心力衰竭患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與5年全因死亡的關(guān)系研究

羅發(fā)新，葉自亮，朱繼金*

本研究意義：

中國成年人心力衰竭的患病率為0.9%，雖然近年來心力衰竭的治療進(jìn)展降低了心力衰竭的死亡率和再住院率，但心力衰竭患者的死亡人數(shù)仍在不斷增加。篩選出心力衰竭患者死亡的預(yù)測(cè)因素，對(duì)于早期采取措施、預(yù)防不良事件的發(fā)生至關(guān)重要。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）是冠心病心肌梗死患者死亡的預(yù)測(cè)因素，但其與心力衰竭患者死亡的關(guān)系尚不明確。

本研究以2012年8月—2013年7月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的418例心力衰竭患者為研究對(duì)象，探討了NLR與心力衰竭患者5年全因死亡危險(xiǎn)性的關(guān)系，結(jié)果顯示，NLR是心力衰竭患者5年全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究樣本量較大、隨訪時(shí)間長，且對(duì)NLR進(jìn)行了亞組分析，具有一定的創(chuàng)新性和參考價(jià)值。

心力衰竭是指由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室收縮或舒張能力受損進(jìn)而引起一系列病理生理變化的臨床綜合征，以呼吸困難、水腫、疲勞為臨床表現(xiàn)，其體征包括頸靜脈怒張、肺水腫、周圍組織水腫［1-2］。心力衰竭是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因。同世界其他國家和地區(qū)一樣，在中國，心力衰竭是患者入院的一個(gè)常見原因。近年來，全球心力衰竭的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)。歐美國家成年人心力衰竭患病率為l%～2%，并隨年齡增長而升高，70歲以上的老年人甚至超過10%［1-2］。中國成年人心力衰竭患病率為0.9%，且心血管病患病率仍處于持續(xù)上升階段［3］。盡管近年來心力衰竭治療進(jìn)展降低了心力衰竭的死亡率和再住院率，但心力衰竭患者死亡數(shù)仍在不斷增加。目前國內(nèi)外已有研究證實(shí)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）是冠心病心肌梗死患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［4-6］，而心力衰竭患者的病因中以冠心病多見［2，7-8］，因此，推測(cè)NLR應(yīng)該與心力衰竭患者的5年全因死亡率相關(guān)。本研究選取我國一家三級(jí)甲等醫(yī)院住院的心力衰竭患者為研究對(duì)象，調(diào)查我國住院心力衰竭患者5年全因死亡率并分析了NLR對(duì)心力衰竭患者5年全因死亡率的影響，細(xì)化心力衰竭患者的危險(xiǎn)分層，以期為心力衰竭患者的早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心回顧性研究，以2012年8月—2013年7月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的418例心力衰竭患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18周歲；（2）符合紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤；（2）嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病；（3）慢性呼吸衰竭；（4）終末期肝硬化；（5）腎衰竭。

1.2 研究方法 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）查找患者入院后24 h內(nèi)的資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、入院時(shí)間、診斷、NYHA心功能分級(jí)、疾病史、出院后口服藥物情況、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、肌酐、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血清肌鈣蛋白I、N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）、血紅蛋白、尿素、胱抑素C及超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果。指標(biāo)均由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成檢測(cè)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值采用Beckman-CoulterAC.TTM5diff型自動(dòng)血液學(xué)分析儀檢測(cè)，NT-proBNP采用夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定（購自美國R&D System公司），余檢測(cè)指標(biāo)均采用貝克曼全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。超聲心動(dòng)圖檢查由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科醫(yī)師采用Philips IE 33彩色多普勒超聲診斷儀完成。通過電話隨訪，同時(shí)結(jié)合醫(yī)院HIS系統(tǒng)，了解患者的5年生存情況。

1.3 研究分組 根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為死亡組和存活組，比較兩組相關(guān)指標(biāo)的不同。根據(jù)NLR將患者等分為4組（組1：NLR≤2.23，組2：2.23＜NLR≤3.10，組3：3.10＜NLR≤4.88，組4：NLR＞4.88），分析不同分組相關(guān)指標(biāo)和患者5年全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1.4 質(zhì)量控制 本研究的數(shù)據(jù)收集和患者隨訪均由兩名有醫(yī)師資格證書的研究者獨(dú)立進(jìn)行，并進(jìn)行交叉核對(duì)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用EpiData 3.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件和R 36.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素和多因素Logistic回歸分析心力衰竭患者5年全因死亡的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基本情況 納入本研究的418例心力衰竭患者中男246例（58.9%），女172例（41.1%），5年內(nèi)死亡231例（55.3%），存活187例（44.7%）。

