抗信號(hào)識(shí)別顆?？贵w陽(yáng)性的皮肌炎/臨床無(wú)肌病性皮肌炎患者臨床特點(diǎn)分析

祝雪晴 薛珂 阮葉平 刁立誠(chéng) 趙肖慶 杜聯(lián)軍 黎皓 曹華 鄭捷

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科 200025；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射科 200025；3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科 200025

皮肌炎（DM）是一種累及皮膚和肌肉的自身免疫性疾病；臨床上將以DM 典型皮損為主要表現(xiàn)、且在6 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)沒(méi)有肌炎表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查（如肌肉核磁共振或肌電圖）僅顯示輕微肌炎表現(xiàn)的病例診斷為臨床無(wú)肌病性DM（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）［1］。DM和CADM都屬于特發(fā)性炎癥性肌?。╥diopathic inflammatory myopathy，IIM）［2］。已有報(bào)道 IIM 特別是 DM 患者3%～40%合并腫瘤［3-4］。腫瘤可以發(fā)生在IIM 診斷前、診斷后或與IIM同時(shí)發(fā)生［5］，是影響患者預(yù)后的重要因素。目前對(duì)IIM 合并腫瘤的篩查除了傳統(tǒng)的血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）等影像學(xué)檢查外［5］，還包括檢測(cè)血清中肌炎特異性自身抗體（myositis-specific autoantibodies，MSA）［6-8］。MSA不僅陽(yáng)性率較高，而且與臨床特征密切相關(guān)，在診斷中更具有特異性。

抗信號(hào)識(shí)別顆粒（SRP）抗體是一種針對(duì)SRP的MSA，1986 年由Reeves 等［9］在多發(fā)性肌炎（PM）患者血清中首次發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)壞死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）的標(biāo)記性抗體［10-12］。目前關(guān)于抗SRP 抗體陽(yáng)性的DM/CADM 研究甚少，這可能與臨床較少開(kāi)展該抗體的血清學(xué)檢查有關(guān)。本課題組自2011年以來(lái)在實(shí)驗(yàn)室常規(guī)開(kāi)展DM/CADM 患者血清肌炎抗體的檢測(cè)，現(xiàn)對(duì)抗SRP 抗體陽(yáng)性DM/CADM 患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。

資料與方法

1.臨床資料：2015年6月至2017年7月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科病房收治90例DM/CADM患者，其中82例為成人DM/CADM，包括女40 例、男42 例；40 例為DM，42 例為CADM；年齡18 ～ 78（54.0 ± 1.7）歲，病程（9.5 ± 1.3）個(gè)月。8 例青少年DM/CADM（JDM/JCADM）中，4 例JDM，4 例JCADM；女7 例，男1 例；年齡2 ～ 15（7.8 ± 1.6）歲，病程（19.6 ± 8.4）個(gè)月。90 例均滿(mǎn)足 DM［13］或CADM［14］診斷標(biāo)準(zhǔn)，首診時(shí)采集患者血清。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2016 臨倫審第105 號(hào)），患者均簽署知情同意書(shū)。

2.抗SRP 抗體檢測(cè)：采用抗肌炎抗體譜IgG 檢測(cè)試劑盒（EUROLINE Autoimmune Inflammatory Myopathies 16 Ag，德國(guó)Euroimmun公司），用免疫印跡法檢測(cè)患者血清中抗SRP抗體，該檢測(cè)膜中包被的抗原為重組SRP 蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為54 000。如質(zhì)控帶出現(xiàn)強(qiáng)的顏色反應(yīng)，且出現(xiàn)SRP抗原反應(yīng)條帶則判定為抗SRP抗體陽(yáng)性。

3.腫瘤篩查：所有患者均行血清腫瘤標(biāo)志物檢查，同時(shí)進(jìn)行鼻咽部CT、胸腹腔CT 以及乳腺和子宮附件B超等影像學(xué)檢查。如有可疑病灶，以細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查結(jié)果為確診依據(jù)。

