奧沙利鉑輔助化療老年結(jié)直腸癌患者的周圍神經(jīng)病變研究

王振奮，蔡國豪，張蔚桐，黃平，符勇，葉木林

結(jié)直腸癌在老年人群中發(fā)病率較高，但針對老年結(jié)直腸癌患者的研究數(shù)據(jù)代表性不足［1］。這使得探討老年患者癌癥治療是否獲益以及毒性影響的證據(jù)不夠［2］。輔助化療作為高風險Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的標準治療已被廣泛接受［3］，老年患者與年輕患者相比，能夠從氟尿嘧啶（FP）化療方案中獲得同樣的益處，而毒副作用卻沒有顯著增加［4］。因此，以FP為基礎(chǔ)的新輔助放化療方案已納入我國結(jié)直腸癌診療規(guī)范［5］。研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑加入FP化療方案可改善總體存活率，但毒副作用增加［5］，因此在老年患者中獲益的程度仍然存在疑問?；诖宋覈改喜]有強烈推薦奧沙利鉑常規(guī)添加到年齡〉70歲老年患者的輔助化療方案中［5］。奧沙利鉑為第3代鉑類抗癌藥，安全劑量內(nèi)最常見的毒副作用為周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為感覺遲鈍及異常，即使停藥后也會惡化很久［6］，在完成治療后甚至2年內(nèi)仍有相當比例的患者存在［7］。這種毒副作用與年齡相關(guān)，是跌倒的強危險因素，可能會導致功能喪失和獨立性下降［8］。目前，國內(nèi)還未見研究評估奧沙利鉑輔助化療老年結(jié)直腸癌患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率。基于此，本研究收集數(shù)據(jù)評估奧沙利鉑輔助化療與65歲以上老年結(jié)直腸癌患者周圍神經(jīng)病變的關(guān)系。

本研究創(chuàng)新點：

結(jié)直腸癌術(shù)后化療是避免腫瘤復發(fā)的重要治療手段，而奧利沙鉑是化療中重要的藥物。但奧利沙鉑的周圍神經(jīng)病變不可忽視，這種周圍神經(jīng)病變是否與年齡有關(guān)，本研究提示，年齡在≥70歲的直腸癌患者在接受奧沙利鉑輔助化療后，有明顯的發(fā)展為周圍神經(jīng)病變的風險。從而為化療方案的選擇提供了依據(jù)，具有一定的臨床應(yīng)用價值和理論價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究設(shè)計為回顧性隊列研究，所有患者的數(shù)據(jù)經(jīng)過加密和匿名分析。2012—2015年海南省人民醫(yī)院、海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院胃腸外科收治行手術(shù)治療的65歲以上結(jié)直腸癌患者38 085例，其中接受輔助化療的Ⅱ期和Ⅲ期患者3 607例，1 541例（42.72%）接受奧沙利鉑輔助化療方案，2 066例（57.28%）單獨使用FP化療方案。

1.2 資料收集 收集患者的性別、年齡、居住地（城市、鄉(xiāng)鎮(zhèn)）、病理分期、腫瘤位置、合并疾病（糖尿病、癡呆癥狀、腦卒中）、Charlson合并癥（CCI）指數(shù)等。記錄患者化療后周圍神經(jīng)病變發(fā)生率及神經(jīng)性疼痛藥物使用情況，包括加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥、度洛西汀等，均為我國臨床腫瘤學會推薦用于治療化療引起的周圍神經(jīng)病變的口服藥物［5］。

