減少乳腺癌心臟照射劑量的放療技術(shù)研究進(jìn)展

王升曄，杜向慧，陳 明（審校）

（浙江省腫瘤醫(yī)院浙江省胸部腫瘤（肺、食管）診治技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 浙江 杭州 310022）

近年來，乳腺癌的發(fā)病率逐年提高，隨著多種治療手段的改進(jìn)，其生存率也有所提高。一些乳腺癌患者甚至能存活至20 年以上[1-2]，而一部分乳腺癌患者并非死于原發(fā)腫瘤，而是死于放療相關(guān)的心臟疾病。因此，在乳腺癌放療患者中減少心臟照射是非常有必要的[1]。醫(yī)學(xué)家們研究出了一些減少乳腺癌患者的心臟受量的方法，其中包括優(yōu)化設(shè)野角度、應(yīng)用多葉光柵準(zhǔn)直器，調(diào)強(qiáng)放療包括容積調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用，放療的體位改變，深吸氣屏氣以及門控技術(shù)，采用質(zhì)子束的照射及部分乳腺加速放療等。

1 設(shè)野角度的優(yōu)化及多葉光柵的應(yīng)用

乳腺放療學(xué)家為使乳腺靶區(qū)得到最優(yōu)覆蓋，往往對切線野設(shè)野角度進(jìn)行優(yōu)化，以減少心臟的受照。Bartlett 等的研究結(jié)果提示[3]，直接通過目測調(diào)整切線野的角度，就能減少全乳放療約1/3 的患者及乳腺瘤床區(qū)放療約1/10的患者的心臟平均劑量。多葉光柵的使用進(jìn)一步減少了心臟受量。在三維放療時(shí)代，建議勾畫靶區(qū)以確定照射野的放療計(jì)劃。對于腫瘤位于下象限的左側(cè)乳腺癌患者來說，不論瘤床及靶區(qū)的位置和劑量分布，心臟都會受到較多照射。

2 調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulation radiated therapy，IMRT）與容積調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）

調(diào)強(qiáng)放療與以拉弧技術(shù)著稱的容積調(diào)強(qiáng)放療，使靶區(qū)的適形度更為優(yōu)化，進(jìn)一步減少乳腺癌放療時(shí)心臟高劑量區(qū)域。在全乳放療的背景下，Jin[7]等對不同放療方式下的心臟V20的數(shù)值進(jìn)行了報(bào)道：在標(biāo)準(zhǔn)的切線野聯(lián)合楔形板放療時(shí)為5.6%，在正向IMRT 時(shí)是4.3%，在七野逆向IMRT 時(shí)是2.1%，在切線野為主野的逆向IMRT 時(shí)則是2.0%。Jin 等同時(shí)也報(bào)道了不同放療方式下的心臟平均劑量：在標(biāo)準(zhǔn)切線野聯(lián)合楔形板照射時(shí)是3.7Gy，在正向IMRT 時(shí)是3.2Gy，七野逆向IMRT 時(shí)是4.4Gy，而在切線野為主野的逆向IMRT 時(shí)則為2.2Gy。單純?nèi)嫦虻腎MRT 可能存在復(fù)雜設(shè)野和低劑量區(qū)的擴(kuò)展，故心臟平均劑量也會相應(yīng)增加[7]；而主流的切線野照射方式對減少心臟平均劑量更為有效，綜上建議使用切線野為主野的逆向IMRT[4-8]。

在泛淋巴結(jié)引流區(qū)聯(lián)合全乳放療時(shí)，隨著靶區(qū)擴(kuò)大至內(nèi)乳淋巴鏈區(qū)甚至于整個(gè)胸部，心臟平均劑量也相應(yīng)增加。Zhang 和Zheng[6]等報(bào)道了在寬切線野為主野的正向IMRT時(shí)，心臟的平均劑量高達(dá)19Gy；Popescu 等[9]也做了類似報(bào)道：心臟平均劑量在逆向IMRT 時(shí)為14.1Gy，在逆向VMAT 時(shí)則為10.9Gy。泛淋巴結(jié)引流區(qū)的照射也使其他正常危及器官（organs at risk，OARs）的照射范圍及劑量相應(yīng)增加。如Popescu 等[9]把對側(cè)肺和對側(cè)乳腺作為研究對象：對側(cè)肺的平均劑量在寬的切線野時(shí)為0.8Gy，在九野逆向放療時(shí)為4.3Gy；對側(cè)乳腺受照5Gy 以上的體積在寬的切線野是85cm3，在九野逆向放療時(shí)為131cm3。由于靶區(qū)范圍的擴(kuò)大，這些OARs 在調(diào)強(qiáng)放療時(shí)所照射到的低劑量區(qū)范圍增大，而切線野較相對垂直的調(diào)強(qiáng)主設(shè)野能夠減少低劑量照射范圍[5-7]。OARs 的受照劑量增加了第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其會增加吸煙患者罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。

