法舒地爾聯(lián)合不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流的影響

李立卓，鄭梅，李偉聰，趙清珍，甄宇治

冠狀動(dòng)脈慢血流（coronary slow flow，CSF）指除外嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄、擴(kuò)張、痙攣、血栓、氣體栓塞、心臟瓣膜病、心肌病等因素的影響，行冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)冠狀動(dòng)脈的血流灌注出現(xiàn)延遲的現(xiàn)象。其發(fā)生機(jī)制尚不明確，研究顯示可能與炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)［1-3］。目前CSF尚無(wú)明確的治療方法。法舒地爾可競(jìng)爭(zhēng)性抑制Rho激酶（Rho kinase，ROCK）活性，阻斷ROCK所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血栓形成等病理過(guò)程［4］。他汀類(lèi)藥物為羥甲基戊二酰輔酶A還原抑制劑，通過(guò)降低低密度脂蛋白膽固醇水平，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管內(nèi)皮的炎性反應(yīng)，從而改善冠狀動(dòng)脈血流［5］。然而，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)Rho激酶抑制劑（Rho kinase inhibitor，RKI）、他汀類(lèi)的研究主要針對(duì)心肌梗死后的心室重塑，對(duì)于CSF的治療作用研究較少。本研究旨在對(duì)比觀察法舒地爾聯(lián)合不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)CSF現(xiàn)象的影響，進(jìn)而評(píng)價(jià)RKI聯(lián)合瑞舒伐他汀應(yīng)用于CSF患者的臨床價(jià)值，為CSF的治療提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016年6月—2017年12月因胸痛癥狀在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院住院，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影診斷為CSF的患者。研究樣本量確定，將主要觀察目標(biāo)設(shè)為血清一氧化氮（NO）水平。按照檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，β=0.2即檢驗(yàn)效能80%，應(yīng)用PASS 15軟件計(jì)算，每組需要38例患者?？紤]到依從率為90%，計(jì)劃將127例患者納入本研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者，均通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，證實(shí)無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈狹窄，除外冠狀動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈痙攣等情況，任何一支或數(shù)支冠狀動(dòng)脈血流符合CSF定義。剔除標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈重建術(shù)中及術(shù)后所致的冠狀動(dòng)脈血流減慢、冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前及術(shù)中明確的冠狀動(dòng)脈痙攣患者、外周血管疾病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、肺栓塞、心肌病、心力衰竭、肝肺腎功能不全、感染、近期外科手術(shù)、腫瘤、結(jié)締組織疾病及近期使用任何他汀類(lèi)調(diào)脂藥的患者。最終符合入選標(biāo)準(zhǔn)者共117例納入研究，其中男91例，女26例，年齡31～72歲，平均年齡（56.4±9.7）歲。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，并已取得受試者知情同意。

1.2 研究方法 納入的117例CSF患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組、常規(guī)他汀組（常規(guī)組）和強(qiáng)化他汀組（強(qiáng)化組），每組39例。對(duì)照組僅給予阿司匹林100 mg/次，1次/d；常規(guī)組在阿司匹林100 mg/次，1次/d的基礎(chǔ)上，給予瑞舒伐他?。暇┱筇烨缰扑幱邢薰荆?0 mg/次，1次/晚，鹽酸法舒地爾注射液（天津紅日藥業(yè)股份有限公司）60 mg/次，1次/d靜脈滴注；強(qiáng)化組在阿司匹林100 mg/次，1次/d基礎(chǔ)上，給予瑞舒伐他汀20 mg/次，1次/晚，鹽酸法舒地爾注射液60 mg/次，1次/d靜脈滴注。所有患者共治療2周。并積極控制高血壓、糖尿病等伴隨疾病。如治療期間出現(xiàn)肌肉疼痛或肌病，或肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）超過(guò)參考值高限3倍，或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）超過(guò)參考值高限3倍等嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)停藥觀察或減少藥物劑量，必要時(shí)退出研究。本研究中所有入選患者在治療中未出現(xiàn)上述任何一種嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有入組患者均完成了本研究。