1.3 隨訪 隨訪時間為第1次輔助化療后1 d至隨訪開始后3年或直至死亡，隨訪截至2018-02-01。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.4軟件包進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布以（x ±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；周圍神經(jīng)病變發(fā)生率及神經(jīng)性疼痛藥物使用率構(gòu)建多變量原因別風險模型（cause-specific hazard modelling），交互作用檢驗分析年齡和應(yīng)用奧利沙鉑輔助化療與周圍神經(jīng)病變發(fā)生率及神經(jīng)性疼痛藥物使用率的相互作用，檢驗奧沙利鉑輔助化療的效果是否存在年齡差異，協(xié)變量為性別、居住地、病理分期、腫瘤位置、合并疾病、CCI指數(shù)等，計算校正原因別風險比（CHR）及其95%可信區(qū)間（CI）；使用累積發(fā)病率函數(shù)估計周圍神經(jīng)病變發(fā)生率、神經(jīng)性疼痛藥物使用率、死亡發(fā)生率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組患者臨床資料比較 3 607例接受輔助化療的Ⅱ期和Ⅲ期患者根據(jù)年齡分為66～69歲987例和≥70歲2 620例。66～69歲與≥70歲患者居住地、腫瘤位置、合并糖尿病比例、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率、加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥、度洛西汀使用率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；66～69歲與≥70歲患者性別、病理分期、合并癡呆癥狀、腦卒中比例、CCI指數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 66～69歲應(yīng)用奧沙利鉑與未應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者臨床資料比較 66～69歲應(yīng)用奧沙利鉑與未應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者性別、年齡、居住地、合并癡呆癥狀、腦卒中比例、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率、加巴噴丁、三環(huán)類抗抑郁藥、度洛西汀使用率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；66～69歲應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者病理分期Ⅲ期、腫瘤位于結(jié)腸比例較未應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者升高，合并糖尿病比例、CCI指數(shù)較未應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 ≥70歲應(yīng)用奧沙利鉑與未應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者臨床資料比較 ≥70歲應(yīng)用奧沙利鉑與未應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者居住地、腫瘤位置、合并糖尿病、腦卒中比例、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率、加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥、度洛西汀使用率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；≥70歲應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者男性、病理分期Ⅲ期、腫瘤位于結(jié)腸比例較未應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者升高，年齡、合并癡呆癥狀比例、CCI指數(shù)較未應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

表1 不同年齡組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between patients in different age groups

表2 66～69歲應(yīng)用奧沙利鉑與未應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between patients aged 66-69 who received oxaliplatin and those who did not receive oxaliplatin as adjuvant chemotherapy

2.4 周圍神經(jīng)病變發(fā)生率及神經(jīng)性疼痛藥物使用率多因素分析 在全體患者中，奧沙利鉑輔助化療與周圍神經(jīng)病變風險增加相關(guān)（P＜0.05）；在66～69歲患者中，奧沙利鉑輔助化療與周圍神經(jīng)病變風險增加不相關(guān)（P＞0.05）；在≥70歲患者中，奧沙利鉑輔助化療與周圍神經(jīng)病變風險增加相關(guān)（P＜0.05）。在全體患者中，奧沙利鉑輔助化療與加巴噴丁、三環(huán)類抗抑郁藥、度洛西汀使用增加相關(guān)（P＜0.05）；在66～69歲患者中，奧沙利鉑輔助化療與三環(huán)類抗抑郁藥使用增加相關(guān)（P＜0.05）；在≥70歲患者中，奧沙利鉑輔助化療與加巴噴丁、三環(huán)類抗抑郁藥使用增加相關(guān)（P＜0.05，見表4）。

2.5 周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)性疼痛藥物、死亡累積發(fā)病率 接受奧沙利鉑輔助化療患者3年周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為6.63%〔95%CI（5.44%，7.97%）〕，神經(jīng)性疼痛藥物使用率為15.43%〔95%CI（13.61%，17.37%）〕，死亡發(fā)生率為14.72%〔95%CI（13.04%，16.67%）〕；66～69歲接受奧沙利鉑輔助化療患者3年周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為5.17%〔95%CI（3.62%，7.12%）〕，神經(jīng)性疼痛藥物使用率為16.52%〔95%CI（13.76%，19.65%）〕，死亡發(fā)生率為11.23%〔95%CI（8.82%，13.85%）〕；≥70歲接受奧沙利鉑輔助化療患者3年周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為7.65%〔95%CI（6.01%，9.53%）〕，神經(jīng)性疼痛藥物使用率為14.52%〔95%CI（12.37%，17.02%）〕，死亡發(fā)生率為17.22%〔95%CI（14.83%，19.84%），見表5〕。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與年齡≥70歲未接受奧沙利鉑輔助化療的患者相比，接受奧沙利鉑輔助化療的患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變的風險增加，但在66～69歲的患者中無這種相關(guān)性，與既往AL-SHARIF等［9］的研究數(shù)據(jù)相近。

