運動和魔芋多糖對改善2型糖尿病大鼠糖脂異常及骨代謝的機制研究

李壽邦 阮凌

摘? ? 要：探討運動和魔芋多糖對2型糖尿?。═2DM）大鼠血糖、血脂、血清骨代謝標志物、骨細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)及骨代謝蛋白相關(guān)表達的影響。方法：將SPF級雄性SD大鼠分為普通安靜對照組（NC）、2型糖尿病模型組（DM）、2型糖尿病運動組（DE）、2型糖尿病魔芋多糖組（DK）和運動聯(lián)合，魔芋多糖干預(yù)組（EK），共5組。運動組每次運動時間60 min，每周運動5 d，共計8周。魔芋多糖飼料喂養(yǎng)組，共計8周。干預(yù)8周后測試血糖、血脂指標、血清胰島素、胰島素樣因子-1（IGF-1）、血清骨代謝標志物及骨密度;通過電鏡觀察成骨細胞和破骨細胞形態(tài)和結(jié)構(gòu);采用Western-blot方法檢測骨骼肌中骨代謝相關(guān)蛋白IRS-1和IRS-2蛋白表達。結(jié)果：與DM相比，所有干預(yù)組2型糖尿病大鼠血清TG、TC、FFA含量均降低且血清骨鈣素和瘦素水平增加，聯(lián)合干預(yù)組BMD含量增加;與DM相比，上調(diào)IRS-2蛋白表達，下調(diào)IRS-1蛋白表達，增加鈣質(zhì)的沉積。綜合各指標發(fā)現(xiàn)，DE較DK效果好，而EK則優(yōu)于其他各組。結(jié)論：1）運動和魔芋多糖單獨或聯(lián)合干預(yù)均可降低血糖、血脂，提高血清骨鈣素和瘦素水平，其中僅有聯(lián)合干預(yù)組BMD含量提高。2）通過運動和魔芋多糖干預(yù)，電鏡觀察骨細胞凋亡數(shù)目一定程度上減少，其中聯(lián)合干預(yù)組效果最好。3）運動和魔芋多糖一定程度上調(diào)節(jié)血清骨形成的標志物水平，其機制可能是運動和魔芋多糖通過上調(diào)IRS-2蛋白表達，下調(diào)IRS-1蛋白表達，提高胰島素的敏感性，降低血糖，促進細胞對鈣的攝取，提高骨鈣素水平和增加鈣質(zhì)的沉積，從而在一定程度上提高2型糖尿病大鼠的骨密度。

關(guān)鍵詞：運動;魔芋多糖;2型糖尿病;骨代謝

中圖分類號：G 804.7? ? ? ? ? 學(xué)科代碼：040302? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A

Abstract：Objective： To study the effects of exercise and konjac polysaccharide on blood glucose，? and blood lipid metabolism， serum bone metabolism markers， bone cell morphology and related the bone metabolism protein expression in type 2 diabetes（T2DM） rats. Methods： SPF male Sprague Dawley rats were divided into normal control group （NC）， type 2 diabetes control group （DM）， type 2 diabetes with exercise group（DE）， type 2 diabetes with konjac polysaccharide group （DK）， type 2 diabetes with konjac polysaccharide and exercise intervention group（EK）. 60 min per day and 5 days per week for 8 weeks in exercise groups. Konjac polysaccharide groups feed for 8 weeks. Blood glucose， serum insulin， insulin-like growth factor-1， serum lipids， bone metabolic markers and bone mineral density were measured after 8 weeksintervention. Osteoblasts and osteoclasts were observed by a transmission electron microscope. The protein expression of IRS-1 and IRS-2 in skeletal muscle was detected by Western-blot. Results： Compared with the DM group， TG， TC， FFA levels and the protein expression of IRS-1 were reduced and serum osteocalcin， leptin levels and the protein expression of IRS-2 were increased in the other groups， while the content of BMD was increased in the EK group; compared with DM，? the expression of IRS-2 protein was increased， IRS-1 protein decreased， and calcium deposition increased， and the index of the DE group is better than the DK group， while that of EK group was superior to other groups. Conclusions： 1） Exercise and konjac alone or in combination group could reduce blood glucose and blood lipids and serum osteocalcin and leptin levels were increased，? and the contents of BMD were increased only in the EK group. 2）In DK， DE and EK groups the apoptosis of bone cell was reduced. Moreover， the EK group had the best effect. 3）The possible mechanism of bone metabolism was improved by exercise or konjac which due to the increasing the protein expression of IRS-2， and decreasing IRS-1， increasing insulin sensitivity， and decreasing blood glucose levels， so as to promote the uptake of calcium by cells， then increase BGP， calcium deposition， and increase bone mineral density in type 2 diabetic rats.

