SAPHO綜合征患者臨床特征分析

王衛(wèi)濤 ，鄭朝暉 ，謝榮華 ，吳振彪 *

SAPHO綜合征是一種以包含5組臨床特征為主的慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為皮膚、骨和關節(jié)受累，其特征包括滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎［1］。目前對于該病的報道及研究仍缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支持。本文對空軍軍醫(yī)大學（原第四軍醫(yī)大學）西京醫(yī)院收治的12例SAPHO綜合征住院患者的臨床資料進行分析，歸納總結(jié)其臨床特點、血清學、影像學及病理等相關特征及治療效果，為該病的診治提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2012年2月—2018年5月空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院收住院的12例SAPHO綜合征患者。其中5例收治于免疫科，7例收治于皮膚科。12患者均符合2012年NGUYEN等［2］提出的SAPHO綜合征診斷標準。

1.2 研究方法 回顧性分析SAPHO綜合征患者的發(fā)病特點、臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、血清學檢查、皮膚組織活檢、治療及隨訪。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病特點 12例患者中男8例、女4例；發(fā)病年齡為17～53歲，平均（37.8±11.8）歲；病程為2個月～25年。其中6例以皮膚受累為首發(fā)表現(xiàn)，4例以骨關節(jié)受累為首發(fā)表現(xiàn)，2例幾乎同時出現(xiàn)以上表現(xiàn)。

2.2 臨床表現(xiàn) 12例患者均出現(xiàn)皮膚病變，其中10例表現(xiàn)為掌跖膿皰疹（見圖1），2例發(fā)生面部痤瘡〔1例17歲（見圖2）、1例40歲〕、2例單純?yōu)殡p手掌膿皰疹，1例出現(xiàn)銀屑病樣指甲改變。骨關節(jié)受累多表現(xiàn)為骨炎和骨肥厚，表現(xiàn)為受累關節(jié)腫脹、壓痛及活動受限。本組患者骨關節(jié)受累情況分別為：胸肋關節(jié)10例，胸鎖關節(jié)9例，椎體7例，胸骨5例，肋骨3例，骶髂關節(jié)2例，髕骨2例，肩關節(jié)、肱骨及膝關節(jié)各1例。

2.3 影像學表現(xiàn) 12例患者影像學檢查包括：X線、CT、MRI、骨掃描（ECT）、關節(jié)超聲、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）等。

X線檢查：8例行X線檢查，2例提示腰椎橫突肥大，2例檢測出椎體代謝活躍，1例檢測出腰椎間隙變窄，1例檢測出肋骨密度增高，均未提示關節(jié)炎性改變。

CT檢查：6例患者行CT多部位檢查，4例明確骶髂關節(jié)炎性改變、關節(jié)面侵蝕受損，3例發(fā)現(xiàn)右側(cè)鎖骨胸骨端體積增大，1例骨皮質(zhì)下見蟲噬樣改變，邊緣毛糙，臨近骨膜增生，3例發(fā)現(xiàn)椎體破壞。其中1例行CT三維重建，顯示L5右側(cè)橫突增生、肥大，局部骨質(zhì)缺損。

MRI檢查：3例患者行MRI檢查，其中1例表現(xiàn)為C6、C9～11、L4～5、骶髂關節(jié)骨質(zhì)見多發(fā)片狀長 T1T2 影，1例提示雙側(cè)骶髂關節(jié)間隙變窄、雙側(cè)骶髂關節(jié)骨質(zhì)異常信號，長T1T2信號影，T2抑脂序列高信號，雙側(cè)髖關節(jié)未見異常；1例見頸椎異常信號。

關節(jié)超聲：7例患者行關節(jié)超聲檢查，其中1例示右側(cè)胸鎖關節(jié)區(qū)域低回聲，少許血流信號，關節(jié)面不平整，診斷滑膜炎；1例示雙側(cè)胸鎖關節(jié)滑膜增生2級，活動期2級，雙側(cè)胸鎖關節(jié)肌腱炎，雙側(cè)胸鎖關節(jié)骨侵蝕；1例右膝關節(jié)腔積液，雙側(cè)髕腱端附著點炎；1例示雙膝髕上囊積液，雙髖關節(jié)未見異常；1例示胸骨角下方胸骨骨質(zhì)破壞，骨膜凹凸不平，骨表面滑膜增厚，厚度約0.2 cm，滑膜內(nèi)見豐富血流信號，第3胸肋關節(jié)回聲分布不均；1例示胸鎖關節(jié)檢查未見異常；1例示雙側(cè)胸鎖關節(jié)滑膜增生2級、輕度骨侵蝕。

