急性期接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療不同程度血運(yùn)重建的首次急性心肌梗死患者運(yùn)動(dòng)耐量的比較

牛亞芊芊 郭丹杰 鄒尚志 金宗學(xué) 王嵐 丁榮晶 郭琳 張?zhí)旌?韓春穎

《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》顯示，近10年來我國(guó)急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）死亡率呈上升趨勢(shì)，根據(jù)國(guó)際衛(wèi)生及計(jì)劃生育委員會(huì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）網(wǎng)絡(luò)申報(bào)數(shù)據(jù)，全國(guó)PCI患者數(shù)增長(zhǎng)較快［1］。直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI） 開通梗死相關(guān)動(dòng)脈（infarct-related artery，IRA）療效確切，是降低急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）及高危非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者死亡率的有效措施。目前，對(duì)于合并多支血管病變（multivessel disease，MVD）AMI患者PCI策略的選擇（即選擇完全或不完全血運(yùn)重建）尚存在爭(zhēng)議。有研究顯示，運(yùn)動(dòng)耐量（exercise tolerance）為機(jī)體所能承受的最大有氧運(yùn)動(dòng)能力，可反映心臟康復(fù)程度，為AMI患者術(shù)后發(fā)生再次心肌梗死及全因死亡的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，可用于療效及預(yù)后的評(píng)估［2］。既往對(duì)心肌梗死患者急性期PCI血運(yùn)重建策略評(píng)估的研究指標(biāo)多為主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括非致命性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、心原性死亡及全因死亡，而從心臟康復(fù)角度，利用運(yùn)動(dòng)耐量評(píng)估不同程度血運(yùn)重建的效果尚未完全明確［3-7］。本研究擬從運(yùn)動(dòng)耐量及心肺功能評(píng)估的角度，探討MVD首次AMI患者PCI血運(yùn)重建策略的選擇。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用回顧性分析方法，連續(xù)納入2013年10月至2017年3月就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心并于急性期接受PCI的首次AMI患者，排除既往接受PCI或CABG的患者，最終納入分析的AMI患者共112例，包括STEMI患者75例（67.0%），NSTEMI患者37例（33.0%）。STEMI及NSTEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《第4版心肌梗死通用定義》［8］。符合急診PCI的患者行急診PCI，不符合的患者行擇期PCI。急診PCI患者在術(shù)前盡早嚼服負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg。無禁忌證且術(shù)前無長(zhǎng)期口服抗血小板藥物史的擇期PCI患者，至少在術(shù)前24 h口服負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次或替格瑞洛90 mg、每日2次，維持至少1年，同時(shí)給予他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥及β阻滯藥等二級(jí)預(yù)防藥物治療。所有患者均于PCI后起始Ⅰ期康復(fù)，并于出院后完成心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（cardiopulmonary exercise testing，CPET）［9］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70歲；（2）明確診斷的首次AMI患者；（3）PCI成功，治療后即刻IRA殘余狹窄＜20%，術(shù)后達(dá)到心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)Ⅲ級(jí)；（4）均于PCI后完成CPET；（5）所有研究對(duì)象均簽署PCI知情同意書，并且同意行CEPT檢查以及資料收集統(tǒng)計(jì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心臟瓣膜病、梗阻性肥厚型心肌病患者；（2）接受溶栓或急診CABG患者；（3）計(jì)劃內(nèi)出院后分次PCI患者；（4）術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（包括室間隔穿孔、乳頭肌斷裂或心臟破裂等）的AMI患者以及術(shù)中因非操作因素導(dǎo)致死亡或手術(shù)失敗患者；（5）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病及慢性肺病者；（6）根據(jù)2003年《美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thorax Society，ATS）/美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians，ACCP）CPET聲明》［10］存在CPET禁忌證者：AMI 3～5 d、不穩(wěn)定型心絞痛、未控制的有癥狀或?qū)е卵鲃?dòng)力學(xué)紊亂的心律失常、活動(dòng)性心內(nèi)膜炎及心肌炎或心包炎、嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣狹窄、未控制的心力衰竭、急性肺栓塞、下肢靜脈血栓、未控制的哮喘、感染急性期、精神異?；蛑w殘障不能配合；（7）病歷資料不完整。本研究經(jīng)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（批文號(hào)：2019PHB146-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 分組情況 采用Judkin法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈入徑行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，至少2位介入醫(yī)師根據(jù)至少2個(gè)相互垂直角度判斷冠狀動(dòng)脈病變，直徑超過2 mm的主要心外膜冠狀動(dòng)脈或其分支（對(duì)角支、鈍緣支和后降支）狹窄≥50%定義為冠狀動(dòng)脈病變。病變支數(shù)定義：左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈及其主要分支血管，若僅有1支血管狹窄≥50%為單支病變，病變血管≥2支且血管狹窄≥50%為多支病變［11-13］。PCI策略和支架選擇由術(shù)者根據(jù)病情決定，完全血運(yùn)重建患者采用院內(nèi)分期PCI策略；血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥、血栓抽吸（手動(dòng)）、血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）的應(yīng)用由術(shù)者根據(jù)臨床情況及病變情況決定。

