主動脈內(nèi)球囊反搏對急性心肌梗死合并心原性休克患者預(yù)后的影響及相關(guān)因素分析

苗琨 蔣建剛 嚴(yán)江濤 徐昶 肖志超 丁虎 徐西振 李晟 張敬群 邱旭光 周強(qiáng) 郭小梅 曾和松

心原性休克是由于心輸出量顯著降低而灌注不足和組織缺氧的危及生命的狀態(tài)［1-3］。急性心肌梗死伴有左心功能不全或機(jī)械并發(fā)癥是心原性休克的最常見原因［2-4］。冠狀動脈血運(yùn)重建是提高此類患者生存率的最重要且也是唯一經(jīng)過驗(yàn)證的治療性干預(yù)措施［4-5］。然而，盡管早期進(jìn)行了冠狀動脈血運(yùn)重建和藥物治療，但心原性休克的院內(nèi)死亡率仍然高達(dá)40%～60%［6-8］。

自1968年以來，主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）一直是在心原性休克患者中使用的最廣泛的血流動力學(xué)支持手段［9］。IABP可增加舒張壓、增加冠狀動脈灌注、降低左心室后負(fù)荷并減少心肌耗氧量［10］。因此，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和IABP一直被認(rèn)為是治療急性心肌梗死合并心原性休克的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。國內(nèi)外研究，特別是IABP-SHOCK Ⅱ研究［11-12］，對該類患者是否常規(guī)使用IABP仍有爭議。因此，歐洲心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會和美國心臟病學(xué)會對IABP使用推薦級別也逐漸下降［4-5，13-14］。同時，由于缺乏大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，對于該類患者使用其他循環(huán)輔助裝置［如經(jīng)皮左心室輔助裝置（Impella）或體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）］的建議和證據(jù)水平一直較弱。盡快進(jìn)行冠狀動脈血運(yùn)重建仍然是改善心原性休克預(yù)后唯一有效的治療方法［15-17］。鑒于進(jìn)一步了解IABP在急性心肌梗死合并心原性休克患者應(yīng)用的效果及預(yù)后，本研究回顧性分析2013年12月至2018年12月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院連續(xù)收治的101例急性心肌梗死合并心原性休克患者臨床情況、生存和預(yù)后危險因素，并進(jìn)行了隨訪，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年12月至2018年12月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的因急性心肌梗死合并心原性休克行急診PCI的患者101例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急診行PCI急性心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)，符合心原性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18歲；（3）患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因?qū)е碌男脑孕菘?；?）合并使用IABP禁忌證患者。所有患者在術(shù)前使用負(fù)荷劑量雙聯(lián)抗血小板藥物，置入藥物洗脫支架者無藥物使用禁忌證患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量雙聯(lián)抗血小板藥物、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）、β阻滯藥；所有患者經(jīng)股動脈或橈動脈入徑按常規(guī)操作完成急診PCI，由術(shù)者根據(jù)臨床情況對患者在PCI術(shù)前或術(shù)后行IABP置入。

1.2 材料與器械

采用ARROW International IABP系統(tǒng)（8 Fr 40/50 cc），根據(jù)患者病情，排除禁忌證后，按照使用說明安裝IABP裝置。初始選擇體表心電觸發(fā)模式、1∶1模式進(jìn)行球囊反搏，調(diào)整球囊的充放氣時間。每小時觀察癥狀、尿量、出血量及下肢皮膚溫度、足背動脈搏動強(qiáng)度。持續(xù)靜脈滴注普通肝素，每隔30 min沖洗1次，維持部分凝血酶原時間60～80 s。根據(jù)循環(huán)狀態(tài)逐步減少血管活性藥物使用劑量并調(diào)低輔助比例。IABP停用適應(yīng)證：多巴胺＜5 μg/（kg · min）時、血流動力學(xué)仍處于穩(wěn)定狀態(tài)；心臟指數(shù)＞2.0 L/（m2· min）；平均動脈壓＞70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、SBP＞90 mmHg；尿量＞1 ml/（kg · h）、末梢循環(huán)好、酸中毒等內(nèi)環(huán)境紊亂得以糾正，低心排得到改善。

1.3 評價指標(biāo)

采集患者臨床資料（包括一般情況、術(shù)中情況、圍術(shù)期情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等），對所有患者在術(shù)后進(jìn)行電話或門診隨訪。主要研究終點(diǎn)是術(shù)后1個月、6個月、12個月全因死亡率。

