劣效研究終點(diǎn)，且8年兩組IBTR分別為3.0%和2.8%，均較低。但APBI組晚期不良反應(yīng)發(fā)生率高，且遠(yuǎn)期乳房美容效果評(píng)價(jià)差（P＜0.001），提示單周APBI的方案有待優(yōu)化。

概括而言，對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陰性的早期保乳術(shù)后病人，WBI的熱點(diǎn)主要在于對(duì)療程和靶區(qū)的雙重減法及個(gè)體化放療。3周方案的HF-WBI和5周的常規(guī)分割方案均是單純WBI的推薦方案，但大分割方案已成為國(guó)際指南的優(yōu)先推薦。對(duì)于適宜的低危人群，APBI亦可成為替代的選擇。根據(jù)病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，選擇性進(jìn)行瘤床補(bǔ)量及瘤周正常組織減量的非均勻劑量HF-WBI，未來(lái)可提供更個(gè)體化的劑量方案，符合精準(zhǔn)放療的理念。

RNI

一、RNI的價(jià)值

EBCTCG 2014薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的全乳切除病人，胸壁聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)放療可降低10.6%的10年復(fù)發(fā)率，具有乳腺癌生存獲益[9]。MA20[11]及EORTC 22922/10925[10]兩個(gè)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)RNI[包含內(nèi)乳淋巴結(jié)放療 （internal mammary node irradiation，IMNI）]可降低pN+和部分高危N0病人的局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。DBCG關(guān)于IMNI的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性病人，RNI（含IMN）的死亡風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)IMN的RNI降低3.7%的8年死亡率（HR=0.82,95%CI：0.72～0.94，P=0.005）。 對(duì)腫瘤位于中央/內(nèi)側(cè)象限或淋巴結(jié)數(shù)目轉(zhuǎn)移≥4枚的乳腺癌病人，RNI（含IMN）較無(wú)IMN的RNI組可降低8年7.4%的死亡率（95%CI：61.8%～67.7%），進(jìn)一步驗(yàn)證 IMNI的價(jià)值[12]。

EBCTCG 2018薈萃分析（2018圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)）進(jìn)一步將14個(gè)RNI研究分為新研究（1989年至2003年）和舊研究（1961年至1978年），兩者主要區(qū)別在于新研究有更好的靶區(qū)覆蓋，且心臟平均劑量＜8.0 Gy。結(jié)果顯示，只有在新研究中，RNI有復(fù)發(fā)率、乳腺癌相關(guān)死亡率及OS的獲益，且未增加非乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，體現(xiàn)現(xiàn)代精準(zhǔn)放療技術(shù)對(duì)正常組織保護(hù)的優(yōu)勢(shì)，為更多RNI研究提供技術(shù)支持。

二、聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)的大分割放療的初探

相比HF-WBI的成熟，聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)的大分割放射治療（hypofractionated-RNI，HF-RNI）的可行性仍然在積極探索中。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開(kāi)展的HF-RNI非劣效研究納入了820例全乳切除高危乳腺癌（T3-4、pN2或 ypN+）病人，隨機(jī)接受HF-RNI[（43.5 Gy/（15 次·3 周）] 或者經(jīng)典的方案[（50.0 Gy/（25 次·5 周）]的放療（胸壁+鎖骨區(qū)+第3站腋窩淋巴結(jié)）。結(jié)果顯示兩組5年LRR分別為8.1%和8.3%，達(dá)到非劣效研究終點(diǎn)，且早、晚期不良反應(yīng)發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。但該研究主要采用的是二維放療技術(shù)，靶區(qū)未包括IMN。

EORTC 22922/10925[10]（含 44.5%高危 N0，43%N1-3+，12.5%N≥4+）和 MA20[11]（包含 10%高危N0，85%N1-3+，5%N≥4+）的研究一致性支持 RNI（包含IMNI）有降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率的獲益。DBCG-IMN的研究[12]證實(shí)所有N+的病人都可從局部+鎖骨上/下區(qū)淋巴結(jié)照射的基礎(chǔ)上，繼續(xù)從IMNI中獲益，其中腫瘤位于中央/內(nèi)側(cè)象限和≥N2病人生存獲益更顯著。因此自2016年起，NCCN指南[14]將IMN和鎖骨區(qū)淋巴結(jié)放療作為同等級(jí)別的推薦。指南對(duì)IMNI的推薦力度予以升級(jí)，同時(shí)IMRT等精準(zhǔn)放療技術(shù)逐漸成為主流，更好的正常組織保護(hù)成為可能。在此雙重前提下，現(xiàn)代技術(shù)HF-RNI的未來(lái)值得期待。

