原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王燕英 吳 琳

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科 上海 200032)

病例資料患者,男性,56歲。因“發(fā)現(xiàn)頸部腫塊伴聲音嘶啞1個(gè)月”于2015年12月就診,行甲狀腺超聲檢查示:甲狀腺多發(fā)囊實(shí)性結(jié)節(jié),右葉低回聲區(qū)。行喉鏡檢查示:右側(cè)聲帶運(yùn)動(dòng)障礙,聲帶麻痹。肝腎功能、電解質(zhì)及甲狀腺功能檢查無(wú)異常。甲狀腺發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(emission computed tomography,ECT)示甲狀腺右葉腫大伴下部冷結(jié)節(jié),甲狀腺細(xì)針穿刺:考慮腫瘤病變,乳頭狀癌不能排除。于2016年1月行甲狀腺癌根治術(shù)+喉返神經(jīng)探查術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中冰凍病理示甲狀腺及周?chē)浗M織中見(jiàn)低分化癌浸潤(rùn),組織學(xué)形態(tài)傾向鱗狀細(xì)胞癌,右氣管食管溝組織淋巴結(jié)3/6見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后病理示右甲狀腺及周?chē)w維組織、橫紋肌中見(jiàn)中分化鱗狀細(xì)胞癌浸潤(rùn),并累及間質(zhì)神經(jīng)束,間質(zhì)脈管見(jiàn)癌栓;甲狀腺被膜及切緣見(jiàn)癌累及。右氣管食管溝組織淋巴結(jié) 4/6 個(gè)見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移,間質(zhì)脈管見(jiàn)癌栓。胸部CT未見(jiàn)異常,PET/CT未提示其余部位惡性腫瘤可能,考慮患者為原發(fā)性甲狀腺鱗癌。

術(shù)后患者予甲狀腺素片規(guī)則治療+甲狀腺手術(shù)區(qū)域局部放療1個(gè)月。術(shù)后6個(gè)月隨訪PET/CT未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。但術(shù)后10個(gè)月隨訪PET/CT即提示出現(xiàn)肝臟多發(fā)占位及肺部多個(gè)結(jié)節(jié)灶,考慮為轉(zhuǎn)移灶。術(shù)后14個(gè)月肺部CT提示肺部結(jié)節(jié)較前增大,行肺穿刺,病理提示:左下肺穿刺轉(zhuǎn)移性低分化鱗癌。行5個(gè)周期靶向藥物治療(PD-1抑制劑200 mg,q2w)和4個(gè)周期GP方案化療(吉西他濱1.6 g,d1,8;順鉑40 mg,d1-3),無(wú)明顯療效,肺部及肝臟的病灶進(jìn)一步進(jìn)展?；颊咴谛g(shù)后26個(gè)月時(shí)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移并死亡。

原發(fā)性甲狀腺鱗癌的流行病學(xué)概況原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌非常罕見(jiàn),多為個(gè)案報(bào)道或小樣本的研究。一般認(rèn)為原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生年齡為50歲以上,男女比例相仿,發(fā)病率僅占所有甲狀腺惡性腫瘤的1%左右,進(jìn)展快,預(yù)后差[1-2]。偶有年輕患者,發(fā)病年齡僅為26歲[3]。但有日本學(xué)者根據(jù)尸檢結(jié)果,認(rèn)為其發(fā)病率并不低,可占甲狀腺癌的28 .4%,但可能與樣本數(shù)較少相關(guān)(19/67)[4]。本文患者起病年齡56歲,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

甲狀腺鱗狀細(xì)胞的可能來(lái)源 由于正常甲狀腺組織中不存在鱗狀上皮,因此原發(fā)性甲狀腺鱗癌的組織來(lái)源至今仍沒(méi)有定論,僅為假說(shuō):(1)胚胎殘留理論;(2)鱗狀上皮化生學(xué)說(shuō)。胚胎殘留理論認(rèn)為在胚胎發(fā)育過(guò)程中,殘留的甲狀舌管的鱗狀上皮組織移行于腺體內(nèi),惡變形成鱗狀細(xì)胞癌。胚胎發(fā)育第4周甲狀腺始基(甲狀舌管)下行,在甲狀軟骨處發(fā)育成甲狀腺。胚胎第6周時(shí)此管開(kāi)始退化、消失。若甲狀舌管退化不完全,則殘存的上皮可形成甲狀舌管囊腫。有學(xué)者分析了88例患者的甲狀舌管囊腫的組織,發(fā)現(xiàn)其中13例的囊壁上皮為鱗狀上皮細(xì)胞[5]。依據(jù)胚胎殘留理論,那些合并甲狀舌管囊腫的患者更容易發(fā)生惡變形成鱗狀細(xì)胞癌。但文獻(xiàn)報(bào)道中原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌患者并沒(méi)有同時(shí)存在甲狀舌管囊腫,似乎并不支持胚胎殘留理論。