1.3 觀察指標(biāo) 所有入組患者入院時(shí)通過(guò)病史采集記錄其一般資料情況，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙與否、血壓、心率及是否合并高血壓、糖尿病等情況。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定并采集各組治療前及治療2周后血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）水平，應(yīng)用硝酸還原酶法測(cè)定血清NO水平。記錄各組治療前及治療2 周后冠狀動(dòng)脈血流情況。記錄各組治療前及治療2 周后心絞痛發(fā)作程度及頻率，根據(jù)心絞痛發(fā)作次數(shù)是否減少評(píng)價(jià)治療效果。

1.4 診斷及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 CSF診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有入選患者，均通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，證實(shí)無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈狹窄，除外冠狀動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈痙攣等情況，任何一支或數(shù)支冠狀動(dòng)脈血流符合CSF定義，圖像采集速度為30幀/s，采用校正的心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）幀數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)診斷。冠狀動(dòng)脈左前降支比回旋支和右冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)，將左前降支造影劑開(kāi)始著色直至通過(guò)其遠(yuǎn)端標(biāo)記處的幀數(shù)除以1.7，就得到了校正的TIMI幀數(shù)。校正的TIMI幀數(shù)＞27幀定義為 CSF［6］。

1.4.2 心絞痛的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 心絞痛癥狀改善以患者的主觀描述為標(biāo)準(zhǔn)，由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師判定。顯效，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少＞80%；有效，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%；無(wú)效，患者心絞痛程度及發(fā)作頻率無(wú)改善。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，所有呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK法，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，計(jì)數(shù)資料三組間兩兩比較校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.017。

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較 三組患者的年齡、性別、BMI、合并高血壓和糖尿病情況、吸煙與否、心率、血肌酐、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1） 。

2.2 三組患者治療后心絞痛改善狀況比較 三組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.709，P=0.008）。強(qiáng)化組心絞痛改善總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.047，P=0.003）；常規(guī)組與對(duì)照組心絞痛改善總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.571，P=0.018）；強(qiáng)化組與常規(guī)組心絞痛改善總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.463，P=0.496，見(jiàn)表2）。

2.3 三組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平比較 治療前，三組hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對(duì)照組hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；強(qiáng)化組及常規(guī)組與本組治療前相比，hs-CRP、TNF-α、IL-1水平均較治療前明顯降低，NO水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，強(qiáng)化組和常規(guī)組hs-CRP、TNF-α、IL-1水平低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；強(qiáng)化組與常規(guī)組hs-CRP、TNF-α、IL-1及NO水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 三組患者治療前后冠狀動(dòng)脈血流速度比較 治療前三組各支冠狀動(dòng)脈血流速度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后強(qiáng)化組及常規(guī)組各支冠狀動(dòng)脈血流速度均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。強(qiáng)化組治療后與常規(guī)組治療后冠狀動(dòng)脈血流速度改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但強(qiáng)化組與常規(guī)組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。

表2 三組治療后臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical efficacy of three groups after treatment

表 1 三組患者的基本資料比較Table 1 Comparison of general conditions of three groups

3 討論

20世紀(jì)90年代中期日本學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)并命名了ROCK。其廣泛分布于哺乳類(lèi)動(dòng)物的組織細(xì)胞中，是具有信息傳導(dǎo)和分子開(kāi)關(guān)功能的信號(hào)多肽［7］。ROCK過(guò)度表達(dá)可上調(diào)參與炎癥、氧化應(yīng)激、血栓形成和纖維化進(jìn)程的各種因子，同時(shí)下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶。其作用在細(xì)胞水平表現(xiàn)為可介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞收縮，促進(jìn)其增殖和遷移，促進(jìn)炎性細(xì)胞的移動(dòng)。ROCK參與動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈血管痙攣、腦血管痙攣、高血壓、心肌梗死、心力衰竭、心肌細(xì)胞凋亡及冠狀動(dòng)脈重建術(shù)后再狹窄等多種嚴(yán)重心血管疾病的病理過(guò)程。法舒地爾是ROCK的特異性抑制劑，與三磷酸腺苷酶（ATP）競(jìng)爭(zhēng)ROCK催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷ROCK的活性，進(jìn)而阻斷其所介導(dǎo)的病理過(guò)程。目前已應(yīng)用于臨床的鹽酸法舒地爾，是法舒地爾的活性代謝產(chǎn)物，是其發(fā)揮作用的有效成分［8］，而且對(duì)ROCK有更強(qiáng)的選擇性作用。