個(gè)體化放療決策

一、低危老年病人的豁免放療

早期乳腺癌的預(yù)后受年齡、腫瘤大小、激素受體狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、病理分級(jí)等多種臨床病理因素的影響。預(yù)后相對(duì)較好的老年病人是否可豁免放療是關(guān)注的熱點(diǎn)。CALGB 9343研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)≥70歲、pT1N0、激素受體陽(yáng)性的病人，他莫昔芬聯(lián)合放療和單用他莫昔芬10年IBTR分別為2%和9%（P＜0.001），但 OS、乳腺癌相關(guān)死亡率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。NCCN指南認(rèn)為，≥70歲、pT1、cN0、切緣陰性、激素受體陽(yáng)性的保乳術(shù)后老年病人，接受標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療情況下可考慮免除放療。

2015年發(fā)表的PRIMEⅡ研究納入1 326例≥65歲，腫塊直徑≤3 cm，激素受體陽(yáng)性的早期保乳病人，單用他莫昔芬組和他莫昔芬聯(lián)合放療的5年IBTR 為 4.1%和 1.3%（P=0.002），但 OS、區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。該研究納入5%的脈管陽(yáng)性和3%的核高級(jí)別等高危病人，目前僅公布5年的隨訪結(jié)果，尚待后續(xù)隨訪結(jié)果論證。

目前關(guān)于低危老年病人放療豁免的研究，均發(fā)現(xiàn)放療帶來(lái)的顯著局控獲益。隨著HF-WBI、APBI的普及和放療技術(shù)的不斷突破，臨床實(shí)踐中，對(duì)低危老年病人仍建議保乳術(shù)后放療。尤其對(duì)于預(yù)期壽命時(shí)間較長(zhǎng)、一般情況良好的病人，更多推薦APBI。

二、低危DCIS的豁免放療

低危DCIS人群是否需WBI一直存在諸多爭(zhēng)議。E5194前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，切緣≥3 mm、腫瘤直徑≤1.0 cm、核高級(jí)別的DCIS人群和腫瘤直徑≤2.5 cm、核低中級(jí)別的DCIS人群在不接受放療前提下，12年 IBTR高達(dá) 24.6%和 14.4%[17]。RTOG 9804試驗(yàn)（2018美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)）是目前最早探索低危DCIS病人，即體檢或乳腺X線攝影發(fā)現(xiàn)、腫瘤直徑≤2.5 cm，切緣≥3 mm，核中、低級(jí)別，放療豁免的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪結(jié)果提示，放療組較對(duì)照組可降低8.6%的IBTR（2.8%比 11.4%，P=0.000 1，HR=0.26）。 結(jié)果認(rèn)為，即使符合RTOG 9804（2018美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)）條件的低危DCIS，放療仍有不可忽視的局控獲益。

三、臨床病理及多基因精準(zhǔn)定位放療人群

既往對(duì)于放療獲益人群的探索主要依賴于臨床病理因素。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，隨著分子分型、Oncotype DX等多種生物標(biāo)記廣泛應(yīng)用于乳腺癌全身治療決策中，其在預(yù)測(cè)放療敏感性及個(gè)體損傷的價(jià)值令人期待。目前正在開(kāi)展多項(xiàng)基于臨床病理因素和生物標(biāo)記物探索低危人群放療獲益的研究（PRESION、LUMINA、IDEA、EXPERT），探討能否找到真正生物學(xué)低危的病人，可減免術(shù)后放療，又不降低療效。

在區(qū)域淋巴結(jié)放療中，高危N0和低危N1尚無(wú)公認(rèn)的定義。PMRT-NNBC（NCT02992574）定義高危N0人群，為pT1N0及任意兩個(gè)高危因素或pT2N0及任意一個(gè)危險(xiǎn)因素：高級(jí)別、脈管陽(yáng)性、激素受體陰性、HER2 陽(yáng)性、＜35歲。MA39（NCT03488693）定義低危N1人群，為≥40歲、1～3枚淋巴結(jié)陽(yáng)性、Luminal A型、Oncotype DX＜18。這兩個(gè)人群是否從RNI中獲益，可進(jìn)一步優(yōu)化個(gè)體化區(qū)域淋巴結(jié)放療的決策，期待后續(xù)研究結(jié)果。

目前在放療技術(shù)精確化、局控獲益明確、低危界定不明的情況下，N1病人行RNI（包含IMN）的適應(yīng)證明確。個(gè)體化放療調(diào)整決策需非常謹(jǐn)慎，并進(jìn)行醫(yī)患的充分溝通。

