單次靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮對乳腺癌患者術后早期情緒的影響*

周立旺， 毛華潔， 周英

紹興市婦幼保健院 1麻醉科， 3乳腺科(浙江紹興 312000)； 2寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院麻醉科(浙江寧波 315040)

乳腺癌是我國女性常見的惡性腫瘤，多數(shù)需要手術治療。手術創(chuàng)傷、疼痛及形體改變帶來的恐懼、擔憂常常導致患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等負面情緒。但目前還沒有一種有效的干預措施治療圍手術期抑郁狀態(tài)[1]。經典抗抑郁藥對抑郁癥療效良好，但至少也要2～4周才能有效緩解患者的抑郁癥狀。對于乳腺癌圍術期的患者，如不能及時緩解抑郁情緒，將極大地影響其術后恢復和遠期康復。氯胺酮是一種非競爭性、高親和力的NMDA受體拮抗藥，是臨床上常用的靜脈麻醉藥，兼有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和麻醉作用[2]，可通過術前、術中和術后給藥[3]。氯胺酮用于抑郁癥的治療已被廣泛研究[4-5]，但氯胺酮能否迅速改善患者圍術期抑郁狀態(tài)的報道還比較少見，特別是通過手術結束時單次靜脈給藥這種給藥方式。因此本研究擬觀察單次靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮對乳腺癌患者術后早期情緒的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經本院倫理委員會批準并與患者簽署知情同意書，選取2017年10月至2018年12月在我院行擇期乳腺癌改良根治術的女性患者80例，年齡45～66歲，體重45～75 kg。美國麻醉師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級。所有患者按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組40例。排除標準：有精神病史，有心、肺、肝腎等重要臟器重大疾病者，既往有吸毒史者，有氯胺酮禁忌證或對氯胺酮和阿片類藥物有過敏史者。兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

組別例數(shù)年齡(歲)身高(cm)體重(kg)ASA分級(例)Ⅰ級Ⅱ級氯胺酮組4051.5±4.3160.3±3.255.5±4.2364對照組4050.2±3.7161.5±2.856.3±3.7355

1.2 方法 所有患者術前禁食6 h，禁飲2 h，進手術室后開放外周靜脈通路，連接監(jiān)護儀，監(jiān)測無創(chuàng)血壓(NIBP)、心電圖(ECG)、脈搏氧飽和度(SpO2)、心率(HR)和腦電雙頻指數(shù)(BIS)。所有患者均在全身麻醉下完成手術。麻醉誘導：咪達唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、芬太尼5 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，待患者下頜松弛后行氣管插管。連接麻醉機行機械通氣，潮氣量 8 mL/kg，呼吸頻率12次/min，吸呼比1∶2，維持患者呼吸末二氧化碳分壓(PETCO2)在35～45 mmHg。術中間斷追加順式阿曲庫銨，靜脈泵注丙泊酚3～6 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)行麻醉維持，術中BIS值維持在40～60?？p皮時停用全麻藥物。手術結束時連接靜脈鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛泵方案：芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批號1171002 規(guī)格2 mL∶0.1 mg)20 μg/kg+昂丹司瓊(齊魯制藥有限公司，批號171204A01 規(guī)格2 mL∶4 mg)8 mg+生理鹽水稀釋至100 mL，持續(xù)劑量2 mL/h，單次劑量2 mL，鎖定時間15 min。手術室內藥房人員將一支氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：20101105 規(guī)格2 mL∶0.1 g)稀釋至50 mL，并按分組情況將裝有配制好的氯胺酮(氯胺酮組)或生理鹽水(對照組)的50 mL無菌針筒分配給麻醉醫(yī)生，由麻醉醫(yī)生在鎮(zhèn)痛泵連接前為患者單次靜脈注射0.4 mg/kg氯胺酮或生理鹽水。由護士采集患者術后各項數(shù)據(jù)，麻醉醫(yī)生和護士均不知患者分組情況。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者一般情況、術前及術后48 h患者焦慮自評量表(SAS)評分、抑郁自評量表(SDS)評分[6]、QoR-40調查問卷評分[7]，記錄兩組患者術后6、12、24、48 h的VAS評分(用數(shù)字0～10表示，0分表示完全無痛，10分表示難以忍受的劇痛)、Ramsay鎮(zhèn)靜評分(1分：煩躁不安；2分：安靜、合作；3分：能聽從指令，嗜睡；4分：入睡，可喚醒；5分：對刺激反應遲鈍；6分：對刺激無反應)及術后患者惡心嘔吐、頭痛眩暈等不良反應的發(fā)生情況。

2 結果

2.1 手術時間 氯胺酮組和對照組患者手術時間分別為(142.5±11.3)min和(138.8±15.3)min，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 SAS評分、SDS評分和QoR-40評分比較 兩組患者術前SAS評分、SDS評分和QoR-40評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后48 h，氯胺酮組SAS評分和SDS評分明顯低于對照組(P<0.05)，氯胺酮組患者 QoR-40評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

組別SAS評分SDS評分QoR-40評分術前術后48 h術前術后48 h術前術后48 h氯胺酮組47.5±6.735.3±5.5?55.8±4.342.5±6.2?173.1±10.5148.6±12.4?對照組47.3±7.145.4±6.6 56.1±4.551.8±5.0176.5±11.3140.2±14.8

