安羅替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的療效及安全性觀察

邵嵐 王文嫻 宋正波 婁廣媛 古翠萍 石志永 張沂平

最新GLOBOCAN研究顯示[1]，2018年有57.2萬例患者新診斷為食管癌。根據(jù)2018年中國癌癥報告，我國食管癌新發(fā)病例數(shù)為25.8萬，其發(fā)病率在惡性腫瘤中排第六位[2]。根據(jù)病理類型，食管癌分為鱗癌和腺癌。腺癌為歐美國家的主流類型，而鱗癌在亞洲、非洲國家多見。中國95%以上食管癌為鱗狀細(xì)胞癌[3]，主要危險因素為飲酒、吸煙和炎癥引起的慢性刺激。近年來食管癌診療技術(shù)有所進步，但總體療效仍不理想，5年生存率僅30%左右[4]。目前治療食管癌的主要方法有手術(shù)、化療和放療等。2019年中國臨床腫瘤學(xué)會食管癌診療指南更新了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管癌二線及以上治療策略，對于體力活動狀態(tài)（PS）評分0～1分的患者，安羅替尼、阿帕替尼等抗血管生成藥物均可作為Ⅱ級推薦藥物應(yīng)用，其中安羅替尼僅用于食管鱗癌患者。安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[5]。目前在肺癌、食管癌、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌等實體瘤中都表現(xiàn)出抗腫瘤治療的價值，本文就安羅替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的療效及安全性作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2018年6月至2019年4月在本院胸部腫瘤內(nèi)科接受安羅替尼治療的22例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的臨床資料。其中男20例，女2例；年齡 54～83[64（61.5，69.0）]歲，＜65 歲 12 例，≥65 歲 10例；PS評分0～1分14例，2～3分8例；疾病分期ⅢB期2例，Ⅳ期20例；病理分化程度：低分化4例，高中分化7例；未明確分化11例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20例，轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、肝等；安羅替尼二線治療9例，三線及以上治療13例。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 所有患者予鹽酸安羅替尼膠囊（12mg/粒，國藥準(zhǔn)字H20180004，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司）12mg口服，1次/d，若不能耐受則下調(diào)劑量至10mg/d。服藥2周停藥1周，以3周為1個療程。

1.2.2 近期療效評價 1個療程后評估近期療效，對于療效穩(wěn)定或有效的患者，每2個療程復(fù)查1次CT及其他影像學(xué)檢查。療效評估參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST v1.1），評定結(jié)果包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）[6]。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.2.3 隨訪及生存分析 采用門診隨訪或電話隨訪的方式，末次隨訪時間為2019年7月5日?？偵嫫冢∣S）為患者自安羅替尼治療開始至死亡或末次隨訪的時間。無進展生存期（PFS）為患者自安羅替尼治療開始至明確為PD的時間。

1.2.4 不良反應(yīng)評價 根據(jù)美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0評價不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率比較采用log-rank檢驗；采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析安羅替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者PFS的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征患者近期療效比較 22例接受安羅替尼治療的患者中，ORR為9.1%（2/22），DCR為77.3%（17/22）。不同性別、年齡、PS評分、病理分化程度、安羅替尼治療線數(shù)以及是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、手術(shù)、放療的患者ORR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。在DCR方面，PS評分0～1分的患者明顯高于2～3分的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與其他臨床特征無關(guān)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 不同臨床特征患者近期療效比較[例（%）]

2.2 生存分析 22例患者中位PFS為4.13個月（95%CI：3.54～4.73），見圖 1。進一步分析不同 PS 評分、是否肝轉(zhuǎn)移患者的PFS，發(fā)現(xiàn)PS評分0～1分患者中位PFS（4.43個月）明顯長于2～3分的患者（1.50個月），生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖2；無肝轉(zhuǎn)移患者中位PFS（4.43個月）明顯長于肝轉(zhuǎn)移患者（3.53個月），但生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖3。Cox比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果顯示，PS評分、肝轉(zhuǎn)移是安羅替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者PFS的獨立影響因素，見表2。

圖1 安羅替尼治療食管鱗癌患者的PFS曲線

圖2 安羅替尼治療不同PS評分食管鱗癌患者的PFS曲線

圖3 安羅替尼治療是否肝轉(zhuǎn)移食管鱗癌患者的PFS曲線

表2 影響安羅替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者PFS的Cox比例風(fēng)險回歸模型分析