4.DM 皮損評(píng)分：采用DM 皮損面積和嚴(yán)重指數(shù)（cutaneous dermatomyositis disease area and severity index，CDASI）評(píng)分工具［15-16］。CDASI 總分范圍 0 ～132，其中活動(dòng)性評(píng)分范圍0 ～100，損害性評(píng)分范圍0 ～ 32。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：全部數(shù)據(jù)均用GraphPad Prism 7.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料使用±s 表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)），計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.DM/CADM 患者血清中抗SRP 抗體陽(yáng)性率：90 例DM/CADM 患者中，11 例（12.2%）血清抗SRP抗體陽(yáng)性，包括9 例成人DM/CADM，2 例JDM，5 例男性，6 例女性；79 例血清抗 SRP 抗體陰性，包括73 例成人（CADM39 例，DM34 例）和 6 例青少年（JCADM4例，JDM2例）。9例抗SRP抗體陽(yáng)性的成人患者發(fā)病年齡（55.0±5.3）歲，病程（7.8±3.9）個(gè)月，與抗SRP 抗體陰性成人患者發(fā)病年齡［（53.9±1.8）歲，t=0.231，P=0.818］和病程［（9.7 ± 1.4）個(gè)月，t=0.444，P=0.658］差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2例抗SRP 抗體陽(yáng)性的JDM 患兒的發(fā)病年齡分別為11 歲、6 歲，病程分別為 12 個(gè)月、1 個(gè)月。6 例陰性青少年患者發(fā)病年齡（7.5 ± 2.0）歲，病程（24.0 ±10.7）個(gè)月，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為0.255、0.892，均P＞ 0.05）。

40例成人DM與42例 CADM 患者抗 SRP 抗體陽(yáng)性者分別有4例（10%）和5例（11.9%），陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.076，P=0.783）。4 例JDM患者中 2 例抗 SRP 抗體陽(yáng)性，4 例 JCADM 均陰性，F(xiàn)isher精確檢驗(yàn)，P=0.429。

2.抗 SRP 抗體陽(yáng)性/陰性 DM/CADM 患者合并惡性腫瘤情況比較：抗SRP 抗體陽(yáng)性的9 例成人DM/CADM 患者中，7例合并惡性腫瘤，分別為鼻咽癌2 例，食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和甲狀腺癌各1例?？筍RP抗體陰性的73例成人DM/CADM患者中，23例（31.5%）合并惡性腫瘤。抗SRP 抗體陽(yáng)性DM/CADM合并惡性腫瘤的發(fā)生率顯著高于抗SRP抗體陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.394，P=0.006）。

抗SRP 抗體陽(yáng)性的9 例成人DM/CADM 患者中，7例腫瘤患者發(fā)病年齡為（57.86±6.53）歲，2例非腫瘤患者分別為44歲和47歲。

7 例抗SRP 抗體陽(yáng)性的腫瘤患者腫瘤診斷與DM診斷的間隔時(shí)間為（11.39±5.25）個(gè)月，與23例抗SRP 抗體陰性的腫瘤患者［（10.74± 2.65）個(gè)月］差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.117，P=0.908）。

3.抗 SRP 抗體陽(yáng)性/陰性 DM/CADM 患者其他臨床特征：11 例抗SRP 抗體陽(yáng)性患者中10 例行CDASI 評(píng)分，總分為 18.1 ± 2.9。11 例患者均有眶周紅斑，8 例有手部Gottron 征、頸前 V 區(qū)紅斑等。值得注意的是，7例DM患者背部有淡紅斑（肩部和腰椎部位出現(xiàn)紅斑，但肩胛下緣無(wú)皮疹，即翼狀征）。79 例抗SRP 抗陰性患者中，67 例行皮疹評(píng)估，其中20例（29.9%）有翼狀征?？筍RP抗體陽(yáng)性患者翼狀征發(fā)生率高于抗SRP 抗體陰性患者（Fisher精確檢驗(yàn)，P=0.028）。

11 例抗 SRP 抗體陽(yáng)性 DM/CADM 患者中，3 例四肢近端肌肉壓痛，6例雙下肢近段肌力出現(xiàn)不同程度下降（3 例為Ⅲ級(jí)，3 例為Ⅳ級(jí)）。所有患者均無(wú)呼吸困難、吞咽困難、呼吸急促、干咳等癥狀。

