左乙拉西坦預防小兒熱性驚厥復發(fā)的療效和安全性

覃旭

廣西醫(yī)科大學附屬武鳴醫(yī)院兒科，廣西南寧 530199

小兒熱性驚厥是一種嬰幼兒生長發(fā)育期較為常見疾病， 是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能出現(xiàn)異常所致，首次發(fā)病后的復發(fā)率可達30%～40%， 并且反復熱性驚厥（2 次及以上）的患兒復發(fā)幾率更高。 其臨床表現(xiàn)為突發(fā)性體溫驟然升高，伴有出牙關(guān)緊閉、面色和口唇發(fā)紺、口吐白沫、雙眼上翻、凝視或斜視、呼吸及心率增快等癥狀，嚴重者可出現(xiàn)強直與陣發(fā)性痙攣及全身性抽搐，存在呼之不應、神志不清等臨床癥狀。在反復熱性驚厥或者持續(xù)熱性驚厥下可導致癲癇，如果不能得到及時有效的控制和治療， 可造成記憶力下降、智力障礙、行為異常等嚴重后遺癥，嚴重威脅到患兒的健康成長發(fā)育，及時有效的治療具有非常重要的臨床意義[1]。 目前，小兒熱性驚厥的發(fā)病機制尚未十分明確，臨床治療以采用藥物控制驚厥反復發(fā)作，改善中遠期預后狀況為首要原則。左乙拉西坦( LEV) 是一種新型抗癲癇類藥物，主要用于治療局灶性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作及原發(fā)性全身強直性發(fā)作等類型的驚厥病癥，具有效果好、起效快、不良反應小等特點[2]。 該次研究以該院在2016 年2 月—2017 年2 月間收治的小兒熱性驚厥患兒417 例為研究對象，著重探討分析左乙拉西坦用于預防小兒熱性驚厥復發(fā)的臨床治療效果和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該醫(yī)院收治的小兒熱性驚厥患兒417 例作為該次研究的對象，按照治療方法分為兩組，對照組208 例患兒中男性128 例，女性80 例；年齡6 個月～11 歲，平均年齡（5.3±1.1）歲；病程5～16 個月，平均(11.3±4.7)個月；其中6 個月～1 歲者25 例，1～3 歲者154 例,4～7 歲者26 例，＞7 歲者3 例；驚厥發(fā)作次數(shù)：1次者105 例，2～3 次者38 例，4～10 次者63 例，＞10 次者2 例； 其中160 例行腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)異常17 例,155 例行頭顱CT 檢查發(fā)現(xiàn)異常9 例； 伴有上呼吸道感染196 例，消化道疾病3 例，其他疾病9 例。觀察組209 例患兒中男性126 例，女性83 例；年齡5 個月～12 歲，平均年齡（5.6±1.2）歲；病程4～17 個月，平均(11.5±4.6)個月；其中6 個月～1 歲者23 例，1～3 歲者153 例,4～7 歲者27 例，＞7 歲者6 例；驚厥發(fā)作次數(shù)：1次者106 例，2～3 次者37 例，4～10 次者64 例，＞10 次者2 例； 其中160 例行腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)異常15 例,155 例行頭顱CT 檢查發(fā)現(xiàn)異常8 例； 伴有上呼吸道感染194 例，消化道疾病5 例，其他疾病10 例。 上述兩組病例的相關(guān)臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 該次研究經(jīng)過該醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

