皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病八例臨床病理分析

繆秋菊 宋昊 王逸飛 徐秀蓮 孫建方

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院病理科，南京 210042

結(jié)節(jié)病是一種起源不明的系統(tǒng)性肉芽腫性疾病，最常累及肺（90%～95%），但多無癥狀，出現(xiàn)皮膚損害的患者約占所有結(jié)節(jié)病患者的25%，常為該病首發(fā)的臨床表現(xiàn)［1］。皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病是皮膚結(jié)節(jié)病特異性皮損中罕見的亞型，現(xiàn)對我院近年來診治的8例皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病進(jìn)行總結(jié)分析。

對象與方法

回顧性分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院2012—2018 年診斷的皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病病例。臨床符合皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病但未做組織病理檢查者、組織病理取材未及皮下組織者或組織病理檢查結(jié)果示非干酪樣肉芽腫僅局限于真皮者均未納入本研究。

結(jié) 果

1.一般資料：本研究最終納入8例皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病患者，其中男1 例，女7 例。發(fā)病年齡38～70歲，中位年齡49歲。就診時病程2個月至10年。所有患者一般情況良好，全身淺表淋巴結(jié)和肝脾未觸及明顯腫大，心肺腹未及明顯異常體征。

2.皮損表現(xiàn)：見圖1、2A。3 例皮損位于下肢，1例位于上肢，1例位于四肢，1例位于上肢和前胸，1例位于軀干及四肢，1例位于面部。8例初發(fā)皮損均為多個無痛性膚色皮下結(jié)節(jié)，無破潰或外傷史，其中1例伴發(fā)紅斑，1例伴發(fā)暗紫色斑塊，均無明顯疼痛和壓痛，2例自發(fā)緩解。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查：8 例患者血尿常規(guī)、結(jié)核菌素試驗(yàn)、T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)、肝腎功能和腹部多普勒彩超檢查均未見明顯異常。胸部X 線檢查：2 例未見異常，4 例可見肺部結(jié)節(jié)影,見圖2B、2C。2 例雙側(cè)肺門淋巴結(jié)胸部CT提示腫大。

4.組織病理：1例未見表皮和真皮，3例表皮正常，3例表皮輕度萎縮，2例有角化過度，1例伴灶狀角化不全；所有患者均可見皮下組織內(nèi)非干酪樣肉芽腫改變，4例僅局限于皮下組織，3例同時累及真皮深部，1 例累及真皮全層，主要表現(xiàn)為上皮樣細(xì)胞為主的細(xì)胞團(tuán)塊，境界清楚，3 例可見裸結(jié)節(jié)改變（圖2D、2E），1例淋巴細(xì)胞浸潤相對較多；7例可見多核巨細(xì)胞浸潤，5 例可見星狀體（圖2E、3A），1 例可見Schaumann 小體（圖3B）；1 例可見纖維素沉積，2例可見少量壞死；抗酸染色均陰性。

圖1 部分皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病患者皮損表現(xiàn) 1A：例1患者雙下肢多個膚色和暗紅色皮下結(jié)節(jié)，右膝輕度紅腫脹痛；1B：例4患者上肢多發(fā)膚色皮下結(jié)節(jié)伴散在暗紅斑，伴輕度壓痛；1C：例8患者左上肢多發(fā)膚色皮下結(jié)節(jié)，可活動，無壓痛

圖2 例7患者皮損、組織病理和肺部X線表現(xiàn) 2A：左下肢數(shù)個膚色皮下結(jié)節(jié)，無壓痛；2B、2C：胸部正側(cè)位X線片示雙下肺野結(jié)節(jié)影；2D：表皮真皮大致正常，皮下組織見多個上皮樣細(xì)胞肉芽腫浸潤，呈“裸結(jié)節(jié)”改變（箭頭示，HE×8）；2E：結(jié)節(jié)周圍少量淋巴細(xì)胞，可見多核巨細(xì)胞和星狀體（箭頭示，HE×200）

圖3 例3患者組織病理表現(xiàn) 3A：可見星狀體結(jié)構(gòu)（箭頭示，HE×200）；3B：皮下組織見上皮樣細(xì)胞肉芽腫改變，周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤，可見多個多核巨細(xì)胞和Schaumann小體（箭頭示，HE×100）