4.抗 SRP 抗體陽(yáng)性/陰性 DM/CADM 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較：抗SRP 抗體陽(yáng)性DM/CADM 患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平與抗SRP 抗體陰性患者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），但抗核抗體（ANA）陽(yáng)性率顯著高于抗SRP抗體陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.053，P=0.014）。見(jiàn)表1。

11 例抗SRP 抗體陽(yáng)性患者中6 例因出現(xiàn)肌酶升高、肌電圖異常等被診斷為DM，另外5例診斷為CADM。10 例患者（6 例DM 和4 例CADM）行雙大腿肌肉磁共振檢查，顯示肌群內(nèi)異常信號(hào)8 例，肌群腫脹2例，皮下水腫2例，肌筋膜腫脹1例，2例無(wú)異常。6 例DM 患者均有不同程度肌力減退，肌肉活檢示3 例肌纖維變性，且僅有少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，3例未見(jiàn)異常。

11例患者均行肺高分辨率CT（HRCT）檢查，未見(jiàn)肺間質(zhì)病變。心電圖、心臟超聲等檢查均未見(jiàn)異常。

5.抗 SRP 抗體陽(yáng)性 DM/CADM 患者的預(yù)后：在20 個(gè)月的隨訪期內(nèi)，11 例抗SRP 抗體陽(yáng)性患者中4例死亡，包括2例DM、2例CADM，均為腫瘤患者，因腫瘤轉(zhuǎn)移或并發(fā)癥死亡；失訪2例。

表1 抗信號(hào)識(shí)別顆粒（SRP）抗體陽(yáng)性/陰性的成人皮肌炎/臨床無(wú)肌病性皮肌炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

討 論

SRP是位于胞質(zhì)中的核糖核蛋白復(fù)合物，能識(shí)別分泌型和膜結(jié)合型蛋白并通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)位。既往研究顯示，抗SRP抗體陽(yáng)性的IMNM患者有獨(dú)特的臨床和組織病理學(xué)特點(diǎn)，如患者常以嚴(yán)重肌炎急性起病，血清肌酶顯著升高，對(duì)糖皮質(zhì)激素等常規(guī)治療抵抗，死亡率較高等［17］。而且，該抗體陽(yáng)性IMNM 患者早期心臟受累較多見(jiàn)，而ILD 發(fā)生率較低［18］。目前認(rèn)為該抗體多見(jiàn)于PM和IMNM患者血清中，國(guó)內(nèi)外報(bào)道其陽(yáng)性率差異較大。PM患者中抗 SRP 抗體陽(yáng)性率為 1% ～ 11.9%［2，18-19］。Hamaguchi等［20］和Targoff［21］報(bào)道5% ～ 10%的PM或DM患者血清中有該抗體?？筍RP抗體在IMNM患者中陽(yáng)性率約為16%［22］。研究顯示，該抗體在IMNM患者中參與誘導(dǎo)肌纖維萎縮，對(duì)肌束再生有抑制作用［23］。但關(guān)于抗 SRP 抗體在 DM 和 CADM中的研究甚少，本文DM/CADM 患者抗SRP 抗體陽(yáng)性率為12.2%。

多項(xiàng)研究表明，紅皮病、皮膚大皰、上顎紅斑、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1 γ抗體陽(yáng)性等提示DM合并惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加［6，24］。國(guó)外兩項(xiàng)研究各納入 23 例（3 例有皮疹）和100 例（6 例有皮疹）抗SRP 抗體陽(yáng)性IIM 患者，分別發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤 2 例和 5 例［17，25］，但文獻(xiàn)中并未提及皮疹和腫瘤的相關(guān)性。目前研究認(rèn)為，抗SRP抗體陽(yáng)性并未增加IIM 患者惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［26］，甚至可能發(fā)揮著“保護(hù)性”作用。但亦有學(xué)者報(bào)道10例抗SRP抗體陽(yáng)性的炎癥性肌病患者中6例發(fā)生惡性腫瘤，腫瘤類(lèi)型包括胃腸道腫瘤、胰腺癌、乳腺癌等［7］。本研究9例抗SRP抗體陽(yáng)性的成人DM/CADM 患者中7 例合并惡性腫瘤，包括鼻咽癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌，均為實(shí)體腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)提示，抗SRP抗體陽(yáng)性患者腫瘤尤其是實(shí)體腫瘤的發(fā)生率顯著升高。雖然抗SRP 抗體是否參與腫瘤的發(fā)生尚需探討，但抗SRP 抗體陽(yáng)性的DM 患者需要進(jìn)行嚴(yán)格的腫瘤篩查，并且定期隨訪。

