胰腺癌的靶向治療藥物研究進(jìn)展

史亞敏，魯 悅，武 鑫，陳建明*

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，福州 350108；2.上海維洱實(shí)驗(yàn)室，上海 201712)

胰腺癌是目前發(fā)病率較高的一種癌癥，并且早期診斷較為困難。一方面胰腺位于人體右上腹后側(cè)，位置隱蔽，容易被忽略從而延誤治療時機(jī)，另一方面，胰腺癌確診后發(fā)展迅速，預(yù)后極差[1]。目前針對晚期胰腺癌的治療手段主要是手術(shù)以及聯(lián)合放、化療，但胰腺癌屬于低氧性腫瘤,對常規(guī)放療不敏感，且美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network)提供的4條可手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)表明，并不是每位胰腺癌患者都適合手術(shù)切除，即使手術(shù)切除后也有很大概率出現(xiàn)并發(fā)癥、感染或者轉(zhuǎn)移[2]。針對不適合手術(shù)切除以及術(shù)后需要治療或者化療的胰腺癌患者，目前靶向藥物治療取得了重大突破，成為了一種發(fā)展前景較好的治療方式。本文對近年來胰腺癌靶向治療藥物的研究進(jìn)展作一綜述。

1 血管靶向治療藥物

胰腺癌的轉(zhuǎn)移很大程度上取決于新生血管的形成，而血管新生主要由血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)進(jìn)行調(diào)節(jié)。目前已發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者血清中VEGF的濃度高于正常人和慢性胰腺炎患者，且與腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。這提示可將靶向藥物直接與VEGF結(jié)合，阻斷其與受體的相互作用，或?qū)⑺幬镏苯幼饔糜赩EGF受體，達(dá)到緩解或治療胰腺癌的目的[3]。

貝伐單抗(商品名 Avastin)能直接與VEGF結(jié)合，阻斷形成血管的重要蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮抗癌作用，已被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療[4]。有研究對胰腺癌的靶向治療(常規(guī)治療+貝伐單抗+西妥昔單抗)與常規(guī)治療(吉西他濱+順鉑+氟尿嘧啶)進(jìn)行了對比，以無進(jìn)展生存期和總體生存期為評價指標(biāo)，結(jié)果表明，常規(guī)治療組患者無進(jìn)展生存期的中位時間約為3個月，靶向治療組為9個月(P<0.001)；常規(guī)治療組患者的總體存活時間中位數(shù)為7個月，靶向治療組為10個月(P=0.003)，但當(dāng)患者年齡在60歲以上時，總體生存率沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)[5]。一項(xiàng)動物藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，經(jīng)過靶向治療的荷胰腺癌小鼠的腫瘤重量顯著減輕[6]。這些發(fā)現(xiàn)提示，靶向藥物與常規(guī)療法結(jié)合可能有助于抑制胰腺腫瘤的生長并延長患者總體生存期。厄洛替尼和舒尼替尼均為酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于VEGF受體。厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱于2005年11月被FDA批準(zhǔn)用于局部晚期不可切除或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者。舒尼替尼于2016年12月被批準(zhǔn)用于胰腺癌的治療。由于厄洛替尼片劑口服首過效應(yīng)大，生物利用度低，近期有學(xué)者在白蛋白納米粒上加載厄洛替尼，提供了一種可供注射的厄洛替尼白蛋白納米粒(E-ANPs)，提高了藥物在體內(nèi)的生物利用度。對胰腺癌ASPC-1和PANC-1細(xì)胞系的細(xì)胞毒性評估結(jié)果表明，48 h后厄洛替尼和E-ANPs引起的細(xì)胞毒性與濃度均成正相關(guān)(P<0.05)。厄洛替尼對ASPC-1和PANC-1細(xì)胞系的IC50值分別為(116.9±0.1) μg/ml和(148.1±0.1) μg/ml，E-ANPs分別為(38.7±0.1) μg/ml和(49.0±0.1) μg/ml，說明E-ANPs具有較好的抗腫瘤效果，是一種前景較好的胰腺癌靶向治療藥物[7]。

2 細(xì)胞靶向治療藥物

腫瘤細(xì)胞具有無限繁殖的能力，因此可以腫瘤細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)或異常的核酸、蛋白等為靶標(biāo)，抑制或破環(huán)腫瘤細(xì)胞的生長周期，使腫瘤細(xì)胞凋亡。

miR-125a-5p屬于微小RNA，其在胰腺腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，可以作為胰腺癌治療的一個靶點(diǎn)。基于此，上海吉瑪公司設(shè)計并合成了一種類似小干擾RNA的片段，序列為5′-UCACAAGUUAGGGUCUCAGGGA-3′，可作為miR-125a-5p抑制劑使腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。另已證實(shí)半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)作為一種基質(zhì)蛋白在胰腺腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，可以成為治療胰腺癌的一個靶標(biāo)[9]?；诖?，以人血白蛋白為載體，把細(xì)胞毒藥物紫杉醇制備成白蛋白結(jié)合型紫杉醇，可通過載藥白蛋白與腫瘤間質(zhì)中高表達(dá)的SPARC結(jié)合，從而使藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)富集，達(dá)到抑制腫瘤間質(zhì)細(xì)胞生長的目的。Von Hoff等[10]曾在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中以白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱與吉西他濱單藥對治療胰腺癌的療效進(jìn)行對比，以總生存期為主要評價指標(biāo)，無進(jìn)展生存期和總有效率為次要評價指標(biāo)。結(jié)果表明，聯(lián)合治療組的中位總生存期為8.5個月，吉西他濱單藥組為6.7個月(P<0.001)；聯(lián)合治療組的無進(jìn)展生存期為5.5個月，吉西他濱單藥組為3.7個月(P<0.001)；聯(lián)合治療組和吉西他濱單藥組的1年生存率分別為35%和22%，兩年生存率分別為9%和4%。這些結(jié)果表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)用吉西他濱能明顯延長胰腺癌患者的總生存期。FDA于2013年批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱(nPTX/GEM)作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療藥物，但其易產(chǎn)生耐藥性也是目前存在的一大問題。有研究表明，甲磺酸奈莫司他(nafamostat mesilate,NM)是一種有效的核因子-κB(NF-κB)抑制劑，在nPTX/GEM治療中加用NM，可以通過抑制NF-κB的活性，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果[11]。

