從禁忌證角度評(píng)價(jià)丹紅注射液臨床使用的合理性

尋志坤，賈立華，李忠東

(國家電網(wǎng)公司北京電力醫(yī)院,首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院藥劑科，北京 100073)

丹紅注射液由丹參和紅花提取制備，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)的功效，在臨床使用廣泛，常用于冠心病、心絞痛、心肌梗死、腦血栓等的輔助治療[1]。丹紅注射液的主要禁忌證是有出血傾向，但目前未見根據(jù)該項(xiàng)禁忌證來評(píng)價(jià)其臨床使用合理性的報(bào)道。為此，本研究采用預(yù)測缺血性卒中后抗血小板藥物服用相關(guān)嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的S2TOP-BLEED評(píng)分系統(tǒng)和預(yù)測冠心病患者出血風(fēng)險(xiǎn)的CRUSADE評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)使用丹紅注射液患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)調(diào)查患者出血情況，從而判定丹紅注射液臨床使用的合理性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性調(diào)查2017年3月至2018年4月在國家電網(wǎng)公司北京電力醫(yī)院心內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科住院的病例，根據(jù)醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，收集使用丹紅注射液的所有病例的病歷號(hào)，根據(jù)病歷號(hào)順序，按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)抽取200例，作為使用丹紅注射液組；按照相同的抽樣方法隨機(jī)抽取同一時(shí)間段內(nèi)未使用丹紅注射液的病例，共120例，作為未使用丹紅注射液組。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷中包括缺血性卒中或冠心病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院后48 h內(nèi)死亡者；(2)合并嚴(yán)重感染者；(3)合并肝功能損害者；(4)合并惡性腫瘤者；(5)合并免疫系統(tǒng)疾病者；(6)合并深靜脈血栓、肺栓塞者；(7)合并血液系統(tǒng)疾病者;(8)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等凝血指標(biāo)異常者。

1.3 評(píng)價(jià)方法

1.3.1 患者出血情況調(diào)查 出血判定標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)皮膚出血、牙齦出血、鼻出血、咯血、消化道出血、顱內(nèi)出血、心包出血、血尿(排除由腎臟器質(zhì)性病變引起)、穿刺處滲血、血腫及假性動(dòng)脈瘤等情況。采用2011年美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(Academic Research Consortium，ARC)提出的出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)出血分型標(biāo)準(zhǔn)[2]，將出血分為0～5型(見表1)。

表1 出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(BARC)出血分型標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Bleeding classification standards of Bleeding Academic Research Consortium

Hb:血紅蛋白；CABG:冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)

1.3.2 S2TOP-BLEED評(píng)分系統(tǒng) 根據(jù)S2TOP-BLEED評(píng)分系統(tǒng),對(duì)主要診斷為缺血性卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。評(píng)分0～10分為低危,11～15分為中危,>15分為高危，見表2。

表2 S2TOP-BLEED評(píng)分Table 2 S2TOP-BLEED scores

BMI：體質(zhì)量指數(shù)

1.3.3 CRUSADE評(píng)分系統(tǒng) 根據(jù)CRUSADE評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)主要診斷為冠心病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，評(píng)分1～20分為極低危,21～30分為低危，31～40分為中危，41～50分為高危，51～91分為極高危，見表3。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 丹紅注射液使用組與未使用組之間出血率的比較，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。出血率=(出血例數(shù)/患者總例數(shù))×100%。

2 結(jié) 果

使用丹紅注射液組有13例發(fā)生出血，出血率為6.5%(13/200)；未使用丹紅注射液組有1例發(fā)生出血，出血率為0.8%(1/120)，見表4。在使用丹紅注射液組，缺血性卒中患者為110例，僅有1例沒有使用抗凝或抗血小板藥物；冠心病患者為90例，僅有2例沒有使用抗凝或抗血小板藥物。缺血性卒中患者有44例S2TOP-BLEED評(píng)分為高危級(jí)別，其中有7例出血，且出血潛伏期較短，平均出血潛伏期為(2.71±1.89) d(見表5)；出血的7例中，有3例在使用丹紅注射液1 d后就出現(xiàn)了出血現(xiàn)象，有6例使用了至少1種抗凝或抗血小板藥物。冠心病患者有38例CRUSADE評(píng)分為極高危級(jí)別，均使用了至少1種抗凝或抗血小板藥物，其中有6例出血，出血潛伏期較長，平均出血潛伏期為(10.00±13.46) d(見表5)；18例評(píng)估為高危級(jí)別者，無出血患者。在未使用丹紅注射液組，缺血性卒中患者有60例，僅1例沒有使用抗凝或抗血小板藥物，S2TOP-BLEED評(píng)分為高危級(jí)別者31例，無出血患者；冠心病患者有60例，均使用了至少1種抗凝或抗血小板藥物，CRUSADE評(píng)分為極高危級(jí)別者24例，其中有1例發(fā)生出血(見表4)。

