哺乳期母親飲食管理對嬰兒濕疹的防治作用及其機制研究

柳亞男，李中原，王宇，李巖梅，劉瀟，胡曉紅*

本文要點：

純母乳喂養(yǎng)嬰兒的濕疹與母親進食敏感食物相關(guān)，IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)多見，但在回避敏感食物后，純母乳喂養(yǎng)嬰兒濕疹仍然存在。本文檢測此類哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體的陽性率為95.6%；進行不同程度飲食回避后，濕疹緩解率為93.0%（完全回避者93.4%、不完全回避者91.7%）。提示哺乳期母親回避敏感食物對嬰兒濕疹有防治作用，其機制可能與IgG介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。

濕疹是嬰兒時期最常見的過敏性皮膚炎癥［1］，因皮疹反復(fù)發(fā)作且伴不同程度的瘙癢，嚴重影響嬰兒睡眠質(zhì)量、生長發(fā)育及家庭的生活質(zhì)量。消化道是外源性過敏原進入嬰兒身體最主要的途徑，食物過敏是最早表現(xiàn)出來的變態(tài)反應(yīng)癥狀［2］。因此，純母乳喂養(yǎng)嬰兒的濕疹與母親進食敏感食物相關(guān)［3］。食物過敏的機制既包含IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)，也包含IgG介導(dǎo)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)，而且后者發(fā)病更隱匿，不易被察覺，更易被忽略，造成誤診和誤治。長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，母親回避了已知的過敏食物后（IgE介導(dǎo)），出生后42 d體檢的純母乳喂養(yǎng)嬰兒中濕疹并不罕見，推測部分可能與IgG介導(dǎo)的遲發(fā)型食物過敏反應(yīng)有關(guān)。本文通過檢測哺乳期母親血清食物特異性IgG抗體水平，科學(xué)指導(dǎo)哺乳期母親回避敏感食物，觀察其對嬰兒濕疹的防治作用，探索非藥物治療的方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取從2016年3月—2018年9月門診42 d體檢的純母乳喂養(yǎng)的濕疹患兒（均符合臨床皮膚病學(xué)關(guān)于濕疹的診斷標(biāo)準［4］）。納入標(biāo)準：有濕疹，嗜酸粒細胞百分比＞4%，可伴或不伴夜間哭鬧、嘔吐、腹瀉等相關(guān)癥狀；母親同意行血清食物特異性IgG抗體水平檢測并配合電話隨訪。共納入138例，作為觀察組。其中，男66例，女72例。另外隨機選取35例42 d體檢的純母乳喂養(yǎng)的無濕疹的健康嬰兒為對照組。納入標(biāo)準：無濕疹，嗜酸粒細胞百分比≤4%，無夜間哭鬧、嘔吐、腹瀉等過敏相關(guān)癥狀，其母親自愿進行血清食物特異性IgG檢測。其中男23例，女12例。兩組嬰兒年齡相同（42 d），性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.577，P=0.059）。兩組嬰兒母親均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 取樣及檢測方法 采集42 d體檢的入組嬰兒母親靜脈血2～3 ml，分離血清，采用血清食物特異性IgG抗體檢測試劑盒（由北京賽瑞博亞科貿(mào)有限公司提供）進行檢測，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）微孔板技術(shù)檢測患者血清中14 種食物（蛋清/蛋黃、牛奶、蝦、大豆、小麥、大米、鱈魚、蘑菇、豬肉、雞肉、螃蟹、西紅柿、玉米、牛肉）特異性IgG抗體水平，由接受過培訓(xùn)的護士按試劑盒操作說明書進行操作。食物IgG抗體水平判斷標(biāo)準參照試劑盒操作說明書判定，標(biāo)準見表1。

1.2.2 母親飲食干預(yù) 濕疹患兒母親根據(jù)食物IgG抗體水平分級給出以下飲食建議：0安全食用；+1輪替或忌食；+2忌食；+3嚴格忌食。哺乳期母親喂奶期間嚴格進行“飲食管理”。方法如下：若不耐受食物種類少（≤3項），則所有檢測陽性食物均“忌食”處理；若不耐受食物種類多（＞3項且＜10項），則先將+2、+3陽性食物“忌食”處理，+1陽性食物“輪替”；若不耐受食物種類太多（≥10項），則在忌食同時改變烹調(diào)習(xí)慣或者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)；如果對某種食物忌食，則該食物成分的食品也需忌食。根據(jù)檢測結(jié)果個體化指導(dǎo)濕疹患兒的母親飲食，但對照組患兒母親不干預(yù)飲食。