1.6.5 蛋白免疫印記檢測蛋白表達

采用western blot檢測各組大鼠骨骼肌中的IRS-1和IRS-2蛋白表達情況，每100 mg股四頭肌組織中加入1 mL的RIPA和10 μL 100 mmol/L的PMSF和10 μL的磷酸酶抑制劑。勻漿機勻漿后將樣品高速離心，將上清移到干凈無菌離心管中，置于-20 ℃冰箱保存。取肌肉組織裂解液，并加電泳上樣緩沖液，電泳（5%濃縮膠90 V，12%分離膠110 V，不恒定電流），約1.5 h，取分離膠進行轉(zhuǎn)膜（90 V，90 min），然后打開電轉(zhuǎn)儀，取出硝酸纖維膜（NC），去離子水洗滌，洗液平衡后用5%脫脂奶粉（TBS稀釋）室溫封閉30 min，加已稀釋好的鼠抗兔抗IRS-1和IRS-2（美國Santa Cruz公司），4 ℃過夜，PBS洗膜，再加5 mL的1：5 000稀釋（稀釋液含2%脫脂奶粉）羊抗兔二抗（廣州威佳），37 ℃反應(yīng)1 h，把NC上PBS吸干，加入ECL化學(xué)發(fā)光試劑，完全浸透后，放于膠片上，蓋上保鮮膜，放入X射線暗盒，應(yīng)用Quantity One凝膠電泳圖像軟件系統(tǒng)分析，以膠片中（蛋白條帶中的灰度值/內(nèi)參β-action灰度值）的比值大小表示。

1.7? 數(shù)據(jù)處理

采用軟件SPSS 20.0進行試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，實驗結(jié)果用平均數(shù)±標準差（M±SD）表示，采用雙因素方差分析，P<0.05為差異具有顯著性，P<0.01為差異具有非常顯著性。

2? ?結(jié)果

2.1? 各組大鼠血糖、血清胰島素和胰島素樣生長因子-1比較

如表1所示，與NC比較，DM、DE、DK大鼠血糖指標均非常顯著升高（P<0.01），EK大鼠血糖指標顯著升高（P<0.05）;與DM相比，DE和EK大鼠血糖均顯著降低（P<0.05）。各組血清胰島素水平未見顯著差異（P>0.05）。與NC比較，DM大鼠胰島素樣生長因子-1非常顯著降低（P<0.01），DE和DK大鼠胰島素樣生長因子-1顯著降低（P<0.05）;與DM相比，EK大鼠胰島素樣生長因子-1非常顯著升高（P<0.01）;與DK相比，EK大鼠胰島素樣生長因子-1顯著升高（P<0.05）。

2.2? 各組大鼠血脂比較

如表2所示，與DM比較，其他各組大鼠TG、TC和FFA均降低。與DM比較，DE和DK 大鼠TG顯著降低（P<0.05），EK大鼠TG非常顯著降低（P<0.01）;與DM比較，DK和EK大鼠TC顯著降低（P<0.05）;與DM比較，DE和EK大鼠FFA顯著降低（P<0.05）。與DK比較，EK大鼠FFA顯著降低（P<0.05）。

2.3? 各組大鼠BUN、BGP、TNF-α和瘦素比較

如表3所示，與NC比較，其他各組大鼠BUN雖有降低（聯(lián)合干預(yù)組降低最明顯），但各組間未見顯著性差異（P>0.05）。與DM比較，DE和EK大鼠BGP非常顯著升高（P<0.01）。與NC比較，其他各組大鼠TNF-α未見顯著性差異（P>0.05）。與NC比較，DM大鼠瘦素顯著降低（P<0.05）;與DM比較，DE和DK大鼠瘦素顯著增加（P<0.05），而EK大鼠瘦素非常顯著增加（P<0.01）。

