肺磨玻璃結(jié)節(jié)綜合影像診斷與鑒別診斷研究進(jìn)展

朱彥霖 伍建林 沈晶

【摘要】 肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因， 發(fā)病率居所有惡性腫瘤之首， 隨著低劑量多層螺旋電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）在肺癌高危人群中的廣泛應(yīng)用， 越來(lái)越多的肺小結(jié)節(jié)及微結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)。其中絕大多數(shù)肺癌病理類型為肺腺癌， 在CT上多表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）。本文就GGN的綜合影像診斷和鑒別診斷進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 肺磨玻璃結(jié)節(jié);肺腺癌;浸潤(rùn)性腺癌;電子計(jì)算機(jī)斷層掃描

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.32.105

Advances in the comprehensive imaging diagnosis and differential diagnosis of pulmonary ground glass nodules ? ZHU Yan-lin， WU Jian-lin， SHEN Jing. Zunyi Medical University， Zunyi 563000， China

【Abstract】 Lung cancer is the most common cause of cancer-related death around worldwide， and its incidence rate ranks the first among all malignant tumors. With the wide application of low-dose multislice spiral CT in the high-risk population of lung cancer， more and more pulmonary nodules and micro-nodules have been found. The majority of lung cancer is adenocarcinoma， which mainly presents as ground glass nodule （GGN） on CT. This article reviews the comprehensive imaging diagnosis and differential diagnosis of GGN.

【Key words】 Ground glass nodules; Lung adenocarcinoma; Invasive adenocarcinoma; Computed tomography

研究顯示， 肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因， 發(fā)病率亦居于所有惡性腫瘤之首[1， 2]， 且發(fā)病率正逐年上升。肺腺癌是肺癌最常見(jiàn)的類型， 約占全部肺癌>50%[3]， 其在X線與CT上的主要表現(xiàn)為肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule， GGN）[4]。GGN的概念是在1996年由Fleischner協(xié)會(huì)首先提出并定義的， 即在影像上表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀的云霧影， 病灶內(nèi)血管、支氣管影仍清晰可辨[5]。近年來(lái)， 隨著高分辨率CT（High-resolution CT， HRCT）與低劑量CT（Low-dose CT， LDCT）的廣泛應(yīng)用與發(fā)展， 使GGN檢出率不斷增高。同時(shí)長(zhǎng)期的隨訪和過(guò)度的檢查及治療， 也給該類患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。因此， 正確認(rèn)識(shí)、解讀GGN為患者選擇最佳的治療方案和合適的治療時(shí)機(jī)顯得至關(guān)重要。本文以GGN的綜合影像學(xué)表現(xiàn)及其診斷價(jià)值的研究進(jìn)展為主線進(jìn)行綜述， 以期為臨床更加科學(xué)地為患者作出最佳的診治方案提供理論依據(jù)。

1 肺GGN概述

肺GGN是指患者行胸部薄層CT掃描時(shí)， 肺內(nèi)出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀的淡薄密度增高影， 具有一定形態(tài)與界線， 且不掩蓋病灶內(nèi)部的血管、支氣管影[6]。臨床上根據(jù)其內(nèi)部是否含有實(shí)性成分， 將GGN分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground glass nodule， pGGN）和混和磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground glass nodule， mGGN）， 后者又稱部分實(shí)性結(jié)節(jié)。也有學(xué)者對(duì)上述兩種結(jié)節(jié)的確定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了如下的規(guī)定， 即pGGN是指在肺窗和縱隔窗上均未見(jiàn)到實(shí)性成分的GGN， 而mGGN是指在肺窗或縱隔窗上能見(jiàn)到實(shí)性成分的結(jié)節(jié)[7]。

2 肺GGN影像學(xué)表現(xiàn)

2. 1 X線表現(xiàn) 胸部X線平片因其輻射劑量小、操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)在早年被廣泛運(yùn)用于心胸疾病的影像診斷中。但隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的日益快速發(fā)展， 臨床診斷需求的不斷提高， 人們健康體檢意識(shí)的不斷加強(qiáng)， 盡管胸部X線平片顯示雙側(cè)肺野的影像能力尚可， 有時(shí)直徑較大的GGN可表現(xiàn)為邊緣模糊的淡片狀略高密度影， 但由于其時(shí)間、空間 尤其是密度分辨率的局限性， 使大量早期肺結(jié)節(jié)尤其是直徑<10 mm的肺GGN被漏診或誤診， 給臨床和患者帶來(lái)很大隱患。因此， 目前胸部X線平片在肺GGN的篩查與診斷中的價(jià)值越來(lái)越小， 應(yīng)用也越來(lái)越少。

