中藥抗抑郁機制研究進展*

周榮仙，熊 磊，王 納

（云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明650500）

抑郁癥（depressive disorder）又稱抑郁障礙（major depressive disorder，MADD）[1-2]，是一類全球性的精神疾病，以顯著而持久的情緒低落為主要臨床特征，且常伴隨睡眠障礙、乏力、失眠等軀體癥狀，具有高發(fā)病率、高復發(fā)率、高致殘率及高自殺率等特點[3-4]。據世界衛(wèi)生組織最新報道，全球抑郁癥患者約有3.22 億，患病率高達4.4%，我國抑郁癥患病率約為4.2%[5]。抑郁癥發(fā)病率高居精神疾病之首，影響患者心理及軀體健康。隨著不斷深入研究抑郁癥，對于其發(fā)病機制，相關學者提出了以下幾種學說：單胺類神經遞質學說、炎癥反應學說、神經內分泌學說、微生物-腸-腦軸學說以及神經營養(yǎng)因子學說等[6-7]。抑郁癥發(fā)病率居高，危害性大，又缺乏針對性高效治療藥物。中醫(yī)對抑郁癥認識源遠流長，可早見于“郁證”，且中藥具有多靶點、多方位治療作用。基于現有抗抑郁藥物的缺陷和市場需求的緊迫性，中藥進行抗抑郁作用機制研究備受關注。本文從抗抑郁中藥復方、藥對、單味藥作用機制進行綜述，為研發(fā)中藥抗抑郁新藥提供參考依據。

1 中醫(yī)對抑郁癥的認識

中醫(yī)古籍中無抑郁癥病名的記載，參考其癥狀描述可見于“郁病”“百合病”“臟躁”“梅核氣”等病證中，屬于“情志”病范疇。中醫(yī)認為其病機為氣機郁滯、情志不舒，如《素問·陰陽應象大論》曰：“人有五臟化五氣，以生喜、怒、悲、憂、恐?！薄鹅`樞·本神》中有記載：“所以任物者謂之心”，認為心主宰軀體功能、反應自身和世界意識情感，與情志疾病關系最為密切。郁證患者常喜哭泣、善太息，《靈樞·口問》曰：“心者，五臟六腑之主也……故悲哀愁憂則心動，心動則五臟六腑皆搖……?！备沃魇栊梗矖l達，憂思過度使肝失疏泄，氣機不暢，肝氣郁結而郁；肝旺乘土，憂思傷脾，常表現為不欲飲食、形體消瘦等癥。郁證不僅與“七情”關系密切，同時與“六郁”氣、血、痰、火、濕、食有關[8]，《類證治裁·郁證》曰：“七情內起之郁，始而傷氣，繼必及血，終乃成勞?！庇艟靡滓鸶?、心、脾、腎虧虛，由實轉虛，臨床常以疏肝、解郁、理氣為治療原則[9]。近年來，基于對抑郁癥的認知和已有的研究基礎上，中藥的抗抑郁作用及其機制引起了廣大學者的關注。