2.4? 各組大鼠BMD比較

與NC比較，各組大鼠BMD雖然降低，但未見顯著性差異（P>0.05）;與DM比較，DE、DK大鼠BMD雖增加，但未見顯著性差異（P>0.05），EK大鼠BMD顯著增加（P<0.05），如圖1所示。

2.5? 各組大鼠成骨細胞的變化情況

NC成骨細胞結(jié)構(gòu)完整，凸起明顯，如圖2A所示;DM骨細胞出現(xiàn)凋亡，如圖2B所示;其他各組較DM骨細胞凋亡程度有所改善，如圖2（C-E）所示。

2.6? 各組大鼠破骨細胞變化情況

NC破骨細胞含少量黑色溶酶體，如圖3A所示;DM 破骨細胞含大量溶酶體、核膜不完整，如圖3B所示;其他各組破骨細胞胞漿均含有大量溶酶體，如圖3（C-E）所示。

2.7? 各組大鼠骨骼肌IRS-1和IRS-2蛋白表達比較

與DM比較， EK大鼠IRS-1蛋白表達顯著降低（P<0.05）。與DM比較，EK大鼠IRS-2蛋白表達顯著升高（P<0.05）。

3? ?討論

3.1? 運動和魔芋多糖對2型糖尿病大鼠糖脂代謝的影響

有研究表明，不良的生活方式誘發(fā)的2型糖尿病占糖尿病發(fā)病率的90% [12-13]。2型糖尿病治療的核心目標是：降低血糖，改善血脂，同時減少其他并發(fā)癥的發(fā)生。因此，通過改變生活方式，包括運動和飲食等對2型糖尿病的治療具有重要意義。最新研究顯示，運動可以有效降低2型糖尿病血脂和血糖水平[14-15]。國外最新Meta分析研究[16]和國內(nèi)學(xué)者吳志建等[17]的Meta分析顯示出同樣的結(jié)果。魔芋多糖是一種從魔芋精粉中提取的天然植物多糖，是一種可溶性的優(yōu)質(zhì)膳食纖維[18-20]，它的降糖、減脂和潤腸通便作用已被很多研究所確定[21-22]。關(guān)于魔芋多糖的降糖、降脂原理，目前認為是，魔芋多糖吸水膨脹，充盈胃腸道，減少食物攝入，黏附營養(yǎng)素，有利于代謝物的排出，有關(guān)證據(jù)支持膳食纖維改善代謝的作用[23-24]。

本研究根據(jù)運動和魔芋多糖的特性，對2型糖尿病大鼠進行單獨或聯(lián)合干預(yù)。前文表1和表2顯示，2型糖尿病大鼠機體血糖、血脂代謝明顯異常，表現(xiàn)為血糖、TG、TC和FFA等指標顯著高于對照組;與2型糖尿病組相比，各干預(yù)組大鼠血糖、TG、TC和FFA均降低。同時魔芋多糖干預(yù)改善血糖和血脂水平，其中聯(lián)合干預(yù)組改善效果具有疊加作用。

2型糖尿病導(dǎo)致患者骨代謝紊亂、骨質(zhì)疏松或骨折，究其原因可能是：高血糖抑制細胞對鈣的攝取，鈣質(zhì)沉積減少，最終導(dǎo)致骨密度下降，同時，高血糖抑制IFG-1的合成和釋放。有研究顯示，糖尿病大鼠成骨細胞數(shù)目正常，但骨礦物質(zhì)有損傷，與骨軟化相似，提示胰島素不足是糖尿病合并骨質(zhì)疏松的主要原因，胰島素對骨合成代謝起重要作用[25]。Bowman等[26]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素缺乏受體時，成骨細胞分化嚴重受損，細胞凋亡明顯增多，胰島素信號作用于成骨細胞，促進骨的形成，同時促成骨鈣素生成，而骨鈣素通過調(diào)節(jié)胰島素的敏感性，促進胰腺胰島素的分泌，從而保持人體內(nèi)的糖平衡。本研究中，大鼠胰島素水平各組間并無顯著性變化。胰島素樣生長因子-1被認為是骨代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，增加基質(zhì)中的骨沉積和成骨細胞募集，并減少骨質(zhì)丟失和膠原纖維的破壞[27]。臨床上使用控制IGF-1釋放的藥物作為治療骨質(zhì)流失的方法之一[26]。 除IGF-1外，胰島素也具有促進成骨的作用[28]。本研究表明，通過有氧運動和魔芋多糖干預(yù)后，2型糖尿病大鼠IGF-1升高，值得注意的是血液循環(huán)中的IGF-1水平在骨量的增加和維持上起關(guān)鍵作用，說明運動和魔芋多糖聯(lián)合干預(yù)調(diào)節(jié)IGF-1和血糖的效果更為顯著。