1.2.3 觀察指標(biāo) 3個月后研究小組人員電話隨訪觀察組濕疹患兒濕疹改善情況，包括濕疹消失時間、有無復(fù)發(fā)等情況，有效、無效均由回訪患兒家長判定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，n＜40或T＜1的四格表資料，采用Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體檢測結(jié)果比較

2.1.1 14種食物特異性IgG抗體檢測陽性率比較 觀察組的總陽性率為95.7%（132/138），高于對照組的82.9%（29/35），二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。除了牛奶以外，其余各種食物的陽性率結(jié)果比較兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。觀察組哺乳期母親血清14種食物的陽性率分布不同，其中以蛋清/蛋黃檢測陽性率最高（75.4%），其次是牛奶（40.6%），牛肉陽性率最低（2.2%）。對照組哺乳期母親14種食物的陽性率分布不同，其中以蛋清/蛋黃檢測陽性率最高（65.7%），其次是蝦（22.9%），鱈魚（2.9%）和大米（2.9%）陽性率較低，牛肉無陽性結(jié)果。

2.1.2 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體陽性結(jié)果分布 觀察組哺乳期母親血清食物特異性IgG抗體陽性嚴重程度分布不同，其中蛋清／蛋黃的中重度比例最高（62.3%），其次為牛奶（22.4%）。對照組食物特異性IgG抗體陽性也以蛋清／蛋黃的中重度比例最高，占40.0%（見表3）。

表1 食物特異性IgG抗體水平判斷標(biāo)準Table 1 Serum food-specific IgG antibody diagnostic criteria

2.1.3 兩組哺乳期母親檢測陽性食物種數(shù)比較 觀察組全陰性率明顯低于對照組，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組食物陽性食物種類最高達10項，對照組最高8項（見表4）。

2.1.4 兩組陽性結(jié)果的哺乳期母親14種食物最高陽性程度比較 觀察組和對照組14種食物最高陽性程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.621，P=0.099，見表5）。

2.2 飲食調(diào)整的療效 觀察組132例陽性結(jié)果的母親中，17例未調(diào)整飲食，115例母親哺乳期間有不同程度的飲食回避。不同程度回避飲食（完全回避飲食和不完全回避飲食總和）濕疹緩解總有效率為93.0%，其中完全回避飲食者濕疹緩解率為93.4%，不完全回避飲食者濕疹緩解率為91.7%（見表6）。濕疹平均消失時間：完全回避飲食＜不完全回避飲食＜未回避飲食。

表3 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體陽性檢測結(jié)果分析〔n（%）〕Table 3 Analysis of positive results of 14 food-specific IgG antibodies in the serum of two groups

3 討論

全球有40%的兒童受到了過敏性疾病的困擾［5］。食物過敏作為臨床最早表現(xiàn)出來的變態(tài)反應(yīng)癥狀，嬰幼兒發(fā)病率遠高于成年人，1歲左右達高峰，3歲左右開始下降［6］。資料顯示，美國兒童食物過敏發(fā)生率為6.7%［7］，日本兒童食物過敏發(fā)生率為4.5%～13.5%［8］，我國兒童食物過敏發(fā)生率為5.83%，其中38.5%的兒童有濕疹史［9］。濕疹已經(jīng)成為困擾嬰兒皮膚健康的首要疾病。臨床上常用軟化劑、保濕劑、局部外用皮質(zhì)激素和/或口服抗組胺藥物治療嬰兒濕疹；但因擔(dān)心藥物遠期不良反應(yīng)，這些治療方法不容易被患兒家長所接受。迫切需要探索安全可靠簡單易行的方法預(yù)防和治療嬰兒濕疹，減輕患兒的痛苦和家長的擔(dān)憂。

表5 兩組哺乳期母親陽性結(jié)果的14種食物最高陽性程度比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the highest positive levels of IgG antibodies by 14 foods in lactating mothers with positive results in both groups

表6 觀察組115例哺乳期母親飲食回避有效性分析結(jié)果〔n（%）〕Table 6 Analysis of the effectiveness of eating no foods causing food intolerance in 115 lactating mothers of infants with eczema

表2 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體陽性率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of positive rates of 14 food-specific IgG antibodies in the serum of two groups of lactating mothers

表4 兩組哺乳期母親檢測陽性食物種數(shù)結(jié)果比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of multiple positive rates of food-specific IgG antibodies in the serum of lactating mothers in two groups