2 中藥單方、藥對、復方抗抑郁作用機制研究

2.1 調節(jié)單胺類神經遞質 有學者提出單胺類神經遞質假說，認為抑郁癥的發(fā)生與中樞神經系統(tǒng)內單胺類神經遞質去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）及5-羥色胺（5-HT）及其受體含量減少、敏感度降低、功能異常等與密切相關[6]。臨床常用的5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）抗抑郁的作用機制為改善單胺類遞質系統(tǒng)功能。芳香中藥多含有揮發(fā)油成分，其氣味芳香走散，作用廣泛，對心腦血管、呼吸及胃腸道系統(tǒng)等疾病具有藥理學活性，同時具有較好的抗抑郁作用[10-11]。研究發(fā)現，肉豆蔻揮發(fā)油能顯著提高抑郁癥模型大鼠腦內5-HT、DA 的含量以及降低單胺氧化酶的活性而發(fā)揮抗抑郁的作用[12]；丁香揮發(fā)油經鼻給藥能透過血腦屏障，具有腦靶向作用，其中丁香酚通過嗅神經通路途徑顯著提高抑郁樣小鼠海馬5-HT 表達水平，改善小鼠抑郁樣行為[13]。抑郁癥患者常伴隨睡眠障礙、記憶力下降、學習困難等癥狀。實驗研究表明，益智仁揮發(fā)油能調節(jié)神經遞質含量及上調大腦皮質及海馬部位的表達，具有腦保護作用，同時可鎮(zhèn)靜催眠及改善學習記憶，有效改善睡眠質量[14]。研究顯示，部分藥對和中藥復方在抗抑郁方面起著重要的作用，如藥對酸棗仁-合歡花[15]可顯著提高慢性溫和不可預知性應激CUMS）結合孤養(yǎng)睡眠障礙模型大鼠海馬及血清5-HT、5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）含量，改善抑郁行為。藥對柴胡-芍藥[16-17]、中藥復方柴胡舒肝散[18]、開心散[19]、百合地黃湯[20]、歸脾湯[21]均可升高CUMS 模型大鼠的腦內DA、NE 和5-HT 水平，柴胡舒肝散還能降低DA 及5-HT 各自代謝產物3，4-二羥基苯乙酸、5-HIAA 含量[22]，百合地黃湯則降低單胺氧化酶活性，歸脾湯與氟西汀療效相當但起效更早，同時可降低氟西汀所產生的惡心、便秘等不良反應[23]。百合知母湯[24]通過上調CUMS 結合孤養(yǎng)大鼠血清及大腦皮質5-HT、NE 表達水平而產生抗抑郁效應。目前，基于調節(jié)神經遞質研發(fā)的抗抑郁藥起效時間長，通常需6～8 周才能起效，有效率為60%～70%[25]，起效時間長可能降低患者的治療信心，影響療效。因此，抗抑郁中藥能否縮短起效時間、提高療效是一個重要的研究方向。

2.2 調節(jié)免疫細胞因子 抑郁癥機體內常出現致炎細胞因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等分泌增加，抗炎細胞因子白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等減少，炎性細胞因子與抑郁癥的發(fā)生有關，提出免疫細胞因子假說。研究發(fā)現，交泰丸[26]可明顯改善CUMS 模型大鼠抑郁樣行為及海馬神經元損傷，其機制可能與下調血清及海馬致炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-10 表達有關。黃連解毒湯[27]通過降低海馬CA1 區(qū)小膠質細胞的數量和IL-6/IL-10、TNF-α 等炎癥細胞因子濃度，從而發(fā)揮抗抑郁效應。臨床研究中發(fā)現，李慶麗[28]等選取缺血性腦卒中后抑郁癥住院患者112 例，血清中IL-1β，IL-6 和TNF-α 均出現升高，隨機分為解郁通絡方組和鹽酸帕羅西汀組，結果顯示，兩者均能減少以上炎癥因子釋放，升高T 淋巴細胞亞群CD3+，CD4+及降低CD8+水平，且解郁通絡方總有效率明顯高于對照組，通過抑制炎癥因子釋放而達到抗抑郁作用。

2.3 調節(jié)神經內分泌 抑郁癥的發(fā)生與下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）功能亢進密切相關，血清促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、皮質醇（CORT）、促腎上腺皮質激素（ACTH）升高，有學者提出神經內分泌學說。抑郁癥患者長期處于慢性應激狀態(tài)，激素水平易受到情緒的影響，同時，激素又影響情緒的調節(jié)。實驗研究表明，合歡花水提物[29]可降低CUMS 模型大鼠血清CORT 和ACTH 含量，減輕海馬CA1 區(qū)病理損傷，改善抑郁癥模型大鼠的抑郁癥狀及提高其學習能力。當歸補血湯[30]可抑制HPA 軸，降低皮質醇水平以減少海馬損傷。溫陽解郁湯[31]能降低CUMS 模型大鼠血清CRH、GR、ACTH、CORT 水平升高, 并能減少海馬組織損傷。百合疏肝安神湯[32]下調焦慮性抑郁癥大鼠模型血漿CORT,ACTH,CRH 水平，緩解焦慮性抑郁癥模型大鼠焦慮抑郁樣行為，其作用機制可能為通過調節(jié)HPA 軸結構功能紊亂從而達到抗抑郁作用。