1.4 相關(guān)定義

（1）手術(shù)成功：“罪犯血管”支架置入或單純球囊擴(kuò)張后管腔殘余狹窄分別≤20%和＜50%，且心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級≥Ⅱ級。（2）擇期手術(shù)：外院溶栓、血栓自溶或經(jīng)球囊擴(kuò)張后，冠狀動脈造影證實(shí)“罪犯血管”TIMI血流分級Ⅲ級且存在血栓負(fù)荷較重者，擇期行支架置入術(shù)。（3）手術(shù)失?。盒g(shù)中患者死亡、開通罪犯血管但TIMI血流分級≤Ⅰ級、出現(xiàn)介入并發(fā)癥需轉(zhuǎn)外科治療。（4）存在其他嚴(yán)重病變：是指除“罪犯血管”之外，還有冠狀動脈主要分支病變狹窄程度≥70%（左主干狹窄≥50%）。（5）心肌梗死相關(guān)并發(fā)癥：惡性心律失常、室間隔穿孔、心臟破裂、乳頭肌斷裂等。（6）其他生命支持設(shè)備：除IABP外還使用了臨時起搏器、呼吸機(jī)、ECMO等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。具有非正態(tài)分布的連續(xù)變量以M（Q1，Q3）表示，正態(tài)分布的連續(xù)變量以（±s）表示，分類變量以百分比表示。根據(jù)其分布，使用Mann-Whitney檢驗(yàn)或Student t檢驗(yàn)比較連續(xù)變量。通過卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)對分類變量進(jìn)行分析。生存率通過Kaplan-Meier方法計(jì)算，并通過Log-rank檢驗(yàn)生成生存曲線。采用逐步引入剔除法進(jìn)行多因素非條件Cox回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者Kaplan-Meier生存曲線

本研究共入選101例行急性心肌梗死合并心原性休克行急診PCI并使用IABP的患者。年齡為35～82（62.87±10.50）歲，隨訪10～18（12.0±4.4）個月。急性ST段抬高型心肌梗死患者77例（76.24%），非ST段抬高型心肌梗死患者24例（23.76%）?；颊呷朐簳r的收縮壓為（89.53±17.43）mmHg，舒張壓為（58.60±14.28）mmHg，平均壓為（63.20±16.31）mmHg。80例（79.21%）患者成功進(jìn)行了PCI，10例（10.89%）患者行擇期PCI，11例（9.90%）患者PCI術(shù)失敗或轉(zhuǎn)外科行冠狀動脈旁路移植術(shù)?；颊逰aplan-Meier生存曲線顯示，患者1個月、6個月和12個月生存率分別為67.33%、63.36%和61.39%，全因死亡事件主要發(fā)生于術(shù)后1個月內(nèi)（圖1）。

2.2 生存組和死亡組患者基本臨床情況比較

根據(jù)1年隨訪結(jié)果將患者分為生存組（62例）和死亡組（39例）。生存組年齡為（61.68±10.60）歲，男41例（66.13%），女21（33.87%）；死亡組年齡為（65.56±10.04）歲，男29例（74.36%），女10例（25.64%）。死亡組年齡較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048）。兩組在既往史方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）?；颊咝g(shù)前是否溶栓以及血管活性藥物使用情況方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

2.3 生存組和死亡組患者基本生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查情況

表1 生存組和死亡組患者基本臨床情況

所有患者入院時的收縮壓為（89.53±17.43）mmHg，舒張壓為（58.60±14.28）mmHg，平均壓為（63.20±16.31）mmHg。生存組入院時收縮壓為（89.53±18.46）mmHg，舒張壓為（58.29±14.64 ）mmHg，平均壓為（64.04±15.51）mmHg。死亡組入院時收縮壓為（87.55±16.20）mmHg，舒張壓為（59.66±14.18）mmHg，平均壓為（60.44±19.57）mmHg。兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。生存組心率為（89.19±23.82）次/分，死亡組心率為（102.46±29.69）次/分，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查方面兩組在心肌肌鈣蛋白Ⅰ、N末端B型腦鈉肽前體水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。生存組血肌酐［（95.00（78.00， 121.00）μmol/L比121.00（89.00，155.00）μmol/L，P=0.020］、左心室射血分?jǐn)?shù)［38.50%（31.75%，50.00）%比33.00%（18.50%，40.50）%，P=0.007］顯著低于死亡組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4 生存組和死亡組患者冠狀動脈造影結(jié)果及介入情況比較

生存組與死亡組在犯罪血管（P=0.027）、病變數(shù)（P=0.016）、血運(yùn)重建（P=0.012）、術(shù)后TIMI血流分級（P=0.014）及心肌梗死相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率（P=0.010）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在IABP安裝時機(jī)（PCI術(shù)前或PCI術(shù)后）以及是否聯(lián)合使用其他生命輔助裝置（臨時起搏器、呼吸機(jī)、ECMO）方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。