鱗狀細(xì)胞化生學(xué)說(shuō)認(rèn)為在甲狀腺炎癥、腺瘤、乳頭狀癌等因素的刺激下,甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞過(guò)度增生,發(fā)生鱗狀上皮化生,當(dāng)鱗狀細(xì)胞繼續(xù)轉(zhuǎn)化時(shí),最終可導(dǎo)致鱗狀細(xì)胞癌。陳俊等[6]報(bào)道了1例乳頭狀癌患者,隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10年,期間經(jīng)歷多次手術(shù),術(shù)后病理結(jié)果顯示了從乳頭狀癌到乳頭狀癌伴鱗化,進(jìn)而發(fā)展為鱗癌的過(guò)程,其中從乳頭狀癌到鱗化的過(guò)程比較漫長(zhǎng),歷時(shí)9年,而從鱗化進(jìn)展到鱗癌則非常迅速,僅僅1年的時(shí)間。另有文獻(xiàn)報(bào)道乳頭狀癌、濾泡狀癌可合并存在鱗狀細(xì)胞化生及鱗狀細(xì)胞癌[7-10]。甲狀腺鱗癌患者可有長(zhǎng)期甲亢和甲狀腺腫大的病史[11-13],病理顯示腫瘤局部有鱗狀上皮化生,提示良性的甲狀腺病變也有可能引起鱗狀上皮化生。Wiseman 等[14]發(fā)現(xiàn)在基因水平,甲狀腺腫瘤細(xì)胞可以發(fā)生轉(zhuǎn)變,例如乳頭狀癌細(xì)胞可以向未分化癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變。這些證據(jù)都傾向于支持鱗狀細(xì)胞化生學(xué)說(shuō)。

甲狀腺鱗癌的診治和生存因素分析 臨床癥狀常表現(xiàn)為頸部腫塊、聲音嘶啞和呼吸困難。腫塊生長(zhǎng)快,局部浸潤(rùn)生長(zhǎng)為主,易侵犯臨近組織及發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。極少數(shù)為局部腫塊不明顯但已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,患者就診時(shí)往往已是晚期,而臨床上常用的細(xì)針穿刺檢查常常有漏診。本文患者起病時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)聲音嘶啞,細(xì)針穿刺傾向于乳頭狀癌,手術(shù)病理明確為甲狀腺鱗癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、間質(zhì)脈管癌栓,因此,甲狀腺鱗癌的早期診斷非常困難。

原發(fā)性甲狀腺鱗癌需要與繼發(fā)性甲狀腺鱗癌相鑒別。除了CT、PET/CT等影像學(xué)手段,PAX8 有助于原發(fā)性甲狀腺鱗癌的診斷[15]。

甲狀腺鱗癌患者預(yù)后差,最初報(bào)道的生存期很短,一般小于1年,但隨著臨床醫(yī)師對(duì)此病不斷深入了解,甲狀腺鱗癌患者的健康生存期和總生存期有所改善。早期手術(shù)且能完整切除腫瘤被認(rèn)為是影響預(yù)后的最重要的因素[16-20]。郭慶忠等[16]報(bào)道了4例進(jìn)行手術(shù)的患者,其中僅1例患者因腫瘤切除較完整而存活了1.5年,其余3例均在短期內(nèi)死亡。張?jiān)彽萚17]報(bào)道的8例患者中,有1例患者因能進(jìn)行腫瘤的完整切除而成功存活14年。石嵐等[18]總結(jié)分析了國(guó)內(nèi)30余年共104例患者,其中5例存活超過(guò)5年的患者僅進(jìn)行了手術(shù)完整切除腫瘤,均未進(jìn)行放化療。Cho 等[19]檢索文獻(xiàn)并結(jié)合其收集的5個(gè)臨床案例(共89例患者)進(jìn)行分析后認(rèn)為雖然甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后差,中位生存期僅為9個(gè)月,但若能早期手術(shù)完全切除腫瘤,則生存率可明顯增高;且在多變量分析中,腫瘤完全切除是唯一重要的預(yù)后因素。Au等[20]根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥中心1973年至2012年登記的199名患者資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后同樣發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除是患者總體生存的預(yù)后影響因素。

雖然普遍認(rèn)為甲狀腺鱗癌對(duì)放化療不敏感,但也有越來(lái)越多的文獻(xiàn)肯定術(shù)后放療的作用。史業(yè)輝等[21]認(rèn)為手術(shù)切除和術(shù)后放療聯(lián)合治療可顯著延長(zhǎng)患者的生存期。有報(bào)道1例患者進(jìn)行術(shù)后放療后,隨訪14個(gè)月腫瘤未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[11]。有患者獲益更多,術(shù)后放療后存活5年,且狀態(tài)良好[22]。無(wú)法手術(shù)的患者也有可能從放化療中獲益。有學(xué)者報(bào)道1例患者因腫瘤包繞左側(cè)頸總動(dòng)脈而不適合手術(shù),采用順鉑為主的同步放化療治療,并如期完成47天的治療,療效明顯:3個(gè)月第一次CT掃描即顯示腫塊明顯縮小(從7 cm到3.1 cm),完成治療2年無(wú)病生存[23]。雖然本文患者手術(shù)切緣有癌組織累及、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、間質(zhì)脈管癌栓,但患者仍能夠無(wú)瘤生存半年,最終存活了2年,證明術(shù)后的放療和化療對(duì)于延長(zhǎng)患者的生命還是有積極的作用。

其他療法有待進(jìn)一步驗(yàn)證。有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用手術(shù)和術(shù)后植入125I 粒子治療1例原發(fā)性甲狀腺鱗癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,存活2年[24]。

綜上所述,甲狀腺鱗癌雖然罕見(jiàn),但逐漸被臨床工作者所熟悉。由于早期診斷、早期治療對(duì)于患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間具有決定性的作用,臨床工作的重點(diǎn)應(yīng)放在早期診斷上。鑒于甲狀腺良性腫瘤長(zhǎng)期刺激也有可能導(dǎo)致細(xì)胞鱗狀化生和癌變,對(duì)于甲狀腺良性腫瘤的隨訪和處理應(yīng)該更積極。治療上首選手術(shù),可適當(dāng)輔以放化療進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生命,提高生活質(zhì)量。