2.4 調節(jié)神經營養(yǎng)因子及保護神經元 神經元的生存、分化發(fā)育、突觸形成、神經可塑等與神經營養(yǎng)因子密不可分，其家族龐大，主要分為神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經營養(yǎng)因子3（NT-3）等，研究發(fā)現抑郁癥的發(fā)生與NGF、BDNF 分泌減少有關，提出神經營養(yǎng)因子學說。藥對梔子—刺五加含藥血清和刺五加含藥血清有利于抑郁癥模型大鼠海馬神經元在高皮質激素環(huán)境下的存活、增殖、生長，具有促進海馬神經元發(fā)生的作用，可能是該藥對抗抑郁作用的機制之一[33]。酸棗仁-合歡花能顯著改善抑郁模型大鼠的抑郁癥狀，其作用機制可能為降低海馬CA3 區(qū)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12（caspase-12）表達，抑制海馬CA3 區(qū)細胞凋亡，保護海馬神經元[34]。石菖蒲-郁金藥對具有抗抑郁作用，能提血清總睪丸酮水平，抑制大鼠大腦海馬CA3 區(qū)神經元凋亡，其抗抑郁作用機制可能是是調節(jié)錯誤折疊蛋白、性激素分泌、海馬神經元凋亡[35]。開心散[36]能通過CUMS 模型小鼠環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號通路上調C6 細胞中NGF與BDNF 的表達，發(fā)揮抗抑郁效應。越鞠丸具有獨特的快速持久抗抑郁作用，其在CUMS 模型大鼠和抑郁癥患者身體均出現顯著的抗抑郁作用，單次給藥后改善小鼠抑郁樣行為并增強中樞調控抑郁腦區(qū)突觸可塑性[37-38]，并且升高抑郁癥患者血清BDNF 水平[39]。馬瑤[40]等將越鞠丸作用于抑郁樣模型小鼠，發(fā)現其可激活海馬PKA-ERK-CREB 信號通路，促進海馬神經元再生，改善小鼠抑郁樣行為。丹梔逍遙散[41]對肝郁脾虛型抑郁癥具有良好的療效，該方劑中的梔子醇提取物可快速升高抑郁癥模型小鼠海馬中BDNF 的表達水平，可能為抗抑郁的作用機制。助陽開郁方[42]可上調CUMS 模型大鼠海馬組織突觸素（SYP）和腦BDNF蛋白的表達，改善其抑郁癥狀，保護海馬神經元，改善海馬神經可塑性從而發(fā)揮抗抑郁效應。薛文達[43]等發(fā)現越鞠丸快速抗抑郁作用，類似于氯胺酮，在微觀分子指標上抗抑郁作用甚至更優(yōu)于氯胺酮。

2.5 調節(jié)微生物-腸-腦軸功能 最新研究發(fā)現，腸道微生物對腦的神經生化及各類腦行為具有調節(jié)作用，“微生物-腸-腦軸”這一概念正式提出，其由自主及腸神經系統(tǒng)，及神經內分泌及免疫系統(tǒng)所構成復雜雙向調控網絡[44]。研究發(fā)現，抑郁癥患者腸道菌群多樣性和豐富度度均有所下降，雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬含量降低，腸道微生物紊亂與抑郁癥的發(fā)生有關[45-46]臨床研究表明，加味逍遙顆粒[47]治療肝郁脾虛型抑郁癥患者，4 周后發(fā)現乳酸桿菌、雙歧桿菌菌落數，推測其抗抑郁作用可能與改善腸道菌群失調有關。另有研究發(fā)現，四神丸[48]、四君子湯[49]、七味白術散[50]等常用中藥復方被證實對腸道菌群具有一定調節(jié)作用，但目前還未發(fā)現將其運用于抑郁癥的相關研究。

3 小結與展望

綜上所述，中藥具有化學成分多樣、藥理作用多靶點的優(yōu)勢，并且不同成分之間存在協同作用，中藥復方、藥對、單味藥可能通過調節(jié)單胺類神經遞質、免疫細胞因子、神經內分泌、微生物-腸-腦軸功能、神經營養(yǎng)因子等多方位、多靶點發(fā)揮抗抑郁作用。然而，現有抑郁癥模型單一，很難與臨床常見證型一一對應，若能建立證型模型，則可更好在“辨證論治”的理論基礎上抗抑郁治療；抑郁癥患者病程較長，研究表明，部分芳香中藥經鼻吸入可透過血腦屏障，改善小鼠抑郁樣行為，發(fā)揮抗抑郁效應，有待開發(fā)新藥；此外，部分中藥抗抑郁療效確切，但在是否能彌補西藥起效慢、有效率低等方面研究尚少，有待進一步研究。中藥的抗抑郁機制和作用靶點，挖掘高效、安全、快速的抗抑郁新方法和新藥等方面具有廣闊的研究前景。