根據(jù)患者冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及血運(yùn)重建程度分為：（1）單支病變組（30例）：直徑＞2 mm的主要冠狀動(dòng)脈和（或）主要分支中僅有1支血管狹窄≥50%，術(shù)后完成完全血運(yùn)重建；（2）完全血運(yùn)重建組（34例）：PCI術(shù)后主要的冠狀動(dòng)脈（左主干、左前降支、左回旋支及右冠狀動(dòng)脈）及其重要分支（對(duì)角支、鈍緣支及后降支）均無70%以上殘余狹窄；（3）不完全血運(yùn)重建組（48例）：PCI術(shù)后仍遺留上述任一血管及其重要分支狹窄≥70%［11-13］。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 通過電子病歷收集患者一般臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史，既往病史及用藥史（入院前6個(gè)月，持續(xù)超過2周）及發(fā)病入院情況；入院后急查N末端B型腦鈉肽前體、肌酐、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI），統(tǒng)計(jì)cTnI峰值；對(duì)患者進(jìn)行床旁超聲心動(dòng)圖檢查，獲取左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDd）；通過PCI記錄收集冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果以及介入診療資料。通過CPET收集包括運(yùn)動(dòng)時(shí)間、Borg分級(jí)、無氧域（anaerobic threshold， AT）時(shí)代謝當(dāng)量（metabolite equivalents，MET）、峰值MET、AT時(shí)攝氧量、峰值攝氧量（peak aerobic capacity，VO2peak）、峰值攝氧量占年齡預(yù)計(jì)值的百分比（VO2peak%）、二氧化碳通氣當(dāng)量（VE/VCO2）等數(shù)據(jù)。

1.2.3 觀察指標(biāo) （1）采用GE Vivid 7超聲心動(dòng)圖儀，探頭頻率4.0 MHz。于胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面M型超聲下測(cè)量LVEDd及LVEF。若存在節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，則進(jìn)一步于心尖四腔心切面在心室舒張末期進(jìn)行心內(nèi)膜描記，采用Simpson法計(jì)算LVEF，并最終以Simpson法測(cè)得的LVEF為準(zhǔn)。（2）采用意大利COSMED QUARK PFT 4 ERGO心肺運(yùn)動(dòng)儀及GE平板運(yùn)動(dòng)儀進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)前根據(jù)COSMED說明書進(jìn)行氣體定標(biāo)和校準(zhǔn)，進(jìn)行CPET?；颊咴贑PET前不停用心血管藥物（包括β阻滯藥）。采用傳統(tǒng)次級(jí)量運(yùn)動(dòng)及癥狀限制性運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，當(dāng)達(dá)到目標(biāo)心率，即最大心率的90%（最大心率=220 － 年齡）、呼吸交換率（respiratory exchange rate，RER）即VCO2/VO2比值≥1.1或出現(xiàn)心電圖ST段改變即終止運(yùn)動(dòng)。記錄患者 VO2peak%。另外，根據(jù)2003年《ATS/ACCF CPET聲明》［10］，出現(xiàn)下列情況之一即終止試驗(yàn)：（1）胸痛、呼吸困難、面色蒼白、乏力、頭暈、下肢疼痛、站立不穩(wěn)要求終止；（2）心電圖提示心肌缺血；（3）二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯；（4）收縮壓下降＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（5）高血壓病，收縮壓＞250 mmHg，舒張壓＞120 mmHg；（6）自覺用力程度分級(jí)達(dá)Borg分級(jí)19～20級(jí)。

1.2.4 終點(diǎn)事件以及隨訪 所有患者均分別在PCI術(shù)后1、3、6及12個(gè)月通過門診、住院及電話進(jìn)行隨訪，記錄主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心原性死亡、再發(fā)非致死性心肌梗死、缺血驅(qū)動(dòng)的血運(yùn)重建，比較急性期接受PCI行不同程度血運(yùn)重建治療的首次AMI患者M(jìn)ACE的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用單樣本S-W檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，三組間均數(shù)比較采用單因素方差分析（ANVOA），采用Bonferroni校正，顯著性差異水平設(shè)置為P＜0.0167；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，三組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，采用Bonferroni校正；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）描述，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗(yàn)比較三組患者M(jìn)ACE發(fā)生率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料分析