圖1 患者表現(xiàn)為掌跖膿皰疹Figure 1 The palmoplantar impetigos

圖2 患者面部皮膚改變Figure 2 The facial skin changes

全身ECT：12例患者均行全身ECT，均有異常表現(xiàn)。10例出現(xiàn)胸肋關節(jié)、胸鎖關節(jié)及胸骨體代謝活躍表現(xiàn)，4例表現(xiàn)為單側(cè)受累，或單純胸鎖關節(jié)、胸肋關節(jié)或胸骨受累，5例發(fā)現(xiàn)椎體代謝活躍（見圖3a），3例出現(xiàn)骶髂關節(jié)或髖關節(jié)受累（見圖3b），6例表現(xiàn)為典型“牛頭征”（見圖4），1例肩關節(jié)受累，2例髕骨高代謝，1例膝關節(jié)高代謝，1例踝關節(jié)受累。

1例患者行全身骨核磁共振MRI：提示雙側(cè)第1胸肋關節(jié)、雙側(cè)第1肋骨、胸骨、T1椎體、T6～9椎體、L5椎體骨代謝不同程度活躍，考慮炎性改變。

1例患者行PET-CT檢查：右側(cè)第1肋骨-胸椎關節(jié)、兩側(cè)第1肋骨、胸骨關節(jié)、左側(cè)第7/8肋骨-胸椎關節(jié)、T9椎體前緣，L5～S1椎間盤病變，L5椎體下緣溶骨性改變，缺損邊緣呈硬化，代謝增高，考慮炎癥（見圖4）。

（5）對于采用了消能減震措施的結(jié)構(gòu)，在進行抗震結(jié)構(gòu)設計計算時要合理選擇構(gòu)件和整體結(jié)構(gòu)的有效阻尼比，另外要注意節(jié)點和構(gòu)件的計算參數(shù)對整體結(jié)構(gòu)計算的影響。

12例患者均行心電圖檢查未見明顯異常。

12例患者分別行胸部CT或X線檢查均未見明顯異常。

2.4 血清學檢查 12例患者當中10例患者紅細胞沉降率（ESR）升高，少數(shù)患者C反應蛋白（CRP）、白介素（IL）-6、補體C4水平升高，類風濕因子（RF）及抗核抗體（ANA）為陽性，12例患者中抗波形蛋白抗體（抗MCV抗體）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、抗角蛋白抗體（抗AKA抗體）、補體C3水平及甲狀旁腺素（PTH）均正常（見表1）。

圖3 患者的骨掃描成像Figure 3 Bone scintigraphy images

2.5 皮膚組織活檢 12例患者中有6例行皮膚組織活檢。標本均取自掌跖膿皰區(qū)域，病理檢查顯示皮膚過度角化，角化不全，角質(zhì)層可見中性粒細胞微膿瘍，基底層大致完整，部分見色素沉著，真皮層血管周圍淋巴浸潤為主，均符合掌趾膿皰疹（見圖5）。4例患者表皮可見鱗屑樣增生。

2.6 治療及隨訪 12例患者中有1例單純應用窄譜中波紫外線照射、口服咪唑斯汀緩釋片、外用鈣泊三醇倍他米松乳鈣治療，1例單純應用塞來昔布聯(lián)合外用鈣泊三醇倍他米松乳鈣治療，其余給予非甾體類抗炎藥聯(lián)合免疫抑制劑治療，包括甲氨蝶呤片、來氟米特片、柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊等，5例患者聯(lián)合生物制劑治療，包括益賽普、英夫利昔單抗及阿達木單抗等。2例患者加用唑來膦酸鈉注射液治療。

圖4 患者PET-CT成像Figure 4 The positron emission tomography-computed tomography imaging

表1 12例患者血清學檢查指標及結(jié)果Table 1 Serological examination results of 12 patients

圖5 皮膚病理改變（HE染色）Figure 5 Skin biopsy pathological results注：皮膚呈“網(wǎng)籃狀”角化，表皮不規(guī)則增生，基底層色素增多，真皮毛囊周圍較多中性粒細胞及淋巴細胞浸潤；b圖為a圖放大4倍后

12例患者治療后均予以隨訪，7例為門診隨訪，5例為電話隨訪。1例電話隨訪3個月后失訪，其余11例患者均隨訪6個月～5年。1例患者診斷后于皮膚科單純給予窄譜中波紫外線照射、口服咪唑斯汀緩釋片、外用鈣泊三醇倍他米松乳鈣治療2個月后，皮疹及關節(jié)腫痛均可緩解，但仍反復發(fā)作，后加用甲氨蝶呤片10 mg/周治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，隨訪13個月皮疹未再復發(fā)，關節(jié)疼痛明顯減輕。1例患者單純應用塞來昔布聯(lián)合外用鈣泊三醇倍他米松乳鈣治療3個月，皮疹略有好轉(zhuǎn)，但關節(jié)疼痛改善不明顯，后加用柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊聯(lián)合來氟米特片治療后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，隨訪32個月，皮疹僅發(fā)作1次，關節(jié)疼痛持續(xù)減輕，近14個月關節(jié)疼痛已不明顯，皮疹未再發(fā)作。