2.2 生存組和死亡組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料比較 生存組和死亡組性別、體質(zhì)量、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、NLR、尿素、肌酐、胱抑素C、三酰甘油、肌酸激酶同工酶、NT-proBNP、心功能分級(jí)、心房顫動(dòng)者占比、β-受體阻滯劑使用情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。生存組和死亡組年齡、身高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿酸、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、肌酸激酶、血清肌鈣蛋白I、糖尿病者占比、冠心病者占比、心肌病者占比、瓣膜病者占比、高血壓者占比及醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、利尿劑使用情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 不同NLR分組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料比較4組NLR分組患者性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿素、肌酐、胱抑素C、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血清肌鈣蛋白I、NT-proBNP、心功能分級(jí)、冠心病者占比、ACEI/ARB使用情況、生存結(jié)局比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。4組NLR分組患者年齡、身高、體質(zhì)量、尿酸、三酰甘油、糖化血紅蛋白、心房顫動(dòng)者占比、糖尿病者占比、心肌病者占比、高血壓者占比及醛固酮受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、利尿劑使用情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.4 心力衰竭患者5年全因死亡率相關(guān)的單因素分析 以心力衰竭患者5年全因死亡為因變量（賦值：否=0，是=1），以各人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，尿素、肌酐、胱抑素C、肌酸激酶同工酶、NT-proBNP、心功能分級(jí)、NLR高是心力衰竭患者5年全因死亡的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而體質(zhì)量高、三酰甘油水平高、使用β-受體阻滯劑是心力衰竭患者5年全因死亡的保護(hù)因素（P＜0.05），女性心力衰竭患者5年全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于男性（P＜0.05，見表3）。

2.5 NLR與心力衰竭患者5年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的多因素Logistic回歸分析 以心力衰竭患者5年全因死亡作為因變量（賦值：否=0，是=1），以NLR分組為自變量（賦值：組1=1，組2=2，組3=3，組4=4），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的變量為協(xié)變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，在校正了體質(zhì)量、性別因素（調(diào)整模型Ⅰ）和校正了體質(zhì)量、性別、肌酐、胱抑素C、三酰甘油、肌酸激酶同工酶、NT-proBNP、心功能分級(jí)及β-受體阻滯劑的使用因素（調(diào)整模型Ⅱ）后，NLR仍然是心力衰竭患者5年全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.05，見表4）。

3 討論

心力衰竭的發(fā)病率逐年上升，其原因可歸結(jié)于隨著工業(yè)化國家和發(fā)展中國家老齡化的進(jìn)展，肥胖、糖尿病、高血壓等疾病的發(fā)病率上升。此外，心肌梗死后存活率的提高和心源性猝死的成功預(yù)防也是心力衰竭發(fā)病率升高的重要原因。

雖然存活率有所提高，但心力衰竭患者的全因死亡率和再住院率仍然很高。在歐美國家，診斷的心力衰竭患者5年后絕對(duì)死亡率仍保持在50%左右，甚至更高，D期心力衰竭（需要特殊干預(yù)的難治性心力衰竭）患者5年生存率只有20%［1-2］。本研究中心力衰竭患者的5年全因死亡率達(dá)55.3%，與之前的研究結(jié)果相當(dāng)。正因?yàn)樾牧λソ呋颊叩乃劳雎矢?，早期心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于心力衰竭患者的管理來說尤為重要。相對(duì)于傳統(tǒng)的通過評(píng)估患者的心功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)耐量等方式來判斷患者的預(yù)后來說，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯得更為客觀，也更廣泛用于評(píng)估心力衰竭患者的預(yù)后。

表1 生存組和死亡組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料比較Table 1 Comparison of demographic and clinical data between survival and death groups