三組患者年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、卒中史、心絞痛史，院前用藥史，就診途徑，入院情況，超聲心動(dòng)圖指標(biāo)等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。三組患者分別于PCI術(shù)后4.7（1.4，13.8）個(gè)月、4.5（1.0，12.0）個(gè)月、4.0（1.3，12.0）個(gè)月內(nèi)完成CPET，三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.855）。

2.2 患者冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果以及介入診療情況

三組患者急診PCI、經(jīng)橈動(dòng)脈入徑、C型病變、慢性完全閉塞病變、心肌橋、側(cè)支循環(huán)、支架數(shù)、術(shù)中使用替羅非班、術(shù)中使用血栓抽吸、術(shù)中使用IVUS，及術(shù)前TIMI血流分級(jí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

2.3 患者運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)指標(biāo)的評(píng)估

三組患者Bruce分級(jí)、靜息心率、峰值心率、ST段下降≥0.1 mV比例、提前終止試驗(yàn)比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。

2.4 患者CPET參數(shù)的評(píng)估

三組患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間、Borg分級(jí)、AT時(shí)MET、峰值MET、AT時(shí)攝氧量、VO2peak及VO2peak%、AT時(shí)心率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。三組患者VE/VCO2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）；其中完全血運(yùn)重建組［（31.2±4.9）比（30.9±2.9），P=0.0124］、不完全血運(yùn)重建組［（34.6±4.9）比（30.9±2.9），P=0.0097］均顯著高于單支病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

2.5 患者M(jìn)ACE的隨訪結(jié)果

所有患者均進(jìn)行了隨訪，三組患者均無心原性死亡發(fā)生。單支病變組發(fā)生MACE 7例，完全血運(yùn)重建組4例，不完全血運(yùn)重建組7例，三組間MACE發(fā)生率（23.3%比11.8%比14.6%，P=0.483）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單支病變組、完全血運(yùn)重建組及不完全血運(yùn)重建組再發(fā)心肌梗死（6.7%比2.9%比4.2%，P=0.749）及缺血驅(qū)動(dòng)血運(yùn)重建（16.7%比 8.8%比10.4%，P=0.557）發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組未再發(fā)心肌梗死患者（Log-rank χ2=0.577，P=0.749）、非缺血驅(qū)動(dòng)血運(yùn)重建患者（Log-rank χ2=1.170，P=0.557）Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1～2）。

圖1 三組患者未再發(fā)心肌梗死患者的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 三組患者非缺血驅(qū)動(dòng)血運(yùn)重建的Kaplan-Meier生存曲線

表1 三組患者一般臨床資料比較

3 討論

《2018歐洲心臟病協(xié)會(huì)及歐洲心胸外科協(xié)會(huì)心肌血運(yùn)重建指南》［14］再次強(qiáng)調(diào)，及時(shí)對(duì)IRA行PCI是急性冠狀動(dòng)脈綜合征治療的基石。有研究顯示， STEMI與非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，近40%存在MVD，故完全或不完全血運(yùn)重建策略的選擇成為PCI應(yīng)用中亟待商榷的問題［15-17］。直接PCI過程中的完全血運(yùn)重建擁有潛在優(yōu)勢(shì)［18］。有關(guān)AMI患者完全血運(yùn)重建獲益情況的研究證據(jù)結(jié)果不一致，既往發(fā)表的CvLPRIT［6］、PRAMI［15］、DANAMI-3 PRIMULTI［19］研究提示，對(duì)于部分STEMI合并MVD的患者行急診PCI或擇期PCI時(shí)，實(shí)行完全血運(yùn)重建安全有效。而Compare-Acute研究［20］結(jié)果顯示，完全或不完全血運(yùn)重建死亡及再次心肌梗死發(fā)生率相似。另外，不斷成熟的PCI和優(yōu)化的藥物治療并沒有持續(xù)有效地改善冠心病患者的預(yù)后，心臟康復(fù)治療在冠心病治療實(shí)踐中逐漸被重視［21］。然而血運(yùn)重建程度對(duì)于急性期接受PCI完全或不完全血運(yùn)重建的首次AMI患者心肺功能及運(yùn)動(dòng)耐量的影響目前尚不清楚。Valeur等［2］對(duì)1164例接受血運(yùn)重建的STEMI患者進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)，無論接受何種治療，運(yùn)動(dòng)耐量為死亡及再次心肌梗死的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)（RR 0.82，95%CI 0.72～0.93，P＜0.001）。除評(píng)估預(yù)后外，更有研究顯示運(yùn)動(dòng)耐量可用于心肌梗死患者療效的評(píng)價(jià)［21-24］。CPET為測(cè)定運(yùn)動(dòng)耐量的金標(biāo)準(zhǔn)。因此本研究對(duì)112例急性期接受PCI完全或不完全血運(yùn)重建的首次AMI患者進(jìn)行研究。依據(jù)血運(yùn)重建情況將患者分為單支病變組、不完全血運(yùn)重建組和完全血運(yùn)重建組。三組患者的一般臨床資料、靜息態(tài)超聲心動(dòng)圖及冠狀動(dòng)脈病變情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 三組患者冠狀動(dòng)脈造影及PCI情況比較