IBR病人術(shù)后放療

一、IBR的術(shù)后放療

對(duì)于不適宜保乳的病人，乳房重建是恢復(fù)其乳腺外形美觀的主要手段。重建方式包括植入物（假體或組織擴(kuò)張器）、自體組織皮瓣植入及兩者聯(lián)合等多種方式。2015年，美國(guó)浸潤(rùn)性癌全乳切除術(shù)后IBR為54%[18]，而中國(guó)2017年全乳切除術(shù)后重建比例僅為10.7%，其中IBR占重建比例為67.6%[19]，遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家的水平。IBR是影響醫(yī)師和病人臨床術(shù)后放療決策的重要因素。隨著pN1病人RNI價(jià)值的驗(yàn)證，IBR術(shù)后需放療的病人有逐步增加的趨勢(shì)。

二、IBR靶區(qū)勾畫(huà)爭(zhēng)議及ESTRO共識(shí)的更新

術(shù)后放療在一定程度上增加重建并發(fā)癥的發(fā)生率，尤其是假體包膜攣縮率。Jagsi等[20]對(duì)283例Ⅰ期假體植入 （immediate breast reconstruction-implant，IBR-i）放療和964例IBR-i無(wú)放療病人前瞻性隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組2年重建失敗率分別為18.7%和3.4%。

同時(shí)，IBR亦會(huì)影響放療計(jì)劃的實(shí)施。具有IBR放療指征的病人多是區(qū)域淋巴結(jié)陽(yáng)性的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群，放療靶區(qū)需完整包括患側(cè)胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)。由于缺乏重建乳房勾畫(huà)的共識(shí)，臨床上仍依賴于RTOG或ESTRO早期乳腺癌全乳切除術(shù)后勾畫(huà)推薦。根據(jù)RTOG指南[21]，胸壁后界需達(dá)到胸腔肋骨交界。因此，患側(cè)重建乳房包括假體，均包含在靶區(qū)內(nèi)，在一定程度上可能增加危險(xiǎn)器官（organ at risk，OAR）的劑量和重建并發(fā)癥發(fā)生率。同時(shí)，為限制OAR的安全劑量做出的靶區(qū)讓步，或技術(shù)限制導(dǎo)致的靶區(qū)覆蓋不滿意，均可能增加LRR風(fēng)險(xiǎn)。尤其隨著IMN價(jià)值的驗(yàn)證，包含IMN在內(nèi)的RNI，為IBR病人放療計(jì)劃的實(shí)施帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)。

在ESTRO指南[22]中，除T4期外，胸壁的靶區(qū)建議不再包括胸肌、肋間肌及肋骨，重建乳房是否包含在靶區(qū)內(nèi)無(wú)明確定論。Nissen等[23]在ESTRO指南基礎(chǔ)上將胸壁靶區(qū)后界縮至假體表面，即完全不包含假體，在此前提下比較不同放療技術(shù)的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代放療技術(shù)，尤其是螺旋斷層放療、逆向調(diào)強(qiáng)放療和容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)都可達(dá)到非常滿意的劑量分布。基于此，2019年ESTRO更新了早期乳腺癌IBR-i放療勾畫(huà)推薦。對(duì)于假體位于胸大肌后方的IBR-i病人，明確胸壁靶區(qū)后界縮至假體表面[21]。這樣的勾畫(huà)可望大幅度減少假體后方包膜出現(xiàn)攣縮的概率，為IBR-i的術(shù)后放療提供腫瘤控制和不良反應(yīng)之間的雙重保障。

目前ESTRO指南的重建靶區(qū)勾畫(huà)理論尚基于既往的乳腺癌復(fù)發(fā)模式，缺乏前瞻性療效和安全性數(shù)據(jù)支持。面對(duì)國(guó)內(nèi)開(kāi)展IBR-i比例越來(lái)越高，可聯(lián)合進(jìn)行基于ESTRO指南的新型靶區(qū)勾畫(huà)安全性驗(yàn)證，以自身的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)勾畫(huà)的合理性。

結(jié) 語(yǔ)

今后早期乳腺癌個(gè)體化放療的主要研究方向是：①對(duì)于療程和靶區(qū)的減法，探索大分割、超大分割及APBI的可行性。②綜合臨床病理因素和多基因模型，預(yù)測(cè)放療敏感性及正常組織損傷，精準(zhǔn)定位放療獲益人群。③重建病人的術(shù)后放療，如何使療效、安全性及重建美容效果上獲益最大化。精準(zhǔn)放療為未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)。