VMAT 又稱“彎著的領(lǐng)帶”，可以從切線野的任意一邊，沿機(jī)架角拉出一定的弧度。Osman 等顯示[8]，類VMAT 技術(shù)與三維適形放療（conformal radiotherapy， CRT）相比，能夠?qū)⑿呐K平均劑量從9.0Gy 降至5.8Gy，如果將VMAT 與屏氣技術(shù)相結(jié)合，心臟平均劑量可進(jìn)一步下降至4.1Gy。誠然，與三維CRT 相比，IMRT 和VMAT 增加了OARs 低劑量區(qū)的照射，同時(shí)也增加了放療計(jì)劃的復(fù)雜性和驗(yàn)證的難度。在IMRT 和VMAT 這兩種調(diào)強(qiáng)放療的比較中，多野的IMRT 實(shí)施需要更長時(shí)間，約長達(dá)9 分鐘；VMAT 放療實(shí)施更為便捷，僅需要4 分鐘[9]；并且VMAT 技術(shù)可以用來治療雙側(cè)乳腺癌，故VMAT 更為實(shí)用[12]。

3 俯臥位乳腺癌放療

乳腺癌的俯臥位放療的運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)在各個(gè)癌癥中心不太一致。一些研究者認(rèn)為俯臥位放療能減少大乳房乳腺癌患者的心臟和肺的劑量[13-19]。Buijsen[15]報(bào)道了在D- 罩杯及以上的患者中，俯臥位時(shí)心臟的V30 為2.4%，仰臥位則為7.3%。然而并沒有研究顯示兩種體位在同一呼吸時(shí)相下的心臟平均劑量有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如Varga[20]報(bào)道了不同體位下的三維適形下的心臟平均劑量，仰臥位時(shí)為2.9Gy，而俯臥位則為2.2Gy，兩者也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Mulliez 等[19]也報(bào)道了不同體位不同放療方式下的心臟平均劑量：仰臥位逆向多野IMRT 時(shí)為2.0Gy，而俯臥位切線野放療時(shí)為1.5Gy，兩者也是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。俯臥位時(shí)頭面朝下，心臟因重力作用往下靠[21]，故對于小乳房（C 杯及以下）的患者來說，與仰臥位FB 時(shí)相比，俯臥位反而可能增加心臟的平均劑量[13]。腋窩Level Ⅰ和Ⅱ的淋巴結(jié)的照射范圍在俯臥位放療中報(bào)道也很少[22]，對于俯臥位的泛淋巴結(jié)照射更是沒有更多的數(shù)據(jù)。

一些癌癥中心的放療學(xué)家認(rèn)為，使用俯臥位放療的可重復(fù)性較好；而另一些中心的放療學(xué)家則認(rèn)為，大部分患者需要依賴不同于電子射野影像系統(tǒng)（electronic portal imaging device，EPID）的更為復(fù)雜的驗(yàn)證系統(tǒng)[16,23,24]，如紐約大學(xué)醫(yī)院就用錐形束計(jì)算機(jī)斷層顯像（cone-beam computer tomograph，CBCT）為基礎(chǔ)的驗(yàn)證方法[23]來進(jìn)行質(zhì)量控制。Szeged 大學(xué)用乳腺癌患者自身的光學(xué)表面標(biāo)記系統(tǒng)來進(jìn)行驗(yàn)證[16]。還有一些研究認(rèn)為，俯臥位較仰臥位而言，操作性和可重復(fù)性要差[25-27]。在比較D- 杯及以上患者采用不同體位的研究中，由于仰臥位在靶區(qū)劑量學(xué)上的優(yōu)勢和俯臥位的不良重復(fù)性，研究者甚至提前終止了該研究[27]。不過大部分的研究認(rèn)為，俯臥位的放療可以使心臟平均劑量降至2Gy 以下，如果能做到體位重復(fù)性較好的基礎(chǔ)上，俯臥位放療仍是一種不錯(cuò)的治療選擇。