3 免疫靶向治療藥物

人體的免疫反應(yīng)主要是通過T細(xì)胞發(fā)揮免疫應(yīng)答，清除腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞特有的腫瘤微環(huán)境常使其能夠逃避免疫系統(tǒng)的識別或殺傷。目前胰腺癌的免疫靶向治療藥物主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、疫苗等，通過這些藥物可以達(dá)到緩解或治療胰腺癌的目的。

3.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 在人體正常的生理狀態(tài)下，激活后的T細(xì)胞會由眾多的共刺激分子與共抑制信號精細(xì)調(diào)節(jié)，這些抑制信號就是免疫檢查點(diǎn)。但腫瘤細(xì)胞卻存在一種特性，它可以異常上調(diào)免疫抑制分子或下調(diào)免疫激活分子，從而抑制T細(xì)胞激活，逃避免疫殺傷[12]。因此通過人體自身發(fā)揮免疫作用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為了治療胰腺癌的研究熱點(diǎn)。目前研究最多的免疫檢查點(diǎn)分子是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)、程序性死亡受體-1(PD-1)以及程序性死亡配體-1(PD-L1)[13]。研究表明，CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑在黑素瘤中作為單一治療藥物是有效的[14-15]。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了一項(xiàng)CTLA-4抑制劑伊匹單抗(ipilimumab)治療胰腺癌的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果表明，27例受試者中有20例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，證實(shí)了3.0 mg/kg的單藥伊匹單抗治療晚期胰腺癌無效[16]。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，很可能是因?yàn)橐认侔┠[瘤微環(huán)境中嚴(yán)重的纖維炎癥反應(yīng)導(dǎo)致基質(zhì)的高度纖維化，限制了藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞[17]。有研究將抗血管生成藥物與抗PD-L1治療聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)抗PD-L1治療可增加胰腺癌對抗血管生成藥物的敏感性并延長其功效，抗血管生成藥物又可以改善抗PD-L1治療[18]。這種組合治療彌補(bǔ)了之前單用免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效不明顯的缺點(diǎn)。

3.2 疫苗 疫苗可以特定的抗原為靶點(diǎn)，誘導(dǎo)并激活T細(xì)胞識別和防御腫瘤細(xì)胞，阻止腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，從而使人體自身免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，殺死腫瘤細(xì)胞。隨著FDA批準(zhǔn)針對前列腺癌患者的第一個治療性疫苗Provenge上市，治療性疫苗的研究給其他癌癥的治療帶來了希望[19]。黏蛋白1(mucin1，MUC1)是一種大型跨膜糖蛋白，在胰腺腫瘤細(xì)胞中，MUC1是一種重要的人類腫瘤抗原，MUC1甲基化可用于人胰腺癌的鑒別診斷[20]。同時樹突狀細(xì)胞(DC)作為抗原提呈細(xì)胞在人體免疫方面發(fā)揮著重要作用。一項(xiàng)研究在聯(lián)合使用細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞和吉西他濱治療的基礎(chǔ)上，再聯(lián)合使用攜帶MUC1的DC(MUC1-DC)疫苗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)42例不可手術(shù)切除的胰腺癌患者的中位生存時間為13.9個月，1年生存率為51.1%，其中1例(2.4%)患者完全緩解，3例(7.1%)患者部分緩解，22例(52.4%)患者病情穩(wěn)定，說明MUC1-DC疫苗聯(lián)合細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞和吉西他濱可緩解不可切除的胰腺癌患者的病情[21]。但并非每一種疫苗均可用于疫苗聯(lián)合化學(xué)藥物的療法。在一項(xiàng)有關(guān)端粒酶蛋白疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，1062例患者被隨機(jī)分配到化療組(吉西他濱+卡培他濱)、序貫化學(xué)免疫治療組(先兩個周期的吉西他濱+卡培他濱，再皮下注射端粒酶蛋白疫苗)和化療免疫治療組(同時使用吉西他濱、卡培他濱、端粒酶蛋白疫苗)，以中位生存期為評價指標(biāo)。結(jié)果3組患者的中位生存期分別為7.9、6.9、8.4個月，三者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異，說明端粒酶蛋白疫苗結(jié)合化學(xué)療法并不能改善患者的總體生存率[22]。關(guān)于胰腺癌疫苗仍需進(jìn)一步研究。

4 存在的問題及展望

胰腺癌患者預(yù)后差，手術(shù)切除易發(fā)生腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤，常規(guī)藥物治療效果不理想，易產(chǎn)生耐藥性，靶向治療可使藥物精準(zhǔn)作用于腫瘤細(xì)胞或組織，但仍存在一些問題，如目前的胰腺癌一線治療藥物白蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合療法，雖然增強(qiáng)了療效，但骨髓抑制問題突出。胰腺癌的免疫療法通過激活人體自身的免疫機(jī)能發(fā)揮作用，同時輔助其他的治療手段可避免腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視和殺傷，從而抑制或消除腫瘤細(xì)胞，是目前靶向研究的熱點(diǎn)之一。針對胰腺癌的靶向治療，尋找新的作用靶點(diǎn)，明確作用機(jī)制具有較大的研究意義。