5.治療和轉(zhuǎn)歸：8例患者接受低劑量糖皮質(zhì)激素（相當(dāng)于8 ～16 mg/d 甲潑尼龍）口服治療1 個月至1 年半不等，3 例皮損完全消退，2 例明顯緩解，2例穩(wěn)定未進(jìn)展，1例失訪。

討 論

結(jié)節(jié)病的皮損多樣，包括非特異性（無肉芽腫形成的反應(yīng)過程）和特異性皮損（有非干酪樣肉芽腫形成），后者占9%～37%［2］。結(jié)節(jié)病的典型皮損位于真皮，常見皮損為紅褐色至紫色的丘疹、斑塊，非特異性表現(xiàn)主要為結(jié)節(jié)性紅斑，其他少見的皮膚表現(xiàn)包括皮下結(jié)節(jié)、凍瘡樣狼瘡、潰瘍、瘢痕結(jié)節(jié)、色素減退、魚鱗病樣改變、禿發(fā)、紅皮病等。皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病由Darier和Roussy于1904年首先描述，又稱Darier-Roussy型結(jié)節(jié)病，是結(jié)節(jié)病特異性皮膚表現(xiàn)中罕見的變異型，占1.4%～6%［3］。由于報道病例數(shù)目有限，對于該病的研究并不深入，目前認(rèn)為該病好發(fā)于中年女性，皮損表現(xiàn)為多發(fā)的膚色皮下結(jié)節(jié)，可活動，直徑0.5～3 cm，好發(fā)于軀干上部和四肢，多無明顯觸痛或炎癥反應(yīng)。本組患者中位年齡為49 歲，男女比率為1∶7，皮損表現(xiàn)也與上述描述相符，7 例位于四肢和軀干上部，1 例位于面部。其中例4合并紅斑，結(jié)合患者病程中有自發(fā)緩解及其病理表現(xiàn)，考慮為非特異性結(jié)節(jié)性紅斑。例2合并暗紫色斑塊且皮損累及真皮全層，考慮合并其他類型結(jié)節(jié)病皮損，這與皮膚結(jié)節(jié)病可合并有多種類型皮損相符［4］。此外，8 例患者均在病程開始即出現(xiàn)無痛性皮下結(jié)節(jié)，這一臨床特點(diǎn)與既往報道相符［1，4］，可能預(yù)示無嚴(yán)重系統(tǒng)性損害。

結(jié)節(jié)病的病理表現(xiàn)為致密非干酪性肉芽腫團(tuán)塊，團(tuán)塊大小形狀多均勻一致，常浸潤真皮全層，可在表皮下方形成細(xì)長無浸潤帶，少數(shù)累及皮下組織時即為皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)?。?］。本文8例患者組織病理均表現(xiàn)為非干酪樣肉芽腫團(tuán)塊，6 例大小均勻，7 例局限于皮下組織和真皮深部，僅1 例累及皮下組織和真皮全層，這與其臨床上合并斑塊相符。此外，Marcoval 等［4］分析 10 例皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病患者，發(fā)現(xiàn)組織病理有壞死表現(xiàn)者臨床皮損更大且泛發(fā)，但本文中2例病理檢查示灶狀壞死者并未見到類似的臨床表現(xiàn)。另本文8例患者中7例可見多數(shù)典型朗格漢斯巨細(xì)胞，5 例可見星狀體，1 例可見Schaumann小體，較為少見。

研究表明，結(jié)節(jié)病是一種慢性系統(tǒng)性疾病，最常累及肺，可有咳嗽、胸悶氣短和呼吸困難，癥狀多不明顯，但90%以上的患者可有X 線胸片異常，多累及肺門、縱膈和周圍軟組織［5］。本組患者均未訴咳嗽等不適癥狀，6例X線胸片異常，其中4例有肺部結(jié)節(jié)影。結(jié)節(jié)病的肺外累及還包括眼、心肌和神經(jīng)系統(tǒng)等，發(fā)生率較低且預(yù)后相對不好，其中眼結(jié)節(jié)病相對常見。近期 Ando 等［1］報道 9 例皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病中5例眼部受累。但本文8例患者就診時未發(fā)現(xiàn)肺外系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，血常規(guī)、血生化檢查、腹部多普勒彩超也無明顯異常，電話隨訪1 ～6年，8例患者仍未發(fā)生肺外系統(tǒng)累及。