5例患者加用生物制劑治療，1例給予非甾體抗炎藥+柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊+英夫利昔單抗治療〔重組人腫瘤壞死因子（TNF-α）受體-抗體融合蛋白〕，用藥2周后關節(jié)腫痛、原有皮疹明顯消退，但應用5次后，頭皮出現(xiàn)散在“銀屑病樣”皮疹，隨后停用，繼續(xù)非甾體類抗炎藥聯(lián)合柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊治療2個月后頭皮皮疹漸消退，病情平穩(wěn)。1例給予英夫利昔單抗治療+甲氨蝶呤片+非甾體抗炎藥治療，類克應用1次后皮疹關節(jié)疼痛明顯好轉(zhuǎn)，規(guī)律用藥3個月后，自行停用，后間斷口服甲氨蝶呤片及非甾體類抗炎藥治療，隨訪12個月，皮疹及關節(jié)痛未再發(fā)。1例給予非甾體類抗炎藥+柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊+英夫利昔單抗治療3個月后，關節(jié)疼痛明顯減輕，但皮疹仍反復發(fā)作，改善不明顯，后換用阿達木單抗治療1月余后皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，隨訪16個月未再發(fā)作。1例患者單純給予益賽普（重組人TNF-α受體-抗體融合蛋白）+非甾體類抗炎藥治療1個月后，關節(jié)疼痛及皮疹明顯好轉(zhuǎn)，規(guī)律用藥3個月后自行停用，停藥2個月后皮疹及關節(jié)疼痛再發(fā)。后繼續(xù)應用益賽普，并聯(lián)合來氟米特片治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，益賽普規(guī)律用藥6個月后停用，單純規(guī)律應用來氟米特片治療，隨訪近3年，皮疹及關節(jié)疼痛未再發(fā)。1例患者給予非甾體類抗炎藥+來氟米特片+阿達木單抗（重組全人源化TNF-α單克隆抗體）治療后癥狀好轉(zhuǎn)，阿達木僅用藥1次后自行停用，單純非甾體抗類炎藥及來氟米特片治療，隨訪19個月，癥狀僅發(fā)作過1次，近11個月未再發(fā)作。

其余患者初次診斷后即給予非甾體類抗炎藥聯(lián)合來氟米特片和/或柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊和/或來氟米特片治療，隨訪6個月～4年，患者關節(jié)腫痛及皮疹均有不同程度減輕及好轉(zhuǎn)，部分患者癥狀有再次發(fā)作，但程度及發(fā)作頻率均較前明顯好轉(zhuǎn)。2例患者隨診9個月及2年癥狀未再發(fā)。

3 討論

SAPHO綜合征的皮膚病變主要為嗜中性粒細胞浸潤，典型表現(xiàn)為掌跖膿皰病，可合并銀屑病改變，病變主要為無菌性炎癥改變，同時還包括痤瘡、化膿性汗腺炎等［8-9］。皮膚活檢病理常提示：角化過度，角化不全，棘層增厚，真皮內(nèi)可見中性粒細胞、漿細胞、淋巴細胞、組織細胞浸潤等，符合膿皰病表現(xiàn)或同時合并有銀屑病樣改變［10］。因皮膚活檢為有創(chuàng)性檢查，且臨床表現(xiàn)本身較為特意，因此不作為主要檢查手段，必要時可作為與其他疾病的鑒別手段。本組患者均出現(xiàn)皮膚膿皰疹，其中2例僅表現(xiàn)為雙手掌膿皰疹，其余患者表現(xiàn)為掌、跖膿皰病，1例患者出現(xiàn)四肢、前胸散在膿皰疹。2例患者出現(xiàn)面部痤瘡，1例患者出現(xiàn)銀屑病樣指甲改變。

SAPHO綜合征的血清學檢查目前認為無特異性，但發(fā)作期可出現(xiàn)ESR、CRP升高［11］，多數(shù)ANA陰性，RF、ANA及人白細胞抗原-B27（HLA-B27）大多陰性。本組中HLA-B27檢查陽性率僅16.6%。補體、免疫球蛋白等指標均無明顯異常，病情發(fā)作期多數(shù)患者ESR升高，僅少量患者CRP升高，提示ESR可能較CRP更能反映患者炎癥情況，ANA的陽性率為2/8。表明血清學指標對于SAPHO綜合征的診斷可能無特異性。