近期有研究者將DM 患者肩部和腰椎部出現(xiàn)紅斑但肩胛下緣無(wú)皮疹的表現(xiàn)稱(chēng)之為翼狀征，認(rèn)為其與抗小泛蛋白樣修飾酶（small ubiquitin-like modifier activating enzyme）抗體有關(guān)，可能對(duì)于患者出現(xiàn)嚴(yán)重的吞咽困難具有提示意義［27］。本研究中部分抗SRP 抗體陽(yáng)性患者也具有這種特征性的翼狀征，且其發(fā)生率顯著高于抗體陰性患者。鑒于上述研究顯示抗SRP 抗體陽(yáng)性患者發(fā)生腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，翼狀征是抗SRP 抗體陽(yáng)性患者的特征性皮損，因此，對(duì)該類(lèi)患者進(jìn)行肌炎抗體檢測(cè)與腫瘤篩查是必要的。

在IMNM患者中，抗SRP陽(yáng)性患者常表現(xiàn)為中重度肌無(wú)力，伴肌酶顯著升高，肌肉磁共振表現(xiàn)為彌漫的肌肉受累、肌肉萎縮和脂肪替代［28］，肌肉病理表現(xiàn)為肌纖維壞死伴極少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。但本研究發(fā)現(xiàn)，抗SRP 抗體陽(yáng)性CADM/DM 患者可無(wú)肌力改變或僅有輕微肌痛等癥狀，肌酶水平升高或正常，甚至低于抗體陰性患者。本文10 例抗SRP抗體陽(yáng)性DM/CADM患者中8例大腿肌肉磁共振有異常表現(xiàn)，包括肌肉和肌筋膜腫脹以及皮下水腫等，與既往文獻(xiàn)中DM 的肌肉影像學(xué)改變相符，但病變范圍并不呈彌漫性，也不同于IMNM患者典型的肌肉萎縮和脂肪替代等影像學(xué)改變。本研究提示，部分抗SRP抗體陽(yáng)性的CADM患者雖然缺乏肌痛、乏力等肌肉受累的臨床表現(xiàn)，但已有影像學(xué)上的亞臨床肌炎表現(xiàn)。6例抗SRP抗體陽(yáng)性DM患者中3例肌肉病理檢查提示肌纖維變性，缺乏或僅有少量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，與DM 或PM 通常具有的炎癥性改變截然不同?？筍RP 陽(yáng)性的DM 患者的肌肉病理表現(xiàn)可能更類(lèi)似于IMNM，以肌纖維的變性、壞死、再生為主要表現(xiàn)，不伴或僅伴有極少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。

既往針對(duì)IMNM的研究顯示，抗SRP抗體陽(yáng)性患者易合并肺間質(zhì)病變、心肌受累等［18，29-30］。本文11例DM/CADM患者均無(wú)肺間質(zhì)病變，亦無(wú)心臟結(jié)構(gòu)和傳導(dǎo)異常?？筍RP 抗體陽(yáng)性DM/CADM 患者是否合并肺間質(zhì)病變或心肌受累還需要更大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，本研究中DM/CADM 患者血清中抗SRP抗體陽(yáng)性率為12.2%，抗SRP 抗體陽(yáng)性DM/CADM患者翼狀征發(fā)生率高，合并惡性腫瘤的可能性顯著升高，未發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)病變和心肌受累病例。血清抗SRP抗體的檢測(cè)可能有助于早期評(píng)估DM/CADM的預(yù)后，對(duì)于該抗體陽(yáng)性的DM/CADM 患者需要嚴(yán)格篩查腫瘤和密切隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突