基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查結(jié)果的藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀和對(duì)策研究

張琳

[摘要] 目的 觀察藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查結(jié)果，總結(jié)藥物臨床試驗(yàn)存在的問題，提出相應(yīng)的解決對(duì)策，提升臨床試驗(yàn)質(zhì)量。方法 收集16個(gè)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查存在的問題，結(jié)合藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)分析項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查存在的問題。結(jié)果 經(jīng)過藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，結(jié)果顯示6個(gè)項(xiàng)目存在違反數(shù)據(jù)核查要點(diǎn)問題，共計(jì)45項(xiàng)，其中6項(xiàng)在受試者篩選方面存在問題，3項(xiàng)在知情同意書簽署及試驗(yàn)真實(shí)性方面存在問題;25項(xiàng)在試驗(yàn)過程記錄幾臨床檢查數(shù)據(jù)溯源方面存在問題;8項(xiàng)在試驗(yàn)用藥品管理中存在問題，3項(xiàng)在試驗(yàn)生物樣本采集、保存等方面存在問題。結(jié)論 臨床試驗(yàn)過程多存在臨床檢查、化驗(yàn)數(shù)據(jù)溯源以及入組數(shù)據(jù)完整性等問題，應(yīng)采取措施控制臨床試驗(yàn)質(zhì)量，確保受試者權(quán)益的實(shí)現(xiàn)。

[關(guān)鍵詞] 質(zhì)量控制;藥物臨床試驗(yàn);試驗(yàn)數(shù)據(jù);核查;現(xiàn)狀

[中圖分類號(hào)] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2019）09（c）-0156-02

藥物臨床試驗(yàn)是新藥上市前必經(jīng)的環(huán)節(jié)，研究人員通過收集、整理和分析臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的與藥品安全性和有效性相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為新藥審批提供重要的參考依據(jù)。藥品臨床試驗(yàn)在藥品質(zhì)量安全中發(fā)揮著極為重要的作用，其規(guī)范性及一致性受到了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注[1]?；谂R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查結(jié)果的藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀和對(duì)策研究尤為重要[2]。研究將以國家食藥監(jiān)總局公布的核查結(jié)果為基礎(chǔ)，對(duì)我國藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)分析，找出存在的問題，研究如何更好地保障藥物臨床試驗(yàn)階段的科學(xué)性和規(guī)范性，為我國更好地實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)工作提出建議，保證人民用藥安全和合法權(quán)益。收集16個(gè)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查存在的問題，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

收集117號(hào)公布的16個(gè)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查存在的不合格現(xiàn)狀，其中呼吸科4項(xiàng)，風(fēng)濕科6項(xiàng)，內(nèi)分泌科6項(xiàng)。嚴(yán)格按照國家食藥監(jiān)總局于2015年7月22日發(fā)布的《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）》中的要求，歸納上述16個(gè)項(xiàng)目質(zhì)量控制過程中存在的不合格項(xiàng)目，采用Excel軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入。

2? 結(jié)果

2.1? 一般情況

經(jīng)過藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，結(jié)果顯示16個(gè)項(xiàng)目存在違反數(shù)據(jù)核查要點(diǎn)問題，共計(jì)45項(xiàng)。

2.2? 受試者篩選數(shù)據(jù)完整性

入組數(shù)據(jù)完整性方面有6項(xiàng)存在不合格，申報(bào)資料篩選、入選以及分中心小結(jié)表實(shí)際臨床試驗(yàn)例數(shù)方面存在2個(gè)不合格項(xiàng)，如總結(jié)報(bào)告顯示數(shù)據(jù)為50例，而實(shí)際完成數(shù)量?jī)H為47例，其中3例脫落，該數(shù)據(jù)與分中心小結(jié)中38例完成、12例脫落也不符合。受試者代碼鑒定以及體檢等身份鑒別信息方面，存在4個(gè)不符合項(xiàng)，受試者在填寫鑒認(rèn)代碼時(shí)有遺漏或填寫錯(cuò)誤，部分未登記聯(lián)系方式、地址等;在篩選環(huán)節(jié)未對(duì)姓名代碼進(jìn)行標(biāo)記，未入組者未對(duì)其原因進(jìn)行備注。受試者的詳細(xì)信息不完整，且受試者未確認(rèn)簽字。見表1。