影像學檢查是SAPHO綜合征最具診斷價值的手段，其中X線、超聲、CT、MRI均有重要價值，CT可發(fā)現(xiàn)早期的胸肋鎖骨肥厚和軟組織增厚及脊柱病變［12］，特別是CT的三維成像可顯示骨侵蝕破壞的程度，關節(jié)超聲可評估患者滑膜炎癥表現(xiàn)，MRI檢查早期發(fā)現(xiàn)關節(jié)炎癥、骨質(zhì)異常信號，可發(fā)現(xiàn)椎體及椎間盤炎癥改變［13］。上述檢查一般只能作為局部檢查手段，不能全面評估患者全身骨與關節(jié)受累情況。全身PET-CT或PET-MRI可作為全身評估手段，但價格高昂，檢查復雜，不作為常規(guī)檢查手段。全身ECT可全面顯影患者全身關節(jié)及骨質(zhì)代謝情況，可發(fā)現(xiàn)一些無臨床表現(xiàn)的骨與關節(jié)病變，同時對于X線檢查、CT、MRI、關節(jié)超聲未發(fā)現(xiàn)、遺漏或顯示陰性結(jié)果的部位很多也能發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，因此是診斷及評估SAPHO綜合征最重要的手段。而核素代謝水平可反應炎癥代謝范圍及程度，其中“牛頭征”（放射性異常濃聚于胸鎖關節(jié)、胸肋關節(jié)、胸骨、鎖骨）對于診斷具有重要價值［14］。全身PET-CT可全面評估關節(jié)受累情況，但費用昂貴，不作為主要檢查手段。

目前對于SAPHO綜合征的治療仍缺乏大量的臨床研究支持，以經(jīng)驗治療為主，其中非甾體類抗炎藥仍作為首選，對于部分病情高度活動、炎性指標明顯升高的患者，可加用激素及傳統(tǒng)免疫抑制劑治療。研究表明，降鈣素、雙磷酸鹽通過抑制破骨細胞、促進骨生成等發(fā)揮作用。對于膿皰性皮膚損害，可選擇糖皮質(zhì)激素治療，同時維A 酸、地蒽酚聯(lián)合紫外線照射也被證實治療有效［15］。近年來，生物制劑應用越來越多，且多數(shù)效果理想。TNF-α抑制劑被證實不僅可顯著改善緩解患者關節(jié)癥狀，同時能有效改善患者皮膚病變；但也有研究證實TNF-α抑制劑治療可能誘發(fā)患者產(chǎn)生新發(fā)皮疹［16］。本組患者當中有1例應用類克后出現(xiàn)頭皮新發(fā)“銀屑病樣”皮疹。結(jié)合本組12例患者的治療結(jié)果分析，抗炎止痛藥物對于減輕患者的關節(jié)疼痛效果明顯，而柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊、甲氨蝶呤片、來氟米特片等藥物對于控制患者病情均有效果，且長期維持能有效控制病情發(fā)作。生物制劑的應用，能早期快速控制患者病情，改善關節(jié)腫痛及皮疹發(fā)作。而單純給予外用藥膏及紫外線光照治療，不能有效控制患者病情，且易發(fā)作。英夫利昔單抗的確可能導致部分患者皮疹加重。

近年來，對于SAPHO綜合征相關發(fā)病機制的研究也有諸多報道。有研究發(fā)現(xiàn)SAPHO綜合征患者的病變皮膚以及骨組織當中可發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌，認為可能與該病的發(fā)生機制相關［17］。而更多的研究表明，本病的發(fā)生與自身免疫調(diào)節(jié)異常有關。研究發(fā)現(xiàn)患者血清當中IL-8、IL-18、 TNF-α以及Th17細胞水平明顯升高，這可能參與疾病的發(fā)病過程［18］。目前對于該病的認識也隨著新機制的產(chǎn)生不斷深入，有益于改善疾病的治療及預后。

本文系統(tǒng)地總結(jié)、分析了12例SAPHO綜合征患者的完整診治過程，并進行了隨訪，呈現(xiàn)了該病較為完整的過程，為該類少見病的診治提供了參考。特別是系統(tǒng)地提供了患者的臨床表現(xiàn)、ECT、病理、PET-CT等檢查結(jié)果，詳細描述了該病的重要特征，并對目前該病的診治及相關發(fā)病機制做了詳細的臨床綜述，為廣大基層醫(yī)務工作者對于該病的認知及治療提供了較好的指導作用。

作者貢獻：王衛(wèi)濤負責病例資料的收集與分析、整理及文章的撰寫；鄭朝暉對文章部分內(nèi)容、語言表達給予建議及修改；謝榮華負責部分圖表、圖片的制作及整理；吳振彪負責整篇文章的審核及部分專業(yè)知識的指導工作。

本文無利益沖突。