最近，有研究表明，白細(xì)胞的升高會(huì)增加急性心力衰竭患者的再住院率和全因死亡率［9］。同時(shí)，在急性心肌梗死患者中，中性粒細(xì)胞的升高被證實(shí)與急性心力衰竭的發(fā)病率不斷升高有關(guān)［10］，淋巴細(xì)胞減少也被報(bào)告可獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭患者的全因死亡率［11］。相比于單一地以白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)值來預(yù)測(cè)心力衰竭患者的全因死亡率來說，NLR作為心力衰竭患者全因死亡率的預(yù)測(cè)因子或許更為確切。NLR是近年來許多研究者比較感興趣的一個(gè)指標(biāo)，且目前國內(nèi)外已有許多研究表明NLR與慢性心力衰竭患者、進(jìn)展期心力衰竭患者、急性失代償期心力衰竭患者的再住院率、住院期間死亡率及出院后隨訪期間全因死亡率相關(guān)［12-16］，但這些研究納入標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，且大多隨訪時(shí)間較短，很難客觀評(píng)價(jià)NLR與心力衰竭患者的長期全因死亡率的相關(guān)性。本研究中，運(yùn)用Logistic回歸模型評(píng)估NLR與心力衰竭患者5年全因死亡率的相關(guān)性，結(jié)果顯示，NLR的升高增加了心力衰竭患者5年全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。在調(diào)整多種混雜因素后，NLR仍然是心力衰竭患者5年全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

NLR升高增加了心力衰竭患者5年全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，其原因大致可歸納為以下幾點(diǎn)：（1）炎癥學(xué)說是大家公認(rèn)的導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及斑塊失穩(wěn)的主要原因［17］。（2）中性粒細(xì)胞介導(dǎo)炎性反應(yīng)，活化的中性粒細(xì)胞釋放酸性磷酸酶、彈性蛋白酶及髓過氧化物酶，這些蛋白水解酶促進(jìn)心肌細(xì)胞的破壞，導(dǎo)致患者心臟射血功能下降，運(yùn)動(dòng)耐量下降，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生［18-21］。（3）與中性粒細(xì)胞相反，淋巴細(xì)胞則參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。炎性反應(yīng)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡、淋巴細(xì)胞的分化和增殖的下調(diào)，以及神經(jīng)體液的激活導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力下降［22-24］。（4）NLR結(jié)合了兩種免疫途徑，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間此消彼長，炎癥失衡，最終導(dǎo)致心力衰竭的進(jìn)展和死亡。此外，本研究結(jié)果顯示，隨著NLR的升高，血紅蛋白有下降趨勢(shì)，尿素、肌酐、胱抑素C、NT-proBNP水平則呈升高趨勢(shì)，心功能下降。而在之前的研究中，這些都與心力衰竭不良預(yù)后有關(guān)［25-28］。

表2 不同NLR分組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料比較Table 2 Comparison of demographic and clinical data in quartile subgroups stratified by NLR value

NLR在預(yù)測(cè)短期和長期死亡率方面優(yōu)于其他白細(xì)胞參數(shù)（例如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)）。這種優(yōu)勢(shì)是由于相比于其他絕對(duì)值，NLR具有穩(wěn)定性，各種生理、病理及物理因素可以改變絕對(duì)計(jì)數(shù)，但NLR卻相對(duì)穩(wěn)定。雖然這些因素可以改變個(gè)體白細(xì)胞或者淋巴細(xì)胞亞型的計(jì)數(shù)，但NLR卻可能保持穩(wěn)定。

本研究的優(yōu)點(diǎn)在于研究樣本量大、隨訪時(shí)間長及對(duì)NLR進(jìn)行了亞組分析。本研究的局限性在于：首先，是基于單中心的研究，本研究結(jié)果可能無法推及所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)；其次，本研究只納入了NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者，同時(shí)剔除了合并惡性腫瘤、嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病、慢性呼吸衰竭、終末期肝硬化、腎衰竭的患者，其研究結(jié)果不能代表整個(gè)心力衰竭人群；再次，本研究為回顧性研究，無法驗(yàn)證NLR預(yù)測(cè)心力衰竭患者5年全因死亡率的準(zhǔn)確性。

綜上所述，NLR與心力衰竭患者5年全因死亡率相關(guān)，是心力衰竭患者5年全因死亡率的一個(gè)簡單、經(jīng)濟(jì)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

作者貢獻(xiàn)：羅發(fā)新、葉自亮、朱繼金負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、論文撰寫；羅發(fā)新、葉自亮負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集和患者隨訪；羅發(fā)新負(fù)責(zé)整理數(shù)據(jù)；葉自亮負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析；朱繼金負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核和質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。

表3 心力衰竭患者5年全因死亡相關(guān)因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis of factors related to 5-year all-cause mortality in patients with heart failure

表4 心力衰竭患者NLR與5年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between NLR and 5-year all-cause mortality in patients with heart failure