2.3? 知情同意書簽署及試驗(yàn)過程完整性

該內(nèi)容下共發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)不合格，主要表現(xiàn)在簽訂知情同意書時(shí)未嚴(yán)格按照受試者本人或法定代理人簽署，而是由研究者代簽或其他人代簽，且未在知情同意書上備注受試者與代簽人的關(guān)系。

2.4? 試驗(yàn)過程記錄、化驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)溯源

該方面共發(fā)現(xiàn)25項(xiàng)不合格項(xiàng)目，在CRF記錄臨床試驗(yàn)過程與執(zhí)行方案一致性方面，有4項(xiàng)不合格，表現(xiàn)在受試者未能嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查進(jìn)行操作，如部分項(xiàng)目要求方案執(zhí)行前對(duì)血常規(guī)予以檢查，用藥結(jié)束后要對(duì)尿常規(guī)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢查，而受試者未按照要求檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)以及血糖等指標(biāo)。17項(xiàng)在CRF檢查數(shù)據(jù)與心電圖室、內(nèi)鏡室等檢查數(shù)據(jù)一致性方面存在問題，研究病例及病例報(bào)告數(shù)據(jù)與檢驗(yàn)單數(shù)據(jù)不相符。如檢測(cè)某一受試者空腹血糖為6.09 mmol/L，而在患者原始病歷及CRF上登記的是6.5 mmol/L。尿妊娠試驗(yàn)大部分采用試紙?jiān)诳剖疫M(jìn)行檢查，難以追溯其源頭。2項(xiàng)在受試者用藥記錄方面存在問題，在受試者用藥方面，其具體用藥時(shí)間、劑量等于CRF表登記有出入，2項(xiàng)問題主要集中在CRF不良事件記錄方面，與原始病歷不吻合，在總結(jié)報(bào)告上也具有不一致性。部分受試者原始病歷存在低血糖事件，但在CRF上無記錄。見表2。

2.5? 試驗(yàn)用藥管理過程及記錄

8項(xiàng)在試驗(yàn)用藥品管理中存在問題。其中3項(xiàng)為試驗(yàn)藥品如疫苗等在保存、運(yùn)輸及回收原始記錄方面存在不合格。2項(xiàng)表現(xiàn)為試驗(yàn)項(xiàng)目未做好藥物使用登記說明，1項(xiàng)為藥物實(shí)際回收劑量與理論計(jì)算不相符。2項(xiàng)未對(duì)藥品貯存溫度及濕度做好說明及記錄。

2.6? 生物樣本采集、保存等方面

3項(xiàng)在試驗(yàn)生物樣本采集、保存等方面存在問題。臨床試驗(yàn)涉及到生物樣本采集、保存、運(yùn)輸?shù)榷鄠€(gè)方面，均需要做出明確的說明，并做好相應(yīng)的記錄，確保原始記錄的準(zhǔn)確性與完整性。而部分生物樣本缺少轉(zhuǎn)運(yùn)過程溫度記錄。