4 以深吸氣屏氣技術(shù)（deep inspiration breath hold，DIBH）為基礎(chǔ)的精確放療

近年來，以直線加速器為基礎(chǔ)的光子束放療發(fā)展迅速，如IMRT[28]和VMAT 技術(shù)[29-30]，使得包含有較陡曲線的高度復(fù)雜的放療計(jì)劃得以實(shí)現(xiàn)。隨著當(dāng)今計(jì)算機(jī)技術(shù)和放射物理技術(shù)的不斷發(fā)展，光子束在放射劑量學(xué)上可以做到高度精確[31]。以三維成像及實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)放療（imageguided radiotherapy，IGRT）[32-33]基礎(chǔ)上的擺位系統(tǒng)和不斷改進(jìn)的放療設(shè)備如快速多葉光柵[34]、均整器移除技術(shù)（flattening filter free，F(xiàn)FF）和高劑量率的放療使得放療計(jì)劃變得更加復(fù)雜和精確；FFF 也使得小病灶的放療更為快捷[28,35]。而上述這些技術(shù)仍需要解決每次呼吸運(yùn)動(dòng)所帶來的影響問題，以減少CTV 和PTV 的邊界，以提高放療劑量實(shí)施的幾何精準(zhǔn)度。因此，需要DIBH 聯(lián)合現(xiàn)代精確放療手段來輔助完成放療。

在乳腺癌患者的切線野放療中使用DIBH 技術(shù)，膈肌能夠?qū)⑿呐K往后方拉，尤其是在乳頭及以下水平的心臟區(qū)域時(shí)，這種拉力更為明顯。不論是對患側(cè)全乳或是胸壁亦或泛區(qū)域淋巴結(jié)的放療，DIBH 相與FB 相比較，DIBH 相上的心臟平均劑量可減少50% 左右[37-40]。Wang 等[38]的報(bào)道提示在單純?nèi)橄僬騃MRT 放療中，F(xiàn)B 相的心臟平均劑量為3.2Gy，深吸氣屏氣相上則為1.3Gy。Nissen 和Applet[40]用正向IMRT 技術(shù)對乳腺及泛淋巴結(jié)區(qū)的照射中，心臟的平均劑量由FB 相下的5.2Gy 降為DIBH 相下的2.7Gy。

深吸氣屏氣相的放療可以通過一些技術(shù)方法來實(shí)現(xiàn)。如從外部著手保持患者屏氣相的方法（如Elekta， Crawley，UK 的主動(dòng)呼吸控制裝置）到只在患者吸氣相時(shí)放療的實(shí)時(shí)監(jiān)測門控系統(tǒng)（Varian，Palo Alto， USA）。一些門控技術(shù)還配有視覺設(shè)備及提供視覺反饋。還有一些設(shè)備如英國的Align RT（Vision RT Ltd）還配有視覺設(shè)備，提供3D 視覺界面及反饋，以擬合出患者的呼吸曲線。

上述這些設(shè)備及技術(shù)的共通之處是花費(fèi)了很多費(fèi)用用于購買這些軟硬件。因此，到2012 年為止，放療學(xué)家們僅在4% 的患者中運(yùn)用這些呼吸門控技術(shù)?；始荫R斯登醫(yī)院創(chuàng)造出一種簡明方便的自發(fā)（Volunteer）呼吸控制方法，它只需要一支指觸鋼筆和一套標(biāo)準(zhǔn)的加速器即能完成[41]。這種方法可以盡可能地減少心臟的照射，它的重復(fù)性不亞于主動(dòng)呼吸控制（active breathing co-ordinator，ABC）為基礎(chǔ)的設(shè)備，并且這種方法縮短了治療時(shí)間，故廣為放療醫(yī)生及患者們所采用。自發(fā)呼吸控制方法是那些腫瘤位于乳頭及其以下部位的乳腺癌患者的常規(guī)放療手段。近50% 的英國放療中心采用這種自發(fā)的呼吸門控技術(shù)，包括多中心臨床試驗(yàn)Heart Spare Ⅱ研究。

5 質(zhì)子束放療

隨著醫(yī)用放療設(shè)備的不斷改進(jìn)，質(zhì)子束的放療逐漸被應(yīng)用?，F(xiàn)代的影像技術(shù)方法可以使得一次質(zhì)子治療在一個(gè)呼吸時(shí)相中完成變成可能[43]。質(zhì)子束放療的另一個(gè)難點(diǎn)是靶區(qū)會因各種因素產(chǎn)生移動(dòng)，尤其是在掃描相時(shí)。這種移動(dòng)產(chǎn)生的效應(yīng)明顯影響到放療計(jì)劃的劑量分布[44]。目前，在質(zhì)子束放療期間被動(dòng)生成的散射線對非靜態(tài)的器官影響尚未完全確定，故質(zhì)子束放療還不能實(shí)現(xiàn)三維運(yùn)動(dòng)下的實(shí)時(shí)監(jiān)控，因此它較少運(yùn)用在非靜態(tài)器官的放療中[45]。而光子束在影像引導(dǎo)下的放療中則已廣為應(yīng)用。