所有患兒入院后均對體溫進行控制，如果測量肛溫超過38.5℃（或腋溫超過38℃）， 行退熱對癥治療。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上增加左乙拉西坦治療，具體用法用量為：在患兒體溫上升至37.5℃時給予口服15 mg/（kg·次），2 次/d， 連續(xù)給藥7 d 后減少用藥量，在第8～12 天減少為10 mg/（kg·次），在第13～15 天減少為5 mg/（kg·次），連續(xù)治療15 d。 此后每3 個月對患兒隨訪觀察1 次， 每半年復查1 次腦電圖、 頭顱CT、肝腎功能、血電解質(zhì)、血常規(guī)等，連續(xù)對患兒進為期12 個月隨訪。 仔細觀察并詳細記錄其發(fā)熱次數(shù)及最高體溫、驚厥復發(fā)次數(shù)、用藥及藥物不良反應等情況。其中復發(fā)診斷標準為：肛溫超過38.5℃（或腋溫超過38℃）、同時伴有喪失意識，出現(xiàn)抽搐或陣攣，呼吸困難、口吐白沫、皮膚蒼白或發(fā)紺、雙側(cè)眼球向上轉(zhuǎn)動等臨床癥狀。 癲癇診斷標準：若連續(xù)出現(xiàn)超過2 次無熱性驚厥，或者只出現(xiàn)1 次無熱性驚厥、但同時伴有EEG 癇樣放電現(xiàn)象，可診斷為癲癇。

1.3 觀察指標

①治療效果，控制：在觀察期內(nèi)驚厥復發(fā)≤1 次，無體溫≥38℃高熱癥狀發(fā)生，無癲癇發(fā)作；有效：在觀察期內(nèi)驚厥復發(fā)次數(shù)2～3 次，體溫≥38℃高熱癥狀發(fā)生次數(shù)少于3 次，驚厥持續(xù)時間明顯縮短，無癲癇發(fā)作；無效：臨床癥狀和體征無任何改變，甚至加重[3]。②采用韋氏學齡前兒童智力測驗量表（WPPSI）及粗大運動功能評估（GMFM-88 項）每6 個月對患兒智力和發(fā)育情況評估1 次[4]。 ③不良反應總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計方法

應用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行分析數(shù)據(jù), 計量資料用（±s）表示,組間比較行t 檢驗，計數(shù)資料用[n(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 研究結(jié)果

2.1 治療總有效率比較

觀察組的治療總有效率明顯高于對照組 （χ2=20.686，P=0.000＜0.05），見表1。

表1 兩組治療總有效率比較[n（%）]

2.2 智力發(fā)育情況

兩組第1 次WPPSI 評分差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)， 觀察組的第2 次評分明顯高于對照組 （P＜0.05）。兩組的第1 次和第2 次GMFM-88 項評分均差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 見表2。

表2 兩組患兒智力和發(fā)育情況評分比較[（±s），分]

表2 兩組患兒智力和發(fā)育情況評分比較[（±s），分]

組別對照組(n=208)觀察組(n=209)t 值P 值91.19±10.4192.21±9.561.0420.29891.60±9.77106.69±10.4315.2450.00084.94±14.7085.35±15.510.2770.78295.45±6.9194.56±10.761.0050.316 WPPSI 評分第1 次 第2 次GMFM-88 項評分第1 次 第2 次

2.3 不良反應

觀察組的不良反應總發(fā)生率為3.35%（7/209），明顯低于對照組的13.94%（29/208），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