3.2? 運動和魔芋多糖對2型糖尿病大鼠骨形成血清標志物與骨密度的影響

骨密度（BMD）是一項用于診斷骨質(zhì)疏松癥的測量指標，通過雙能X線吸收測量法測定。在2型糖尿病患者中，BMD表達減少，骨折風(fēng)險增加[26]。有氧運動可改善患者體內(nèi)BMD含量，國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)：太極拳和藥物干預(yù)后腰椎（L2-L4）與左股骨BMD、BGP水平較干預(yù)前明顯上升[29]。另有研究表明，低強度全身振動可以改善骨強度，增加骨體積和骨密度[30]。本研究中BMD檢測結(jié)果顯示，8周運動或魔芋多糖單獨干預(yù)沒有顯著增加2型糖尿病大鼠體內(nèi)BMD含量，但聯(lián)合干預(yù)組大鼠BMD含量增加（如圖1所示），說明改善BMD含量的聯(lián)合干預(yù)產(chǎn)生了疊加效果。

2型糖尿病大鼠骨超微結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性改變，可能與大鼠骨骼的代謝產(chǎn)物有關(guān)，尤其是血清標志物的變化。本研究中，與對照組比較，其他各組大鼠血尿素氮指標均降低，但未見顯著差異。血清骨鈣素是成骨細胞分化比較成熟時期的表達產(chǎn)物，是骨形成的生化標志物，也是糖尿病和骨骼之間的一個潛在因素，但骨鈣素是否影響骨與葡萄糖代謝之間的關(guān)系尚待明確[6，31]。本研究中，相比糖尿病模型組，運動組和聯(lián)合干預(yù)組大鼠血清骨鈣素表達顯著升高，通過運動和魔芋多糖聯(lián)合干預(yù)發(fā)現(xiàn)，血清骨鈣素升高與血糖降低有一定的聯(lián)系。

TNF-α為TNF家族重要成員之一，對破骨細胞的形成和活性具有重要的調(diào)節(jié)作用，是骨吸收生化標志物的代表性因子。但在本研究中，各組大鼠TNF-α比較，未見顯著性差異。瘦素可促進成骨細胞生長，抑制破骨細胞分化，從而促進骨形成。2型糖尿病患者體內(nèi)瘦素濃度降低，表現(xiàn)為瘦素抵抗，而當(dāng)瘦素水平升高后BMD或骨折風(fēng)險降低[32-33]。Hamrick等[34]的研究也發(fā)現(xiàn)，瘦素補充劑干預(yù)可降低骨折的發(fā)生率。本研究中，與對照組比較，2型糖尿病組大鼠瘦素水平降低，而運動組或魔芋多糖組大鼠較2型糖尿病組瘦素水平顯著增加，聯(lián)合干預(yù)組大鼠瘦素非常顯著增加。從血清骨形成的標志物來看，本研究中運動和魔芋多糖對血清尿素氮和TNF-α的改變未見顯著差異，而對血清骨鈣素和瘦素水平起到調(diào)節(jié)作用，聯(lián)合干預(yù)組大鼠骨密度含量顯著升高。

3.3? 運動和魔芋多糖干預(yù)對2型糖尿病大鼠骨細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響

骨量和骨細胞形態(tài)的改變是糖尿病患者骨折發(fā)生的主要原因[34]。糖尿病與骨折之間的聯(lián)系似乎是由復(fù)合途徑介導(dǎo)的，包括胰島素樣生長因子系統(tǒng)，晚期糖基化終末產(chǎn)物在骨膠原中的積累，微血管病變，骨髓脂肪含量增加。骨密度和骨細胞數(shù)量的降低導(dǎo)致2型糖尿病患者骨骼脆性增加[35] 。因此，運動和魔芋多糖改變骨代謝水平，可能與血糖和胰島素水平改善密切相關(guān)。