2. 2 CT表現(xiàn) 目前， 國(guó)內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)CT檢查為肺GGN篩查的首選方法和“金標(biāo)準(zhǔn)”。CT掃描能夠?qū)z查部位進(jìn)行逐層斷面數(shù)字化成像， 較X線平片具有更高的空間、密度分辨率， 完全避免與周圍組織的影像重疊。尤其HRCT與LDCT的出現(xiàn)與應(yīng)用， 進(jìn)一步促進(jìn)了CT在GGN檢出和診斷方面的應(yīng)用， 除能清晰顯示GGN的部位、大小、密度、形態(tài)、邊緣、周圍情況以及胸膜改變等信息之外， 還能直觀反映GGN與其內(nèi)部及鄰近血管及支氣管的關(guān)系， 有助于臨床對(duì)GGN樣表現(xiàn)的浸潤(rùn)前病變和浸潤(rùn)性肺腺癌做出準(zhǔn)確的判斷， 不僅可消除患者的恐懼心理， 而且可為患者提供及時(shí)治療的最佳時(shí)機(jī)。隨著人們對(duì)GGN認(rèn)識(shí)和研究的不斷深入， 有關(guān)GGN的CT征象與性質(zhì)判定、病理分型及浸潤(rùn)性預(yù)測(cè)等方面的研究逐漸增多。目前， 資料顯示GGN與肺腺癌的關(guān)系更為密切（肺鱗癌研究甚少）。有研究報(bào)道， 63%的mGGN和18%的pGGN為惡性結(jié)節(jié)[8]。其原因可能與肺腺癌的病理生長(zhǎng)方式有關(guān)， 其腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁生長(zhǎng)， 并不斷向周圍組織侵犯， 病灶密度和大小隨病程進(jìn)展不斷增加， 此系多基因共同參與的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

CT上顯示的肺GGN病灶的大小、形態(tài)、密度、邊緣及周圍組織改變均具有重要的診斷價(jià)值。通常肺GGN直徑越大， 其惡性可能性越大， 如Eguchi等[9]報(bào)道GGN病灶大小有助于鑒別浸潤(rùn)前病變、微浸潤(rùn)腺癌（MIA）和浸潤(rùn)性腺癌（IAC）， 直徑、體積越大， 浸潤(rùn)程度越高;Lee等[10]研究發(fā)現(xiàn)， 直徑>10 mm的pGGN和直徑>8 mm的mGGN惡性可能性相對(duì)較高。肺GGN病灶的邊緣可部分反映其生長(zhǎng)方式或生物學(xué)行為， 邊緣光滑的結(jié)節(jié)良性可能性大， 反映了不典型腺瘤樣增生（AAH）/原位腺癌（AIS）病灶呈膨脹性生長(zhǎng)， 故在CT上多表現(xiàn)為界線清晰的圓形或類圓形病灶;而邊緣毛刺征、分葉征多是惡性病灶的重要征象， 反映了病灶由浸潤(rùn)前病變發(fā)展至浸潤(rùn)性病變的形態(tài)學(xué)變化[11， 12]。隨著惡性程度增加， 腫瘤細(xì)胞在不同區(qū)域的分化和生長(zhǎng)速度不同， 瘤內(nèi)纖維化程度加深， 最終形成GGN邊緣的毛刺征與分葉征， 并愈加明顯和典型[13]。CT上惡性GGN病灶密度多不均勻， 由于腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁附壁生長(zhǎng)， 隨著惡性程度增加， 瘤周間質(zhì)彈性纖維骨架結(jié)構(gòu)變形并侵犯周圍均勻分布的肺泡細(xì)胞， 導(dǎo)致GGN病灶在CT圖像上密度不均勻[14]。若GGN在隨訪過(guò)程中體積增大、密度增高、實(shí)性成分增加則高度提示為惡性病變;若無(wú)變化， 在一定時(shí)間內(nèi)也不能完全除外惡性。Sawada等 [15]通過(guò)實(shí)性成分在GGN中所占比例（consolidation to tumor ratio， CTR）來(lái)預(yù)測(cè)病灶進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)， 在長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)GGN最大橫徑增加35%或病灶內(nèi)實(shí)性成分增加65%時(shí)則認(rèn)為該病灶有進(jìn)展， 結(jié)果顯示當(dāng)患者的CTR=0時(shí)（即pGGN）， 通常在3年內(nèi)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較低， 病理組織學(xué)上多為浸潤(rùn)前病變（AAH、AIS）， 而CTR≥25%時(shí)， 則病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70%， 組織學(xué)上多為浸潤(rùn)性肺腺癌。Yoon等[16]亦指出GGN內(nèi)出現(xiàn)實(shí)性成分多提示為惡性病變。Wu等[17]通過(guò)對(duì)150例不同病理類型pGGN的CT征象進(jìn)行分析顯示， 浸潤(rùn)性肺腺癌的瘤-肺界面較浸潤(rùn)前病變更加清晰。在You等[18]對(duì)145例pGGN進(jìn)行回顧性分析中亦得出相似的結(jié)論。