目前，臨床上對于小兒熱性驚厥的發(fā)病機制尚不明確，有大量研究成果顯示由于兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟，容易受到外界不利因素的刺激出現(xiàn)障礙。同時腦組織內(nèi)的各種生物化學物質(zhì)處于不穩(wěn)定狀態(tài)， 極易引起全身電解質(zhì)紊亂和酸堿度失去平衡，導致神經(jīng)遞質(zhì)紊亂和離子通道異常，存在細胞因子激活免疫炎性反應，而且與遺傳基因等多種因素有著較為密切的關(guān)系[5]。 該病的主要發(fā)病誘因是體溫超過38℃的臨床癥狀， 引起患兒腦神經(jīng)系統(tǒng)處于高度興奮狀態(tài)，導致腦組織的血液灌注量、腦組織細胞的耗氧量及其代謝發(fā)生異常， 造成皮質(zhì)神經(jīng)元過度放電，從而造成驚厥癥狀發(fā)生。 如果驚厥發(fā)作持續(xù)時間較長，而且在較短時間內(nèi)出現(xiàn)反復發(fā)作現(xiàn)象，會過度增加腦組織細胞的耗氧量，引起缺氧、糖代謝紊亂及酸中毒等并發(fā)癥狀，進一步對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦功能造成嚴重損傷，腦神經(jīng)細胞發(fā)生不可逆的損害，以致預后遺留運動功能障礙、智力低下、癲癇綜合征等不良后果，嚴重影響到患兒的健康成長發(fā)育[6-7]。 小兒熱性驚厥可分為短程單純性熱性驚厥（SFS）和復雜性熱性驚厥(CFS)。 SFS 的病情相對較輕，發(fā)作次數(shù)較少，每次發(fā)作時間相對短暫，經(jīng)過及時有效的治療，通常預后狀況較好， 但是癥狀較重者有發(fā)展為CFS 的風險。 而CFS 的癥狀相對較為嚴重， 每次發(fā)作時間較長，可在24 h 內(nèi)反復多次發(fā)作，預后較差。 有臨床研究顯示,短程或單純型小兒熱性驚厥對患兒腦組織造成損傷的概率和程度較低[8]。 如果不能得到及時有效的控制，腦組織呈持續(xù)缺氧狀態(tài)可進一步加重損傷程度，造成腦部神經(jīng)細胞發(fā)生不可逆損傷，導致出現(xiàn)運動障礙、智力低下、行為異常、癲癇等后遺癥，嚴重影響到患兒健康生長發(fā)育。 因此，采取積極有效的干預措施對于預防小兒熱性驚厥復發(fā)具有非常重要的臨床意義[9]。

目前臨床上主要采用間斷應用地西泮與長期口服丙戊酸鈉或者苯巴比妥進行熱性驚厥復發(fā)的預防，具有確切的療效，但上述藥物將帶來比較明顯的不良反應，尤其是藥物的鎮(zhèn)靜作用可能將原發(fā)病的診斷形成掩蓋，造成治療出現(xiàn)延誤。 左乙拉西坦是一種新型抗癲癇類藥物，主要成分是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，通過與中樞神經(jīng)的突觸囊泡SV 蛋白亞基( SV2A) 相結(jié)合， 有效增加神經(jīng)元細胞內(nèi)的γ-氨基丁酸的濃度，抑制γ- 氨基丁酸受體的減少。 通過降低易感神經(jīng)的驚厥閾值及直接抑制興奮性神經(jīng)元，調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸囊泡的胞外分泌功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放而抑制異常放電，發(fā)揮抗癲癇作用[10-11]。該藥具有良好的藥物代謝動力學特征，血漿中的左乙拉西坦有66%可以原型從腎臟排出，只有少部分需乙酰胺酶轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的羧酸化合物。 具有易溶于水、生物利用度較高等特點，其生物有效利用率接近100%[12]。血漿蛋白結(jié)合率低，具有口服吸收快、藥效達到峰值時間短等特性，能迅速穿透血腦屏障，分布于前腦皮質(zhì)細胞，抑制CA1 區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N－型鈣通道，阻止GABA 受體的減少，加強GABA 環(huán)路的抑制作用，起到抑制神經(jīng)細胞異常放電的作用[13]。 同時還可對血腦屏障起到保護作用，降低因高熱誘導驚厥的發(fā)生率，因而其用藥安全性相對較高。左乙拉西坦的作用機制與傳統(tǒng)的抗癲癇藥物不同，與傳統(tǒng)抗癲癇藥相比，其不良反應和耐受性遠優(yōu)于傳統(tǒng)抗癲癇藥[14]。該研究結(jié)果顯示，通過采用左乙拉西坦治療，觀察組的治療總有效率為93.78%， 明顯高于對照組的78.37%（P＜0.05）。 觀察組的不良反應總發(fā)生率為3.35%，明顯低于對照組的13.94%（P＜0.05）。 上述結(jié)果與王和生[15]的研究結(jié)果中的治療總有效率觀察組為93.03%，對照組為76,74%；不良反應總發(fā)生率觀察組為4.66%，對照組為18.64%相吻合。

綜上所述，左乙拉西坦對兒童熱性驚厥復發(fā)的預防具有較為顯著的臨床效果及安全性。