本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予CSF患者法舒地爾聯(lián)合不同劑量的瑞舒伐他汀治療。結(jié)果顯示，相對(duì)于對(duì)照組，無(wú)論是常規(guī)組還是強(qiáng)化組，治療2周后血清hs-CRP、TNF-α、IL-1明顯降低，而NO水平明顯升高。而對(duì)于患者冠狀動(dòng)脈血流改善狀況來(lái)說(shuō)，無(wú)論是常規(guī)組還是強(qiáng)化組均明顯優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)于患者心絞痛改善狀況來(lái)說(shuō)，強(qiáng)化組明顯優(yōu)于對(duì)照組，而常規(guī)組與對(duì)照組無(wú)明顯差異。近期研究顯示：RKI可增加NO生成，改善內(nèi)皮功能，減少TNF-α和IL-1產(chǎn)生，減輕炎性反應(yīng)［9-10］。HIGASHI等［11］研究顯示，RKI抑制血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的NADH/NADPH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）氧化酶復(fù)合體表達(dá)和活性的增強(qiáng)，減少血管中活性氧的來(lái)源，抑制氧化應(yīng)激，進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。瑞舒伐他汀除具有強(qiáng)效調(diào)脂作用外，還具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、減輕炎性反應(yīng)等多效性作用［12-13］。由此可見(jiàn)，法舒地爾聯(lián)合瑞舒伐他汀治療時(shí)可通過(guò)降低血清中hs-CRP、TNF-α、IL-1表達(dá)，起到抑制炎性反應(yīng)的作用，同時(shí)通過(guò)升高血清NO水平，改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而使CSF患者的冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流得到改善，從而減少CSF患者心絞痛發(fā)作次數(shù)，使其臨床癥狀得到改善。

本研究同時(shí)亦發(fā)現(xiàn)，治療后無(wú)論是血清hs-CRP、TNF-α、IL-1及NO水平，還是患者冠狀動(dòng)脈血流改善狀況，以及心絞痛改善狀況，常規(guī)組及強(qiáng)化組比較均無(wú)明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)的多效性是通過(guò)抑制膽固醇生物合成過(guò)程中類(lèi)異戊二烯遞質(zhì)的合成，阻止ROCK的激活而實(shí)現(xiàn)的。由此可見(jiàn)，ROCK抑制劑和他汀類(lèi)藥物在抑制ROCK活性，改善炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激等方面具有協(xié)同性［14-15］。本研究中法舒地爾聯(lián)合高劑量的瑞舒伐他汀較聯(lián)合常規(guī)劑量瑞舒伐他汀未顯示出更優(yōu)的臨床效果，考慮可能是因?yàn)閮煞N藥物存在相同的代謝途徑及作用位點(diǎn)，在藥物達(dá)到一定劑量時(shí)因作用位點(diǎn)飽和而導(dǎo)致無(wú)法發(fā)揮更強(qiáng)的作用，進(jìn)而無(wú)法引起更優(yōu)的臨床效果。目前國(guó)內(nèi)無(wú)法舒地爾口服劑型，限制了其長(zhǎng)期服用，所以本研究觀察期較短，法舒地爾聯(lián)合高劑量的瑞舒伐他汀長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)是否可發(fā)揮更優(yōu)的臨床效果，目前尚無(wú)結(jié)論，有待于將來(lái)研究中更深一步的探討。

表3 三組治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平比較（x±s）Table 3 Comparison of hs-CRP，TNF-α，IL-1 and NO before and after treatment in three groups

表4 三組治療前后各支冠狀動(dòng)脈血流速度比較（x±s，幀）Table 4 Comparison of coronary artery blood flow velocity before and after treatment in three groups

總之，本研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用法舒地爾聯(lián)合常規(guī)劑量瑞舒伐他汀短期治療即可有效抑制CSF患者的炎性反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而改善冠狀動(dòng)脈血流，促進(jìn)CSF患者的臨床癥狀改善。且長(zhǎng)期常規(guī)劑量他汀相對(duì)安全可靠，可以減少長(zhǎng)期大劑量他汀可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。但本研究樣本量相對(duì)較小，隨訪時(shí)間較短，存在不足及局限性，希望能為進(jìn)一步更大規(guī)模研究提供思路。

作者貢獻(xiàn)：李立卓進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫(xiě)論文；李偉聰、趙清珍、甄宇治進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、結(jié)果的分析與解釋?zhuān)秽嵜愤M(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。