2.3 不良反應(yīng) 安羅替尼治療的常見不良反應(yīng)有乏力、高血壓、食欲下降、體重下降等，均為Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后改善或恢復(fù)正常，見表3。其中1例患者因高血壓、1例患者因乏力和食欲下降不能耐受而下調(diào)安羅替尼劑量至10mg后耐受良好。

表3 22例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者安羅替尼治療常見不良反應(yīng)（例）

3 討論

安羅替尼作為一種新型的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，在抗血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移等方面具有良好的療效。目前已在多種實體瘤中開展臨床研究，包括非小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、食管鱗癌等?；贏LTER 0303的研究結(jié)果[7]，2018年5月9日，中國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)單藥安羅替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的三線及以上治療。對化療后出現(xiàn)進展的晚期食管鱗癌患者，目前臨床上尚缺乏的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

安羅替尼治療二線及以上晚期食管鱗癌的ALTER1102研究在2019年美國臨床腫瘤學(xué)會會議上公布了研究數(shù)據(jù)，這是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑平行對照的Ⅱ期臨床試驗，主要評估安羅替尼作為單藥治療在中國二線及以上晚期食管鱗癌患者中的療效及安全性[8]。該研究共入組165例患者，其中安羅替尼組110例，安慰劑組55例，1例未服藥；結(jié)果顯示安羅替尼組中位PFS較安慰劑組延長1.61個月（3.02個月比1.41個月，HR=0.46，P＜0.01），達到了主要研究終點；ORR 分別為7%和4%（P＞0.05），DCR分別為64%和18%（P＜0.01）。而本研究羅替尼治療的ORR為9.1%，DCR為77.3%，中位PFS為4.43個月，較ALTER1102研究結(jié)果長一些，可能與臨床實踐中復(fù)查時間相對不嚴(yán)格而造成進展評估時間往后延遲有關(guān)。本研究有3例患者在二線安羅替尼治療中聯(lián)合了其他藥物治療，1例聯(lián)合替吉奧，1例聯(lián)合雷替曲塞，1例聯(lián)合可瑞達免疫治療，但這3例患者的療效僅為SD，耐受性均良好。本研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，PS評分0～1分、無肝轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)用安羅替尼治療的PFS要長一些。但由于樣本量較少，仍需要進一步研究證實。在安全性方面，本研究患者在接受安羅替尼治療中未出現(xiàn)Ⅲ級及以上的不良反應(yīng)，僅2例患者因不能耐受而下調(diào)劑量至10mg。本研究患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有乏力、高血壓、食欲下降、體重下降等。ALTER1102研究結(jié)果顯示，安羅替尼組Ⅲ級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為39%，主要有高血壓（16%）、食欲下降（6%）和低鈉血癥（4%）。目前看來，安羅替尼在食管癌治療中的安全性尚好，但需要特別注意抗血管靶向藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

目前關(guān)于食管癌靶向治療的研究不多，除了安羅替尼，主要的靶向藥物還有阿帕替尼、吉非替尼、西妥昔單抗。食管癌的重要通路包括VEGF通路和EGFR通路。食管鱗癌患者EGFR高表達，但是抗VEGF通路的靶向藥物（如吉非替尼、西妥昔單抗等）均未取得成功[9-10]。阿帕替尼是抗VEGF靶向藥物，小樣本單臂研究結(jié)果顯示，62例食管鱗癌患者阿帕替尼治療的ORR為24.2%，DCR為74.2%；中位PFS和OS分別為115、209d；Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率為59.7%[11]。該研究結(jié)果表明了阿帕替尼在食管鱗癌中應(yīng)用的療效，但由于樣本量小、不良反應(yīng)較大，目前中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會指南上僅以2B類證據(jù)推薦阿帕替尼用于晚期食管鱗癌的二線及以上治療。免疫治療是當(dāng)前熱點，近年來有不少研究在食管癌中應(yīng)用PD-1抑制劑治療，并取得了較好的療效。KEYNOTE-028研究納入23例PD-L1陽性的食管癌患者并給予帕博利珠單抗單藥治療，總ORR為30%，其中鱗癌、腺癌患者的ORR分別為29%和40%[12]。在其他食管癌免疫治療的研究中，納武利尤單抗[13]、國產(chǎn)的抗PD-1單抗卡瑞利珠單抗等均展現(xiàn)了食管癌免疫治療的前景。

綜上所述，安羅替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌有效、患者耐受性良好且不良反應(yīng)相對較小。