部分學(xué)者研究認(rèn)為可通過(guò)分析肺GGN病灶與鄰近支氣管、血管的關(guān)系有助于判斷病灶的良惡性和浸潤(rùn)程度[19， 20]。通常良性GGN內(nèi)部支氣管無(wú)腫瘤細(xì)胞侵犯， 管壁柔軟， 管腔通暢， 當(dāng)發(fā)生局灶性纖維化時(shí)則支氣管可受牽拉， 但管腔不會(huì)狹窄、扭曲;癌前病變由于腫瘤細(xì)胞不侵犯鄰近組織結(jié)構(gòu)， 故支氣管和血管常不受其影響而表現(xiàn)為走行與形態(tài)正常。但惡性GGN由于腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁生長(zhǎng)， 并經(jīng)肺泡孔向周圍延伸和侵犯， 因此支氣管可保持通暢， 即使發(fā)生支氣管受侵， 腫瘤細(xì)胞多由外向內(nèi)侵犯， 腫瘤內(nèi)部發(fā)生纖維化時(shí)常牽拉支氣管導(dǎo)致扭曲和擴(kuò)張。Noguchi等[21]研究也認(rèn)為腫瘤性GGN內(nèi)部出現(xiàn)纖維成分可牽拉病灶周圍血管， 使其走行方向發(fā)生改變， 并可出現(xiàn)扭曲、增粗、僵直、聚集等改變， 且GGN的惡性程度越高， 病灶內(nèi)部和周圍出現(xiàn)纖維組織越多， 血管受牽拉越明顯;此外， 由于惡性腫瘤代謝旺盛， 對(duì)血供需求量較高， 因此其供血血管常發(fā)生增粗， 甚至出現(xiàn)新生小血管。由于肺靜脈位于肺小葉邊緣處， 更易被腫瘤細(xì)胞所侵犯， 故如CT上能夠明確肺靜脈受累時(shí)， 則高度提示為肺癌可能。由于良性病變內(nèi)部纖維成分較少， 也不屬于高代謝病變， 因此其血管結(jié)構(gòu)多不受影響。

國(guó)內(nèi)學(xué)者高豐等[22]將GGN與支氣管關(guān)系分為以下5型：Ⅰ型為支氣管在GGN中被實(shí)性成分截?cái)?Ⅱ型為支氣管在GGN實(shí)性成分中扭曲、擴(kuò)張;Ⅲ型為支氣管在GGN磨玻璃成分中扭曲、擴(kuò)張;Ⅳ型為支氣管在GGN磨玻璃成分中正常穿過(guò);Ⅴ型為支氣管與GGN無(wú)關(guān)系或在GGN旁繞行， 未進(jìn)入病灶。他們通過(guò)對(duì)127個(gè)GGN和支氣管關(guān)系進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)， 浸潤(rùn)性肺腺癌與支氣管的關(guān)系以I型和Ⅱ型多見(jiàn)， 浸潤(rùn)前病變與支氣管多無(wú)關(guān)系;良性組以IV、V型多見(jiàn)。同時(shí)， Gao等[23]將108例GGN病灶與鄰近的血管關(guān)系分為以下4型：Ⅰ型為血管從GGN旁繞行未進(jìn)入病灶;Ⅱ型為血管在GGN內(nèi)正常穿過(guò)， 無(wú)增粗、變形等;Ⅲ型為血管在GGN中走行扭曲、僵直、增粗或聚集;Ⅳ型為更復(fù)雜的血管類型。在實(shí)際臨床工作中， Ⅳ型血管分型十分少見(jiàn)， 其診斷價(jià)值有待于商榷。在李銘等[24]回顧性分析52例GGN與血管關(guān)系研究中， 將兩者關(guān)系歸納為3型：Ⅰ型為血管從GGN旁繞行未進(jìn)入病灶;Ⅱ型為血管在GGN內(nèi)正常穿過(guò);Ⅲ型為血管在GGN中走行扭曲、僵直、增粗或聚集;結(jié)果發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)前病變組以Ⅰ、Ⅱ型多見(jiàn)， 浸潤(rùn)性肺腺（MIA和IA組）以Ⅲ型為主;后者分型可能在臨床工作中更加簡(jiǎn)單實(shí)用。值得強(qiáng)調(diào)的是， 多層螺旋CT（MSCT）的圖像后處理技術(shù)， 如多平面重組（MPR）、曲面重組（CPR）、容積再現(xiàn)（VR）等， 能夠從不同角度更加直觀地顯示病灶與周邊結(jié)構(gòu)的關(guān)系及各種影像學(xué)征象， 可彌補(bǔ)了橫軸位圖像局限性， 應(yīng)在臨床工作中和GGN鑒別診斷中經(jīng)常使用和發(fā)揮應(yīng)有的作用。