濕疹易發(fā)生于敏感體質(zhì)的嬰兒，而母乳是嬰兒唯一接觸的食物。本研究顯示，濕疹嬰兒哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體水平升高，總陽性率明顯高于無濕疹嬰兒的母親，提示哺乳期母親血清食物特異性IgG抗體水平升高與純母乳喂養(yǎng)嬰兒的濕疹明顯相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，主要的過敏食物是蛋清/蛋黃、牛奶、蝦、大豆等，這與陳鳳嬌［10］的研究基本一致，推測與這些食物的攝入頻率相對較高有關(guān)，同時這些食物的分子量大、蛋白免疫原性較強，易引起遲發(fā)型過敏反應(yīng)［11-12］。濕疹患兒哺乳期母親多存在2項或2項以上陽性食物（占75.4%），且最高陽性食物達10種并存，提示食物遲發(fā)型過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為多種食物引發(fā)，較少由單一食物引起［13］。

3個月隨訪結(jié)果顯示，母親依據(jù)檢測結(jié)果回避陽性食物后，濕疹患兒癥狀緩解，且回避越徹底，濕疹癥狀消失越快，且不再發(fā)作。完全回避飲食對濕疹的緩解率高達93.4%，結(jié)果顯示回避飲食對濕疹的治療和預(yù)防效果非常明顯。文獻顯示進食敏感食物母親的嬰兒比不進食敏感食物母親的嬰兒濕疹發(fā)病率升高［14］，支持本研究結(jié)果。發(fā)生機制與哺乳期母親攝入敏感食物，血清中產(chǎn)生食物特異性IgG抗體，與食物抗原形成免疫復(fù)合物大分子，隨血液循環(huán)到乳汁有關(guān)［15］，發(fā)育不成熟的嬰兒腸道無法消化乳汁中的這些大分子物質(zhì)，出現(xiàn)濕疹、腸絞痛等癥狀。母親回避敏感食物，減少了大分子免疫復(fù)合物的生成，乳汁中的營養(yǎng)物質(zhì)更易消化吸收。國內(nèi)有學(xué)者對3個月至1歲的濕疹嬰兒進行血清食物特異性IgG抗體檢測的報道，與本研究結(jié)果相一致，都認為濕疹與IgG抗體介導(dǎo)的遲發(fā)型食物過敏之間存在相關(guān)性［16］。本研究選擇檢測哺乳期母親血清，原因之一是母親IgG抗體通過胎盤輸送給胎兒，嬰兒出生后10～12個月才可檢出自身產(chǎn)生的IgG抗體［17］，原因之二是避免抽血給嬰兒帶來痛苦，緩解了家長的焦慮。人乳中含配方奶中無法復(fù)制的某些獨特成分，如酶類、生長因子、激素、免疫活性細胞與抗感染活性成分等［18］。有研究顯示，母乳對嬰兒體內(nèi)免疫功能有促進作用［19］，降低IgG抗體的下降速度，有效改善嬰兒的生長發(fā)育狀態(tài)。WHO提倡母乳喂養(yǎng)（包括早產(chǎn)兒），即純母乳喂養(yǎng)嬰兒至少6個月，且可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)至 2歲［20］。純母乳喂養(yǎng)對于母親和4～6個月內(nèi)的嬰兒好處無可比擬，但并不能防止食物過敏或減少過敏性濕疹［21］，食物致敏是純母乳喂養(yǎng)嬰兒濕疹的主要風(fēng)險因素［22-23］。因此，濕疹患兒母親通過飲食管理，回避敏感食物，更有利于嬰幼兒的生長發(fā)育。