在本研究中，骨細胞NC（如圖2A所示）樣本顯示，骨細胞結(jié)構(gòu)完整、凸起明顯、胞漿內(nèi)溶酶體較少;DM（如圖2B所示）骨細胞壞死、核消失、僅剩陷窩、胞漿中含大量溶酶體;DE（如圖2C所示）較DM（如圖2B所示）骨細胞結(jié)構(gòu)完整，偶見凋亡早期的骨細胞，僅剩骨陷窩、染色質(zhì)及細胞器溶解;DK（如圖3D所示）骨細胞周圍有鈣化的結(jié)晶，出現(xiàn)星月形凋亡小體;EK（如圖3E所示）骨細胞完整、胞漿空化。成骨細胞和破骨細胞產(chǎn)生并涉及骨吸收、形成和重塑。成骨細胞對骨骼的生長和維持是必需的，由于糖脂代謝紊亂造成骨細胞和破骨細胞功能衰竭而面臨骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險[35-36]。在本研究中，2型糖尿病大鼠糖、脂代謝指標的異常伴隨著骨超微結(jié)構(gòu)的變化，其機制可能是：由于糖、脂代謝紊亂，尤其是糖代謝異常[36]、高糖血癥導(dǎo)致骨重塑的動態(tài)平衡遭到破壞，造成骨吸收大于骨形成，骨量減少，BMD下降[34-35]，骨的超微結(jié)構(gòu)逐漸異常，最終影響骨代謝的功能，發(fā)生骨質(zhì)疏松或骨折。通過運動和魔芋多糖聯(lián)合干預(yù)，對骨代謝及骨細胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)的改善有一定作用，這可能與血糖和血脂降低及骨形成有關(guān)。

3.4? 運動和魔芋多糖對2型糖尿病大鼠骨代謝相關(guān)蛋白表達的影響

胰島素受體底物（IRS）是胰島素信號傳導(dǎo)通路中受體后的重要信號蛋白，在胰島素抵抗（IR）中起重要作用[37]。IRS-1和IRS-2作為糖尿病合并骨質(zhì)疏松胰島素信號通路的相關(guān)因子。IRS-1對骨骼生長、骨轉(zhuǎn)換及骨折愈合等均具有重要作用，為代謝性骨病和骨質(zhì)疏松的防治提供了新思路。同時，還具有一定的調(diào)節(jié)胰島素β細胞分泌胰島素的作用。IRS-1主要存在于骨骼肌、胰腺、脂肪和肝臟等。在本研究中，DM大鼠IRS-1蛋白表達高于其他各組，DE、DK和EK較DM降低，其中EK組大鼠IRS-1蛋白表達顯著降低。

IRS-2主要連接胰島素受體（IR）和多種效應(yīng)分子，介導(dǎo)細胞對胰島素的反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)糖代謝。研究發(fā)現(xiàn)，運動可以提高IRS-2蛋白含量和磷酸化程度。其機制可能是：有氧運動可以降低血糖，顯著提高胰島素的敏感性，而IRS-2在胰島素的信號介導(dǎo)體系中發(fā)揮重要作用是運動提高胰島素敏感性的重要前提。在本研究中，魔芋多糖組大鼠IRS-2蛋白表達較2型糖尿病組升高，在一定程度上降低了血糖，提高了胰島素的敏感性;而運動與魔芋多糖聯(lián)合干預(yù)組在調(diào)節(jié)IRS-2蛋白表達上產(chǎn)生了疊加效果。

4? ?結(jié)論

1）運動和魔芋多糖單獨或聯(lián)合干預(yù)均可降低血糖、血脂，提高血清骨鈣素和瘦素水平，其中聯(lián)合干預(yù)可提高骨密度的含量。

2）運動和魔芋多糖干預(yù)在一定程度上可改善骨細胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)，聯(lián)合干預(yù)改善效果最好。

3）運動和魔芋多糖在一定程度上可調(diào)節(jié)血清骨形成的標志物水平，其機制可能是運動和魔芋多糖通過上調(diào)IRS-2蛋白表達，下調(diào)IRS-1蛋白表達，提高胰島素的敏感性，降低血糖，促進細胞對鈣的攝取，提高骨鈣素水平和增加鈣質(zhì)的沉積，從而在一定程度上提高2型糖尿病大鼠的骨密度。

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