圖1 所有患者Kaplan-Meier生存曲線

表2 患者基本生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查情況比較

表3 患者冠狀動脈造影結(jié)果及PCI相關(guān)情況比較［例（%）］

2.5 Cox分析主要終點(diǎn)事件獨(dú)立預(yù)測因子

納入上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的高危因素，包括：年齡、罪犯血管是否累及左冠狀動脈、病變數(shù)、發(fā)病到IABP置入時間是否≤12 h、血運(yùn)重建是否成功、術(shù)后TIMI血流分級、有無心肌梗死相關(guān)并發(fā)癥、心率、左心室射血分?jǐn)?shù)、心肌梗死類型等進(jìn)行Cox回歸分析，得出主要終點(diǎn)事件（全因死亡）的獨(dú)立危險因子。年齡（HR 1.050，95%CI 1.006～1.095，P=0.026）、罪犯血管是否累及左冠狀動脈（HR 3.710，95%CI 1.662～8.282，P=0.001）、發(fā)病到IABP置入時間是否≤12 h（HR 3.003，95%CI 1.257～7.173，P=0.013）、術(shù)后TIMI血流分級（HR 1.070，95% CI 0.595～1.925，P=0.022）、心率（HR 1.027，95%CI 1.013～1.041，P＜0.001）和左心室射血分?jǐn)?shù)（HR 0.931，95%CI 0.904～0.960，P＜0.001，）是術(shù)后1年主要終點(diǎn)事件的相關(guān)因子（表4）。

將各相關(guān)因子再次進(jìn)行分組分析，如圖2所示，根據(jù)罪犯血管是否累及左冠狀動脈進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并生成生存曲線結(jié)果顯示：罪犯血管累及左冠狀動脈的急性心肌梗死合并心原性休克患者死亡率更高（P=0.001）。

表4 Cox分析主要終點(diǎn)事件主要相關(guān)因子

如圖3所示，將患者根據(jù)發(fā)病到IABP置入時間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并生成生存曲線，結(jié)果顯示：從發(fā)病到IABP置入時間≤12 h患者較其他三組（12～24 h組，24～48 h組，＞48 h組）死亡率明顯降低（P=0.019）。發(fā)病到IABP置入時間越長其死亡率越高，但12 ～24 h組與24～48 h組，24～48 h組與＞48 h組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.642，P=0.589）。提示若患者能在12 h內(nèi)進(jìn)行PCI并置入IABP可明顯降低患者死亡率。

根據(jù)患者超聲心動圖左心室射血分?jǐn)?shù)繪制ROC曲線，得到左心室射血分?jǐn)?shù)對此類患者死亡事件預(yù)測的最佳診斷界限值。如圖4所示，曲線下面積（area under the cure，AUC）為0.666，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。根據(jù)各組敏感度和特異度計(jì)算出約登指數(shù)（約登指數(shù)=敏感度＋特異度-1），左心室射血分?jǐn)?shù)預(yù)測心肌梗死合并心原性休克患者全因死亡事件的最佳界值為25.5%，即左心室射血分?jǐn)?shù)＜25.5%時此類患者更容易出現(xiàn)全因死亡事件。

3 討論

在急性心肌梗死合并心原性休克患者中，IABP的應(yīng)用能夠改善組織灌注，減少心肌耗氧量，此類患者是IABP的最主要適用人群［1，10］。有研究指出，無論是否合并心原性休克，應(yīng)用IABP能夠顯著降低急性心肌梗死患者死亡率，同時證實(shí)應(yīng)用IABP的效果與其使用時機(jī)有一定相關(guān)性［18-21］。多項(xiàng)研究也證實(shí)急性心肌梗死合并心原性休克患者住院期間的死亡率與未能及時進(jìn)行血運(yùn)重建和循環(huán)支持密切相關(guān)［15-17］。但有研究結(jié)果表明，PCI術(shù)前常規(guī)置入IABP不僅未降低高危PCI患者的不良心腦血管事件發(fā)生率，還有出現(xiàn)輕微出血及穿刺點(diǎn)并發(fā)癥的風(fēng)險［22］。

本研究結(jié)果顯示，即使應(yīng)用了IABP的急性心肌梗死合并心原性休克患者，其預(yù)后尤其是早期預(yù)后結(jié)果并不理想。將各主要因素分析后發(fā)現(xiàn)，年齡、罪犯血管部位、合并病變數(shù)目、發(fā)病至IABP置入時間、血運(yùn)重建成功、術(shù)后TIMI血流分級、圍術(shù)期心肌梗死相關(guān)并發(fā)癥、入院心率、肌酐水平以及左心室射血分?jǐn)?shù)與患者1年全因死亡事件相關(guān)。尤其是發(fā)病至IABP置入時間是否≤12 h、冠狀動脈造影提示冠狀動脈病變情況、術(shù)中及術(shù)后情況。而對于使用IABP時機(jī)（PCI術(shù)前或PCI術(shù)后）、院外是否進(jìn)行溶栓、合并使用其他生命輔助裝置、血管活性藥物使用、肌鈣蛋白水平和N末端B型腦鈉肽前體水平等因素?zé)o關(guān)。部分相關(guān)因素 如心肌梗死類型、既往是否心肌梗死病史等因素雖然有一定趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要擴(kuò)大樣本量和隨訪時間后進(jìn)一步分析。納入的上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的高危因素，通過Cox回歸分析主要終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險因子為：年齡、犯罪血管是否累及左冠狀動脈、發(fā)病到IABP置入時間是否≤12 h、術(shù)后TIMI血流分級、心率和左心室射血分?jǐn)?shù)。對這些因素進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：若此類患者能在12 h內(nèi)進(jìn)行PCI并置入IABP可明顯降低患者死亡率，左心室射血分?jǐn)?shù)＜25.5%時此類患者更容易出現(xiàn)全因死亡事件。