周圍神經(jīng)病變是奧沙利鉑公認的劑量依賴性毒副作用，奧沙利鉑可以誘發(fā)急性和慢性周圍神經(jīng)病變［10］。盡管急性周圍神經(jīng)病變不依賴于劑量，但高累積劑量的奧沙利鉑與慢性周圍神經(jīng)損傷的發(fā)生密切相關(guān)［11］，而且隨著年齡的增長，奧沙利鉑相關(guān)周圍神經(jīng)病變的風險更大［12］。PAPAXOINIS等［13］研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上人群使用奧利沙鉑輔助化療后周圍神經(jīng)病變明顯增加。而本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥70歲的患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變的風險顯著增加，在66～69歲的患者中無這種相關(guān)性。分析結(jié)論差異可能與下列因素有關(guān)：（1）PAPAXOINIS等［13］的研究中，未對60歲以上的人群再次進行年齡分層分析；（2）兩個研究入組的對象在合并癥上有差別，前者入組對象中，糖尿病發(fā)病率相對較高，這可能對周圍神經(jīng)病變的發(fā)生有干擾。本研究發(fā)現(xiàn)66～69歲患者奧沙利鉑與周圍神經(jīng)病變無相關(guān)性，與MAROUN等［14］的研究結(jié)果相一致，表明奧沙利鉑輔助化療在≥70歲患者中周圍神經(jīng)病變會明顯增多。

表3 ≥70歲應(yīng)用奧沙利鉑與未應(yīng)用奧沙利鉑輔助化療患者臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data of patients aged 70 and above treated with oxaliplatin and those without oxaliplatin as adjuvant chemotherapy

表4 周圍神經(jīng)病變發(fā)生率及神經(jīng)性疼痛藥物使用率多因素分析Table 4 Multivariate analysis of the incidence of peripheral neuropathy and drug use rate of neuropathic pain

表5 周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)性疼痛藥物、死亡累積發(fā)病率（%）Table 5 Cumulative incidence of peripheral neuropathy，drug use of neuropathic pain and death

本研究還發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥和度洛西汀是使用較多的神經(jīng)性疼痛藥物，但是研究發(fā)現(xiàn)，一旦奧沙利鉑的周圍神經(jīng)病變毒性出現(xiàn)，能夠緩解癥狀進展的治療策略是很有限的［15］。一項使用奧沙利鉑85 mg/m2的臨床試驗已經(jīng)對具有早期神經(jīng)病變癥狀或體征，如疼痛、功能損害及神經(jīng)學檢查時感覺異常的患者減少劑量，如果神經(jīng)功能檢查異常，則建議延遲治療周期，如果周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀在化療周期之間出現(xiàn)持續(xù)疼痛或功能障礙，則應(yīng)中斷治療直至改善，或以較低的治療劑量重新開始［16］。奧利沙鉑引起周圍神經(jīng)病變的機制可能與下列因素有關(guān)：慢性周圍神經(jīng)病變歸因于背根神經(jīng)節(jié)中鉑的沉積，從而損傷神經(jīng)元［17］，急性周圍神經(jīng)病變與慢性周圍神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。而周圍神經(jīng)病變治療藥物的使用，常是患者遭受了嚴重的神經(jīng)病變，從而導致不適或干擾生活質(zhì)量［18］。但是在老年患者中，神經(jīng)性疼痛藥物的使用可能會引起認知功能受損和步態(tài)障礙。

本研究也有局限性。首先，由于是回顧性分析，所以奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率可能被低估。其次，沒有充分評估奧沙利鉑的劑量強度以及累積劑量毒性關(guān)系；第三，沒有詳細的關(guān)于周圍神經(jīng)病變的持續(xù)時間或嚴重程度的數(shù)據(jù)，也未對生活質(zhì)量的影響進行評估；最后，本研究的結(jié)果不能理解為當患者70歲時，奧沙利鉑輔助治療的相關(guān)周圍神經(jīng)病變會突然變大。相反，正如KIM等［19］既往在評估奧沙利鉑在≥70歲患者中的生存益處時所指出，年齡可能與生物學的真實變化密切相關(guān)。因此，年齡≥70歲可能會確定一組奧沙利鉑周圍神經(jīng)病變風險升高的患者，但是必須根據(jù)臨床醫(yī)生對每例結(jié)直腸癌患者的全面評估。

綜上所述，本研究以老年結(jié)直腸癌患者隊列研究顯示：使用奧利沙鉑輔助化療時，年齡≥70歲患者的周圍神經(jīng)病變和需要神經(jīng)性疼痛藥物進行治療的風險較高，因此對于老年結(jié)直腸癌患者輔助化療方案時，需充分考慮周圍神經(jīng)病變。

作者貢獻：王振奮進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；蔡國豪進行研究的實施與可行性分析；張蔚桐進行數(shù)據(jù)收集；黃平進行數(shù)據(jù)整理；符勇進行統(tǒng)計學處理；葉木林進行結(jié)果的分析與解釋。

本文無利益沖突。