食物過敏是由免疫機制介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)，分為IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)和由IgE、非IgE共同介導(dǎo)的混合型。IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)因其特點為快速發(fā)生、快速出現(xiàn)全身癥狀、快速被識別，可自行回避。本研究中，濕疹嬰兒的哺乳期母親均已經(jīng)自然回避該類敏感的食物過敏原。非IgE介導(dǎo)的食物變態(tài)反應(yīng)機制尚不清楚，涉及IgG、免疫復(fù)合物及細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)等多種機制［2］。但臨床上缺乏診斷非IgE介導(dǎo)的食物過敏的有效手段，現(xiàn)有學(xué)者建議采用特異性班貼試驗識別非IgE引起的食物過敏，這不失為一個防止臨床醫(yī)生誤判的好方法，但對嬰兒來講不易執(zhí)行。IgG介導(dǎo)的遲發(fā)型食物變態(tài)反應(yīng)研究較少［13］，其臨床意義尚未達成共識。目前認為可由多種食物引發(fā)，攝入食物后24 h或數(shù)天出現(xiàn)癥狀，病因隱蔽，癥狀沒有特異性，患者自我察覺和醫(yī)生診斷難度較高，與食物之間的因果關(guān)系常被忽視，需借助實驗室檢查幫助確診，但其引起的過敏反應(yīng)會影響全身各系統(tǒng)。其中，皮膚是機體最大的免疫器官，各種變態(tài)免疫反應(yīng)均可在皮膚上有所表現(xiàn)［24］。敏感食物進入消化道后，不能被消化至氨基酸、甘油和單糖水平，轉(zhuǎn)化為能量提供人體所需，而以多肽或其他分子形式進入腸道，被機體誤作外來物質(zhì)，發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生食物特異性IgG抗體，形成免疫復(fù)合物大分子，隨血液循環(huán)到全身，引起胃腸道及全身炎性反應(yīng)［25］。血清食物特異性IgG抗體水平達到一定程度前不會引起明顯癥狀或疾病，表現(xiàn)隱匿，如不能及時改變飲食結(jié)構(gòu)，IgG抗體長期積累導(dǎo)致免疫系統(tǒng)超負荷，最終導(dǎo)致各種慢性癥狀［26-27］。嬰兒腸道黏膜結(jié)構(gòu)和免疫功能發(fā)育不成熟，IgG抗體介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于大兒童和成年人，其臨床癥狀也異于大兒童和成年人，主要表現(xiàn)為濕疹和胃腸道癥狀（如腹瀉、腸絞痛），造成嬰兒情緒煩躁、難以入眠，甚至營養(yǎng)吸收障礙。國內(nèi)一些臨床研究顯示，血清食物特異性IgG抗體水平與過敏性疾病的發(fā)生有明顯關(guān)系［28-29］。因此，檢測血清食物特異性IgG抗體有助于明確部分敏感食物，彌補僅做IgE抗體檢測造成的遺漏［30］。國內(nèi)外食物過敏的專家共識和指南顯示以血清食物特異性IgG抗體作為診斷食物過敏的指標(biāo)證據(jù)不足［31-33］，提出血清食物特異性IgG抗體的存在僅反映了機體暴露于相應(yīng)的食物的生理反應(yīng)，不能代表食物過敏或者食物不耐受［34］。我們大量的臨床現(xiàn)象以及近年的臨床研究均顯示IgG升高確實與食物敏感皮膚癥狀相關(guān)。我國《食物過敏相關(guān)消化道疾病診斷與管理專家共識》［35］認為，食物相關(guān)的腸道疾病中，大多數(shù)是非IgE介導(dǎo)或混合介導(dǎo)，如口腔過敏綜合征、食物蛋白誘導(dǎo)的腸病、食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征、食物蛋白誘導(dǎo)的直腸結(jié)腸炎、乳糜瀉等，研究組認為可能與IgG抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，需要進一步科學(xué)研究證實。盡管血清食物特異性IgG抗體水平的診斷價值存在爭議，因為依據(jù)檢測結(jié)果回避問題食物有明顯療效［29］，臨床仍在廣泛應(yīng)用。本研究結(jié)果也顯示有效［32］。相反，目前仍有臨床醫(yī)生使用回避八大類敏感食物來治療臨床上診斷不清的過敏癥狀，這樣缺乏科學(xué)依據(jù)的方法是不可取的，更容易造成營養(yǎng)不良，影響患兒的生長發(fā)育。建議依據(jù)血清食物特異性IgG抗體檢測結(jié)果，個體化、科學(xué)指導(dǎo)母親飲食，一定時間內(nèi)盡量少食或忌食相關(guān)食物，避免讓不適宜的食物持續(xù)對機體造成不良影響，從而減少藥物治療和外科干預(yù)的必要，保障兒童健康成長。

由于本研究采取電話隨訪，研究的局限性導(dǎo)致不能實時跟蹤患兒情況，濕疹具體消失的時間均由患兒家長提供，因此可能存在少許誤差。7.0%的患兒家屬不認為飲食調(diào)整對濕疹的緩解是有效的，6例患兒母親結(jié)果顯示全陰性，原因可能與本研究僅檢測14種類食物有關(guān)，也可能是其他非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)；健康嬰兒母親不能有效配合，臨床收集較困難，對照組僅有35例，樣本量偏少，尚待今后擴大樣本數(shù)量來做進一步觀察分析。

綜上所述，本研究部分解決了困擾家長的嬰兒濕疹，用簡單易行的方法防治嬰兒濕疹取得了效果，但是食物過敏的機制未完全闡明，高水平的食物特異性IgG抗體參與食物過敏的免疫反應(yīng)，在食物過敏免疫機制中承擔(dān)的角色均有待進一步研究。

作者貢獻：柳亞男、胡曉紅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、結(jié)果的分析與解釋，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；李中原、王宇、李巖梅、胡曉紅進行研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集、電話隨訪；劉瀟對入組母親行食物特異性IgG檢測；柳亞男負責(zé)數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學(xué)處理、論文撰寫；胡曉紅進行論文的修訂，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。