3? 討論

藥品的審評(píng)及審批需要通過相應(yīng)藥物臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)研究質(zhì)量及真實(shí)性與藥品安全性、有效性等有著密不可分的聯(lián)系，在公眾用藥安全方面起著決定性作用。當(dāng)前我國對(duì)臨床用藥安全給予高度關(guān)注，為保障大眾安全就醫(yī)、安全用藥，國家藥監(jiān)局強(qiáng)調(diào)要在藥品源頭確保其安全性及有效性，并發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）》，該公告對(duì)以往檢查中存在的藥品臨床試驗(yàn)相關(guān)問題進(jìn)行總結(jié)，開展了大規(guī)模的全國范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查[3]。近年來，我國進(jìn)行了藥品審評(píng)審批制度改革，其強(qiáng)調(diào)積極推進(jìn)藥品臨床試驗(yàn)管理改革，對(duì)臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序作出相應(yīng)的調(diào)整[4-5]。但凡申請(qǐng)申報(bào)藥物臨床試驗(yàn)，需要由CDE進(jìn)行審核，經(jīng)過CDE審核無異議無否定后才能夠按照提交的方案逐步實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)。改革后的藥物臨床試驗(yàn)審批流程效率大大提升，需要注意的是在加快試驗(yàn)進(jìn)程的同時(shí)，要注重藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，確保試驗(yàn)的客觀性、真實(shí)性，真正能夠?yàn)榕R床用藥安全性服務(wù)[6]。研究納入對(duì)象數(shù)據(jù)篩選要真實(shí)、有效，一方面要確認(rèn)受試者的鑒認(rèn)代碼及相關(guān)信息，另一方面要嚴(yán)格中心小結(jié)及總結(jié)報(bào)告的審核，所有納入對(duì)象均需要在醫(yī)院HIS系統(tǒng)做好記錄，確保能夠在醫(yī)院HIS系統(tǒng)中調(diào)出[7]。在臨床試驗(yàn)過程記錄及臨床檢查方面，要提升試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性、真實(shí)性意識(shí)，增強(qiáng)監(jiān)察力度及頻次，必要時(shí)可以由第三方人員參與到稽查工作中。加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量的有效控制，確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)100%溯源，做好每一個(gè)細(xì)節(jié)，規(guī)范臨床試驗(yàn)過程，確保其真實(shí)性及規(guī)范性[8]。

綜上所述，開展藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)符合倫理原則。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)成立倫理委員會(huì)，負(fù)責(zé)審查臨床試驗(yàn)方案，監(jiān)督規(guī)范開展臨床試驗(yàn)，保障受試者合法權(quán)益。倫理委員會(huì)應(yīng)構(gòu)建倫理審查工作制度、規(guī)范操作規(guī)程，確保審查公正、公開、客觀，進(jìn)而保障藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 謝振偉，范華瑩，王瓅玨，等.藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查常見問題與對(duì)策建議[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（22）：2299-2302.

[2]? 王安娜，李見明，錢雪，等.2008-2015年歐盟藥物臨床試驗(yàn)檢查情況分析[J].中國新藥與臨床雜志，2017，21（4）：196-202.

[3]? 劉峰，鄧貴新，李雪芹，等.實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)存在問題的調(diào)查分析與對(duì)策研究[J].中國新藥雜志，2017，13（17）：79-83.

[4]? 何高麗，曾濤，張煒，等.藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查臨床部分常見問題的原因分析及控制措施[J].中國新藥與臨床雜志，2018，24（1）：24-28.

[5]? 汶柯，王瑾，蔡蕓，等.基于風(fēng)險(xiǎn)的移動(dòng)醫(yī)療APP在藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集的應(yīng)用[J].中國新藥雜志，2017，16（22）：2706-2709.

[6]? 鄭航，吳晶，單秋月，等.中國臨床醫(yī)師關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)實(shí)踐與態(tài)度研究—基于大學(xué)附屬醫(yī)院與非大學(xué)附屬醫(yī)院比較[J].中國新藥與臨床雜志，2018，37（4）：198-203.

[7]? Tan XS，Jin CZ，Meng GY，et al.Study on the Learning Situation and Countermeasure of Cross Major Candidates of Agriculture Master in Local Colleges A Case Study of Hunan University of Humanities，Science and Technology[J].Education Teaching Forum，2017，15（3）：24-28.

[8]? Xie J，Yong LI， Liu H，et al.Mechanism analysis and countermeasure research on the misoperation of the zero sequence directional pilot protection of line[J].Power System Protection & Control，2017，45（4）：19-25.

（收稿日期：2019-06-24）