*與對照組比較P<0.05

2.3 VAS評分、Ramsay評分的比較 兩組患者各個時間點VAS評分、Ramsay評分的比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

項目組別6 h12 h24 h48 hVAS評分氯胺酮組3.4±0.23.2±0.3 3.0±0.12.5±0.2對照組3.5±0.43.3±0.53.0±0.22.5±0.3Ramsay評分氯胺酮組1.6±0.42.0±0.22.5±0.22.4±0.3對照組1.5±0.22.1±0.32.4±0.72.5±0.2

2.4 術后不良反應的比較 兩組患者術后不良反應情況的比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者術后不良反應情況的比較 例(%)

3 討論

乳腺癌患者在接受治療的過程中容易產生一系列的負性情緒，如焦慮、易怒抑郁等[8]。術后的炎癥反應程度與患者的抑郁狀態(tài)呈正相關[9]，一旦圍手術期抑郁狀態(tài)發(fā)作，患者應激水平降低，住院時間延長，甚至術后病死率增加[10]。因此對于乳腺癌術后患者醫(yī)務人員不僅要治療其生理疼痛，更要關注她們術后的心理情緒改變，以防止術后抑郁的發(fā)生，這也更符合舒適化醫(yī)療的理念。氯胺酮是目前已知的單一用藥就能產生明顯抗抑郁作用的治療藥物[11]，是圍術期抗抑郁藥物的優(yōu)先選擇。其抗抑郁的可能機制為：氯胺酮可通過抑制真核細胞延長因子2的磷酸化，同時激活AMPA受體和NMDA受體的信號通路，迅速引起突觸內大量谷氨酸的神經傳遞，促進腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)的表達和突觸形成[12]。氯胺酮參與調控突觸的可塑性可能也是其快速抗抑郁的原因之一[13]。氯胺酮抗抑郁作用效果可持續(xù)長達 7 d左右[14]。但麻醉劑量的氯胺酮常會導致患者出現(xiàn)噩夢、驚厥、譫妄、幻覺等精神癥狀，同時還伴隨循環(huán)系統(tǒng)、神經系統(tǒng)的不良反應[15]，這極大程度地限制了氯胺酮的臨床使用。循證證據(jù)表明，單次亞麻醉劑量氯胺酮具有快速的抗抑郁作用，并能提高難治性抑郁癥的治愈率[16-17]。在2017年的一份關于氯胺酮抗抑郁作用研究的專家共識[18]中已經明確指出，小劑量氯胺酮即有明顯的抗抑郁效果，當氯胺酮有效血藥濃度為70～200 μg/L時即可發(fā)揮抗抑郁作用，遠低于其作為麻醉劑使用的血藥濃度(2 000～3 000 μg/L)。因此此次研究我們采用亞麻醉劑量的氯胺酮在手術結束時單次靜脈注射。

有文獻報道亞麻醉劑量氯胺酮可產生良好的鎮(zhèn)痛作用[19]，但本研究結果中，兩組患者各個時間點VAS評分、Ramsay評分的比較并無明顯差異，這可能與氯胺酮的藥代動力學(半衰期小于3 h)有關，也可能是因為兩組患者術后都使用了鎮(zhèn)痛泵，掩蓋了亞麻醉劑量氯胺酮的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用。本研究采用SAS評分和SDS評分來評價患者術后焦慮和抑郁的程度，SAS量表包括20項評分，總分80分，分值越高表示患者的焦慮程度越重；SDS量表包括20項，總分80分，分值越高表示患者抑郁程度越重；用QoR-40調查問卷評分來評價患者術后恢復質量，QoR-40調查問卷由舒適度、情緒、自理能力、心理支持、疼痛情況五部分評分組成，得分越高說明恢復越好。從結果來看兩組患者術前 SAS評分、SDS評分、QoR-40評分無明顯差異，說明兩組患者術前情緒狀態(tài)具有可比性。術后48 h是患者最容易發(fā)生情感和認知障礙的時間節(jié)點[20]，而氯胺酮在注射后40 min即開始起效，24 h內可快速改善抑郁癥狀，并在其后的72 h內持續(xù)改善抑郁癥狀[21]。本研究結果中，氯胺酮組患者術后48 h SAS評分、SDS評分明顯低于對照組，術后48 h氯胺酮組患者 QoR-40評分明顯高于對照組(P<0.05)。這說明亞麻醉劑量的氯胺酮對乳腺癌術后患者抗抑郁/焦慮情緒作用顯著，并通過改善患者情緒提高了術后恢復的質量。兩組患者其他不良反應的比較無明顯差異，說明0.4 mg/kg亞麻醉劑量的氯胺酮單次靜脈注射并不會增加不良反應的發(fā)生率。

我們的研究也存在幾個局限性：第一，我們只觀察了一種亞麻醉劑量(0.4 mg/kg)的氯胺酮單次靜脈注射應用的臨床效果，此劑量是否為最佳劑量有待后續(xù)進一步研究；第二，由于缺乏術后單劑量氯胺酮的相關研究，本試驗術后單次靜脈注射氯胺酮是否為最佳給藥時機和途徑也需要更多的數(shù)據(jù)來做進一步研究。

綜上所述，單次靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮可明顯改善乳腺癌患者術后早期情緒反應，有利于患者術后快速康復。