圖2 根據(jù)罪犯血管是否累及左冠狀動脈進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并生成Kaplan-Meier生存曲線

圖3 根據(jù)發(fā)病到主動脈內(nèi)球囊反搏置入時間統(tǒng)計(jì)分析并生成Kaplan-Meier生存曲線

圖4 根據(jù)患者超聲心動圖左心室射血分?jǐn)?shù)繪制ROC曲線

IABP-SHOCKⅡ研究是第一項(xiàng)有關(guān)IABP在急性心肌梗死合并心原性休克患者中應(yīng)用的大規(guī)模多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)［11-12］。鑒于該研究結(jié)果證據(jù)級別較高，不僅顛覆了許多介入醫(yī)師既往臨床的觀點(diǎn)，也對以后的介入治療方案、相關(guān)指南的制定產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。其結(jié)果在發(fā)表之初引發(fā)很多爭議，部分學(xué)者對其入選標(biāo)準(zhǔn)、治療方案等提出質(zhì)疑。值得注意的是，該研究結(jié)果顯示IABP并不增加并發(fā)癥的發(fā)生，從而證明了置入IABP的安全性。目前指南對急性心肌梗死合并心原性休克患者常規(guī)使用IABP推薦級別已由推薦（Ⅱb、C）降至不推薦（Ⅲ、B）［4-5，13-14］。IABP的適應(yīng)證僅限于急性心肌梗死的機(jī)械并發(fā)癥，例如：由于乳頭肌斷裂導(dǎo)致的急性二尖瓣關(guān)閉不全或室間隔破裂等。2019年IABP-SHOCK Ⅱ研究［8］6年隨訪結(jié)果發(fā)表，IABP組和對照組6年隨訪的生存曲線幾乎重疊，進(jìn)一步證實(shí)在該類患者中應(yīng)用IABP并未發(fā)揮出其預(yù)期的降低死亡率方面的優(yōu)勢。對這些患者進(jìn)行亞組分析顯示IABP也只是在年齡＜50歲這一亞組中具有一定的優(yōu)勢，但其價值有限。本研究結(jié)果提示：盡早進(jìn)行血運(yùn)重建和及時IABP的干預(yù)（≤12 h）可以降低患者死亡率，而對于高齡、罪犯血管累及左冠狀動脈、左心室射血分?jǐn)?shù)＜25.5%、PCI術(shù)后TIMI血流分級較低的患者更容易出現(xiàn)全因死亡事件。而IABP-SHOCKⅡ研究并未對患者進(jìn)行相關(guān)分組分析。

由于缺乏大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，對于在急性心肌梗死合并心原性休克患者使用其他循環(huán)輔助裝置［如經(jīng)皮左心室輔助裝置（例如Impella）或ECMO］的建議和證據(jù)水平一直較弱［5，10，14］。ECMO聯(lián)合IABP在高危和心原性休克冠心病患者中使用的效果得到了認(rèn)可［23-25］。本研究中也有部分患者使用了ECMO聯(lián)合IABP等生命支持設(shè)備進(jìn)行急診PCI，目前1年隨訪結(jié)果良好，但仍需要大樣本量和更長的隨訪時間進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。

IABP本身的功能已經(jīng)被證實(shí)，其預(yù)后不佳的原因可能是急性心肌梗死與心原性休克早期已經(jīng)導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟損傷。急性心肌梗死合并心原性休克的治療具有挑戰(zhàn)性，研究改善其預(yù)后的方案任重而道遠(yuǎn)，究其根本還是要對其機(jī)制進(jìn)行深入研究。本研究結(jié)果也顯示，在臨床診療過程中必須對早期發(fā)生的缺血性心原性休克進(jìn)行早期診斷、早期治療，盡早開通罪犯血管。同時，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)在心室重塑中起關(guān)鍵作用，也改善長期預(yù)后的重要因素。因此，要改善急性心肌梗死合并心原性休克患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，除了盡早進(jìn)行再灌注治療以外，仍需要使用ACEI或ARB、β阻滯藥等藥物以降低其死亡率。