2. 3 磁共振成像（MRI）表現(xiàn) 近年來(lái)， 隨著MRI技術(shù)的不斷進(jìn)步， 其在胸部影像， 尤其是肺內(nèi)結(jié)節(jié)的診斷中的價(jià)值日益受到關(guān)注， 已經(jīng)可用于直徑>5 mm肺內(nèi)結(jié)節(jié)的檢測(cè)， 可作為CT掃描的補(bǔ)充手段， 提供更加豐富的病灶內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的信息[25]。但由于肺內(nèi)質(zhì)子密度很低、磁敏感影像較大， 常規(guī)MRI對(duì)<5 mm肺內(nèi)結(jié)節(jié)敏感度很低， 易于漏診， 尤其是GGN的檢出與應(yīng)用價(jià)值十分有限[26]。但對(duì)于肺內(nèi)體積較大、實(shí)性病變的檢出和診斷還是具有一定價(jià)值。尤其是彌散加權(quán)成像（DWI）不僅可用于肺內(nèi)結(jié)節(jié)良惡性的判斷， 還有助于惡性腫瘤治療療效的早期評(píng)價(jià)。有研究顯示[27]， 現(xiàn)代MRI設(shè)備的T1加權(quán)成像（T1WI）、T2加權(quán)成像（T2WI）和短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列不僅可顯示mGGN病灶內(nèi)的實(shí)性成分， 也能在一定程度上顯示磨玻璃成分;在DWI中GGN的實(shí)性成分呈高信號(hào)， 但磨玻璃成分仍無(wú)法顯示。此外， MRI增強(qiáng)掃描能夠動(dòng)態(tài)顯示mGGN病灶內(nèi)部的血供情況， 對(duì)肺結(jié)節(jié)的定性診斷提供一定的幫助。

2. 4 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）表現(xiàn) Kim等[28]報(bào)道了42例肺孤立性GGN的對(duì)比研究， 結(jié)果顯示將PET與CT結(jié)合應(yīng)用可以提高其在GGN診斷中的應(yīng)用價(jià)值。還有資料顯示， PET-CT有助于提高臨床上對(duì)約30%～40%肺結(jié)節(jié)的診斷與鑒別診斷[29]。此外， PET-CT的優(yōu)勢(shì)之一是能夠同時(shí)顯示病灶的代謝功能和形態(tài)特征， 目前常用示蹤劑為18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）， 基于組織對(duì)葡萄糖的不同代謝水平成像， 組織對(duì)葡萄糖攝取越多， 提示惡性程度越高[30， 31]。但部分肺良性病變也可呈現(xiàn)為組織葡萄糖高代謝， 如肺結(jié)核、炎性假瘤、肉芽腫性炎等， 從而出現(xiàn)一定的假陽(yáng)性率， 因此PET-CT在GGN良惡性鑒別診斷中實(shí)際應(yīng)用價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。在Pala等[32]研究中顯示， GGN內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）隨著惡性程度增加而升高， 與此同時(shí)， SUV也因受到很多因素（患者一般狀況、血糖水平、掃描方式等）影響尚不能作為GGN良惡性鑒別診斷的絕對(duì)參考值。