表3 CRUSADE評(píng)分Table 3 CRUSADE scores

a：1 mm Hg=0.133 kPa

表4 丹紅注射液對(duì)不同出血風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者出血率的影響Table 4 Impact of Danhong injection on the rate of bleeding in patients with different bleeding risk grades

3 討 論

丹紅注射液在臨床使用廣泛，國內(nèi)已有學(xué)者根據(jù)其適應(yīng)證、用法用量以及溶媒選擇的適宜性開展了臨床使用的合理性評(píng)價(jià)工作[3]。但如何針對(duì)丹紅注射液的禁忌證，即出血傾向患者禁用，來開展合理用藥評(píng)價(jià)工作，國內(nèi)未見相關(guān)報(bào)道。出血傾向通常指凝血功能明顯異常，如APTT>60 s、INR>2等[4]。但臨床上少部分患者凝血功能未見明顯異常，在使用抗凝或抗血小板藥物(如低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等),以及活血化瘀中成藥(如丹紅、血栓通、疏血通等)后，也發(fā)生了出血現(xiàn)象。這類患者的出血風(fēng)險(xiǎn)往往被臨床醫(yī)師所忽視。

S2TOP-BLEED出血評(píng)分系統(tǒng)和CRUSADE出血評(píng)分系統(tǒng)常分別用于缺血性卒中患者和冠心病患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，后者評(píng)分內(nèi)容雖不像前者包含抗凝或抗血小板藥物使用情況，有一定的局限性，但其價(jià)值仍得到學(xué)術(shù)界認(rèn)可[5]。本研究首次利用S2TOP-BLEED出血評(píng)分系統(tǒng)對(duì)缺血性卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，采用CRUSADE出血評(píng)分系統(tǒng)對(duì)冠心病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，S2TOP-BLEED出血評(píng)分為高危的缺血性卒中患者和CRUSADE出血評(píng)分為極高危同時(shí)使用至少1種抗凝或抗血小板藥物的冠心病患者，即便其凝血指標(biāo)正常，也可能存在出血傾向，最好不要使用丹紅注射液。值得注意的是，本研究收集的缺血性卒中患者中，有2例S2TOP-BLEED出血評(píng)分為高危的患者在使用丹紅注射液當(dāng)天出現(xiàn)了大便潛血陽性，有1例高?；颊咴谑褂玫ぜt注射液當(dāng)天出現(xiàn)了膀胱造瘺處持續(xù)血性滲出。上述3例患者雖不能證明出血是丹紅注射液引起，但至少可以提示S2TOP-BLEED出血評(píng)分高危的患者出血風(fēng)險(xiǎn)大，應(yīng)禁止使用丹紅注射液。因此，本研究在病例統(tǒng)計(jì)中未排除使用丹紅注射液當(dāng)天發(fā)生出血的病例。

除了丹紅注射液，一些用于心腦血管系統(tǒng)疾病的活血化瘀中成藥說明書也規(guī)定了有出血傾向患者禁用，如疏血通注射液、丹參注射液等。這些藥物也可采用S2TOP-BLEED評(píng)分系統(tǒng)和CRUSADE評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。前者評(píng)級(jí)為高危的缺血性卒中患者以及后者評(píng)級(jí)為極高危的冠心病患者均可視為有出血傾向，可考慮禁用這類活血化瘀藥物。

表5 使用丹紅注射液患者的出血情況匯總Table 5 Summarized data of bleeding in patients treated with Danhong injection

a：增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥物的用法用量，其中阿司匹林腸溶片100 mg，qd；硫酸氫氯吡格雷片75 mg，qd；那曲肝素鈣注射液5700 IU抗Ⅹa因子(歐洲藥典單位)，qd；前列地爾注射液10 μg，qd；蚓激酶腸溶膠囊60萬IU,tid；b：排除因腎臟器質(zhì)性病變引起的尿潛血陽性