表3 三組患者運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)指標(biāo)比較

表4 三組患者CPET指標(biāo)比較

為評(píng)估三組患者運(yùn)動(dòng)耐量情況對(duì)患者進(jìn)行平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、面色蒼白、乏力、頭暈、下肢疼痛、站立不穩(wěn)要求終止，或心電圖提示心肌缺血、二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯，收縮壓下降＞20 mmHg，或收縮壓＞250 mmHg、舒張壓＞120 mmHg，或自覺用力程度分級(jí)達(dá)Borg分級(jí) 19～20級(jí)馬上終止試驗(yàn)［10］。分析運(yùn)動(dòng)耐量情況發(fā)現(xiàn)，不完全血運(yùn)重建組患者的平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和CPET數(shù)據(jù)（靜息心率、峰值心率、ST段下降、AT時(shí)MET、峰值MET、AT時(shí)攝氧量、VO2peak及VO2peak%等運(yùn)動(dòng)耐量指標(biāo)）與完全血運(yùn)重建組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。接受血運(yùn)重建的112例AMI患者VO2peak%為（76.1±15.8）%，其中72例（64.3%）VO2peak%＜84%，提示大部分接受血運(yùn)重建的AMI患者運(yùn)動(dòng)耐量減低。Kunz等［25］報(bào)道即使無心肌缺血（無相關(guān)癥狀且無ST段改變）的發(fā)生，且無心功能不全表現(xiàn)的心肌梗死后患者運(yùn)動(dòng)耐量仍較健康成人下降，提示心肌梗死可對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量產(chǎn)生影響，與本研究結(jié)果一致。其可能的機(jī)制為病理因素及β阻滯藥的使用有關(guān)［26-27］。心肌梗死后，心肌的收縮功能障礙及心室重構(gòu)、心室擴(kuò)大導(dǎo)致左心室收縮功能不全、心輸出量降低，周圍血管灌注不足，且運(yùn)動(dòng)過程中心輸出量不能相應(yīng)提高，進(jìn)一步加重骨骼肌灌注不足，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐量下降［25-26］。VE/VCO2指機(jī)體每排出1升二氧化碳所需的通氣量，反映換氣效率。2003年《ATS/ACCP CPET共識(shí)》［10］定義，VE/VCO2＜34為正常，無需修正年齡以及性別。另有研究顯示，VE/VCO2為心臟事件有力的預(yù)后因子［26-27］。本研究三組患者VE/VCO2較正常值均輕度升高，且完全血運(yùn)重建組及不完全血運(yùn)重建組升高，提示無論接受何種程度的血運(yùn)重建策略，伴有MVD的AMI患者換氣功能下降。早期研究顯示，當(dāng)梗死部位心肌收縮障礙嚴(yán)重程度相似時(shí)，伴有MVD的AMI患者LVEF顯著低于單支病變的AMI患者，這與非梗死部位心肌收縮功能有關(guān)，單支病變患者非梗死部位心肌往往通過過度運(yùn)動(dòng)來代償梗死部位心肌收縮障礙，而MVD患者非梗死部位心肌往往同時(shí)存在收縮功能減低的情況，故不能夠有效代償［27-28］。除LVEF減少外，多項(xiàng)研究提示，心肌梗死后心室舒張功能受損、左心室充盈壓升高、肺靜脈及肺毛細(xì)血管楔壓的升高導(dǎo)致的肺通氣灌注異常，通氣/血流比例失衡，無效腔容量增大，換氣功能下降［28-31］。

本研究為回顧性研究，樣本量較小，因此有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；研究對(duì)象受到CPET處方限制，病情相對(duì)較輕，心功能較好；隨訪時(shí)間較短，還需評(píng)估遠(yuǎn)期MACE發(fā)生的差異。綜上，急性期PCI不完全血運(yùn)重建首次AMI患者的運(yùn)動(dòng)耐量并不遜于完全性血運(yùn)重建患者，本結(jié)果為臨床中結(jié)合患者實(shí)際情況選擇治療策略提供理論依據(jù)。