近年來(lái)， 臨床上將N-甲基-11C-膽堿作為示蹤劑用于肺癌的診斷中顯示效果較好[33]， 其成像基礎(chǔ)是腫瘤細(xì)胞的增殖水平明顯高于正常組織， 膽堿作為細(xì)胞增殖的原料， 當(dāng)增生活躍的腫瘤細(xì)胞攝取大量被正電子標(biāo)記的膽堿時(shí)， 在影像中呈現(xiàn)放射性濃聚。但在Fleischner指南中[34]建議pGGN、mGGN中實(shí)性成分<5 mm者不推薦行PET-CT檢查;只有當(dāng)mGGN中實(shí)性成分>5 mm時(shí)可行PET-CT檢查而進(jìn)行鑒別診斷。

2. 5 人工智能（AI）應(yīng)用價(jià)值與潛能 2015年， 美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”并在全球掀起了高潮 [35]。精準(zhǔn)醫(yī)療是一種基于個(gè)性化醫(yī)療的新型醫(yī)療理念和模式， 是新興的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域;基因組測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展和生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用推動(dòng)了這一概念的發(fā)展與完善。隨著大數(shù)據(jù)的建立和計(jì)算機(jī)輔助診斷（CAD）與AI及深度學(xué)習(xí)等新技術(shù)的發(fā)展， 其在肺結(jié)節(jié)尤其是GGN的精準(zhǔn)檢出和智能化鑒別診斷成為可能， 這有助于進(jìn)一步提高和推進(jìn)我國(guó)早期肺癌篩查、診斷和提高治療效果等衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展， 同時(shí)CAD和深度學(xué)習(xí)也成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)， 但目前尚處于探索和臨床實(shí)驗(yàn)階段。CAD基本原理是將數(shù)學(xué)模型和數(shù)據(jù)編程應(yīng)用于醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域， 它具有對(duì)數(shù)字信息進(jìn)行近乎實(shí)時(shí)分析計(jì)算的能力， 可避免人工操作因疲勞和個(gè)體判斷差異引起的誤差。近年來(lái)， CAD應(yīng)用于CT圖像上檢測(cè)肺結(jié)節(jié)方面取得了一定的進(jìn)展。AI與深度學(xué)習(xí)結(jié)合了感知能力、強(qiáng)化學(xué)習(xí)與自我提升等決策能力， 它是一種更接近于人類思維模式的人工智能形式， 可從訓(xùn)練圖像中提取特征， 不斷提高智能化預(yù)測(cè)GGN良惡性的敏感性與準(zhǔn)確性[36-38]， 具有十分廣闊的應(yīng)用前景。盡管目前已有較多產(chǎn)品應(yīng)用于臨床并顯示出應(yīng)有的效果， 但尚有待于前瞻性驗(yàn)證和大規(guī)模臨床實(shí)踐。

3 肺GGN處理與管理和原則

肺GGN具有其獨(dú)特的生長(zhǎng)方式， 反映了病灶內(nèi)部的異質(zhì)性， 因此， 對(duì)不同的肺GGN處理方式也不盡相同;同時(shí)不同地區(qū)、不同國(guó)家、不同學(xué)科也使用著不同的指南。目前， 影像科醫(yī)師較多應(yīng)用的是Fleischner協(xié)會(huì)2013年發(fā)表的亞實(shí)性肺小結(jié)節(jié)指南和2017年發(fā)表的更新版指南[39]， 但在運(yùn)用該指南同時(shí)， 也應(yīng)充分了解其存在一定的局限性。Fleischner指南使用人群為35～74歲無(wú)免疫缺陷、無(wú)腫瘤病史者， 因此對(duì)已有原發(fā)腫瘤病史者， 該指南并不適用， 當(dāng)出現(xiàn)偶然發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)GGN且年齡<35歲者時(shí)， 應(yīng)考慮其惡性幾率較低， 而避免重復(fù)CT檢查而遭受過(guò)多的輻射劑量;并且國(guó)內(nèi)感染性疾病如肺結(jié)核等發(fā)病率較國(guó)外高， 因此實(shí)施治療建議時(shí)也應(yīng)當(dāng)納入考慮范圍內(nèi)。即便該指南是經(jīng)過(guò)許多專家通過(guò)大量研究和實(shí)踐所得出， 但由于GGN生長(zhǎng)過(guò)程的復(fù)雜性， 在運(yùn)用指南的同時(shí)也應(yīng)當(dāng)結(jié)合其自有的臨床特征。最后， 雖然該指南標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范、定義明確， 有利于行醫(yī)過(guò)程的規(guī)范化， 但不同的執(zhí)行者對(duì)指南理解不盡相同， 治療策略也不相同。

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[收稿日期：2019-07-05]