結(jié)節(jié)病作為一種排他性診斷疾病，鑒別診斷重要且必要。皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病臨床初始癥狀多為數(shù)個可活動的膚色皮下結(jié)節(jié)，需與囊腫和脂肪瘤等相鑒別，結(jié)合臨床表現(xiàn)和病史，行組織病理檢查示裸結(jié)節(jié)樣肉芽腫改變可予鑒別。組織病理上需排除感染性肉芽腫如結(jié)核、麻風(fēng)、非典型分枝桿菌、梅毒和深部真菌病等。感染性肉芽腫性疾病組織病理多表現(xiàn)為致密淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，結(jié)核結(jié)節(jié)可有干酪樣壞死，真菌感染偶可見菌絲孢子；臨床皮損以丘疹、紅斑、斑塊多見，多有破潰病史，通過結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)、T 細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)、PCR、病原體培養(yǎng)等可予鑒別。其他非感染性肉芽腫性疾病如環(huán)狀肉芽腫、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)和異物肉芽腫等臨床皮損均可表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，但環(huán)狀肉芽腫和類風(fēng)濕結(jié)節(jié)組織病理呈特征性柵欄狀肉芽腫改變，異物肉芽腫組織病理多可見明顯混合炎癥細(xì)胞浸潤和異物，偶可見似結(jié)節(jié)病樣“裸結(jié)節(jié)”改變，需仔細(xì)詢問病史，結(jié)合臨床予以鑒別。此外，發(fā)生在下肢的皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病需與結(jié)節(jié)性紅斑相鑒別，后者可見于約25%的結(jié)節(jié)病患者，表現(xiàn)為急性非特異性皮損，多可自行緩解，而皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病皮下結(jié)節(jié)無痛且無明顯炎癥反應(yīng)，通過病理檢查可明確鑒別，但二者可合并出現(xiàn)。腫瘤性疾病如淋巴瘤和內(nèi)臟腫瘤的表皮轉(zhuǎn)移等也需要與皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病鑒別，前者多見于中老年患者，皮損顏色較深，組織病理可見細(xì)胞異形，必要時可通過免疫組化檢查區(qū)分。

目前發(fā)現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)病的預(yù)后較好，超過60%的患者肉芽腫病變2～5 年內(nèi)可以消失，但也有10%～30%的患者可呈慢性病變或進(jìn)展呈纖維化［6］。治療多主張定期觀察，伴眼、心臟、神經(jīng)、進(jìn)行性肺部病變、高鈣血癥和其他影響生活質(zhì)量的病變時需積極治療，目前仍首選糖皮質(zhì)激素治療，也可與四環(huán)素類藥物聯(lián)用，對于高血糖等不適用糖皮質(zhì)激素者可選用羥氯喹或氯喹等，另外甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、沙利度胺和腫瘤壞死因子α抑制劑等也可選用。本文患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，時間1 ～ 4 個月，除 1 例失訪外，3 例皮損完全消退，2 例明顯緩解，2例穩(wěn)定，且皮膚和肺外系統(tǒng)未見累及，但1 例患者因疾病反復(fù)，糖皮質(zhì)激素治療達(dá)1 年半后皮損才完全消退。

總之，皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病常表現(xiàn)為中年女性四肢和軀干上部多發(fā)無痛性膚色皮下結(jié)節(jié)，可伴發(fā)紅斑斑塊等其他皮損，組織病理提示皮下組織內(nèi)非干酪樣肉芽腫伴少至中等量淋巴細(xì)胞浸潤，伴或不伴真皮累及，多有肺部累及，糖皮質(zhì)激素治療有效，預(yù)后好。本研究進(jìn)一步提高了對皮下結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病的認(rèn)識，但因病例數(shù)少，未能與其他類型結(jié)節(jié)病對照，對肺部功能評估和系統(tǒng)檢查不夠詳細(xì)，因此，仍需大樣本研究對該病進(jìn)行深入分析。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突