無論是在光子束放療還是質(zhì)子束放療中，放療學(xué)家嘗試了一些方法來減少運(yùn)動(dòng)所引起的誤差以改善放療的精確程度[46-47]。這些誤差包括了形變、遲滯效應(yīng)以及呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的約2 ～3cm 的誤差幅度。

在英國等歐美國家，質(zhì)子束放療尚未被廣泛采用。當(dāng)然，質(zhì)子束也在一些腫瘤的放療中發(fā)揮優(yōu)勢。多個(gè)研究顯示質(zhì)子束放療能減少部分乳腺加速放療（accelerated partial breast irradiation，APBI）的乳腺癌患者的心臟劑量。Moon 等[48]報(bào)道了光子束和質(zhì)子束APBI 時(shí)的心臟劑量差異：在三維CRT 的心臟V5Gy 為6.7%，而質(zhì)子束放療的心臟V5Gy 則小于0.1%。MacDonald 等[49]的顯示報(bào)道質(zhì)子束放療也能減少包括內(nèi)乳淋巴鏈的廣泛淋巴結(jié)區(qū)放療時(shí)的心臟劑量：心臟V5Gy 在光子束寬切線野時(shí)為21%，在光子束x 線聯(lián)合電子線的放療時(shí)為36%，在質(zhì)子束的放療時(shí)只有4%。質(zhì)子束放療時(shí)心臟平均劑量相對更低：如Ares 等[50]對單純?nèi)橄俜暖熁颊叩难芯恐?，光子束三維CRT 時(shí)為12Gy，而質(zhì)子束放療則為1Gy；在乳腺聯(lián)合廣泛區(qū)域淋巴結(jié)放療時(shí)，寬切線野光子束放療時(shí)為18Gy，而質(zhì)子束放療時(shí)則為3.5Gy。在比較質(zhì)子束與光子束放療對乳腺癌患者患側(cè)胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)區(qū)的放療中[51]，處方的生物等效劑量均為DT50Gy/25Fx。兩組在局控率上并無差異，但是質(zhì)子束放療組的心、肺等正常危及器官受照劑量較常規(guī)光子束組更少。未來研究的方向是篩選出質(zhì)子束放療的適應(yīng)癥，使之既要有性價(jià)比，也能帶來長期的臨床獲益。

6 部分乳腺加速放療（accelerated partial breast irradiation，APBI）

心臟受照劑量的減少可以通過只照射高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的乳腺組織來實(shí)現(xiàn)，如術(shù)中對瘤床區(qū)的放療，術(shù)后近距離插植放療或減少外放療的照射體積[13,52-54]。部分乳腺放療較全乳放療的心臟平均劑量更低。當(dāng)瘤床區(qū)與心臟距離最遠(yuǎn)時(shí)，部分乳腺加速放療的獲益則最大[55]。部分乳腺加速放療可與俯臥位體位[13]、DIBH[56]或容積調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)[57]相結(jié)合，能更大程度地減少心臟的照射劑量及損傷。值得指出的是，APBI 目前還是只在臨床研究的背景下來進(jìn)行放療實(shí)施。

7 小結(jié)和展望

許多歐美的癌癥治療中心將乳腺癌放療的心臟平均劑量限定在3Gy 以下，使得放療的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)小于其獲益。我們還可以利用一些更為簡單快速經(jīng)濟(jì)的方法和技術(shù)手段使心臟的放療范圍及劑量進(jìn)一步下降。位于上象限的左側(cè)乳腺癌患者可以使用多葉光柵準(zhǔn)直器；而對于位于下象限的左乳癌患者，用屏氣技術(shù)可以達(dá)到預(yù)期要求，是很有前途的一種治療方法。對于泛淋巴結(jié)區(qū)的照射，需要設(shè)計(jì)一種更為高效低損傷，且利于操作和驗(yàn)證的可行性的放療方案，其中包括IMRT 聯(lián)合DIBH 技術(shù)。對于預(yù)期心臟會受到較高劑量照射的患者，可以采用質(zhì)子束放療。