神經(jīng)慣性在全麻誘導(dǎo)和蘇醒中的研究進(jìn)展

郝 芮(綜述) 方 芳(審校) 倉 靜

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科 上海 200032)

全麻藥物的作用機(jī)制一直是麻醉學(xué)界十分關(guān)注的問題。傳統(tǒng)上,蘇醒被認(rèn)為是誘導(dǎo)的逆過程,兩者都與藥物濃度的改變密切相關(guān)。然而,一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,全麻誘導(dǎo)和蘇醒過程中的劑量-效應(yīng)曲線并不完全相同[1-2]。在全麻藥物使用過程中也觀察到了類似的現(xiàn)象,即在藥物濃度上升曲線中,藥物效應(yīng)的改變滯后于藥物濃度的升高;在藥物濃度下降曲線中,藥物效應(yīng)的改變亦滯后于藥物濃度的降低[3]。如果以意識(shí)喪失 (loss of consciousness,LOC) 和意識(shí)恢復(fù) (return of consciousness,ROC) 作為觀察全麻藥物作用的目標(biāo)效應(yīng),在靜脈麻醉藥物使用過程中,臨床上常用LOC時(shí)的血藥濃度來預(yù)測(cè)ROC時(shí)的相應(yīng)濃度。而事實(shí)上,麻醉蘇醒過程中ROC時(shí)全麻藥物的血藥濃度顯著低于誘導(dǎo)過程中LOC時(shí)的血藥濃度,麻醉蘇醒過程中藥物的半最大效應(yīng)濃度(concentration for 50% of maximal effect,EC50)也顯著低于麻醉誘導(dǎo)過程。這種現(xiàn)象存在于許多藥物的作用過程中,我們稱之為滯后現(xiàn)象。傳統(tǒng)上滯后現(xiàn)象被認(rèn)為是藥物與機(jī)體的相互作用,與藥物在體內(nèi)的分布和代謝相關(guān)[4]。滯后現(xiàn)象的存在可以部分用血清藥物濃度與藥物的效應(yīng)室濃度之間的差異來解釋。滯后現(xiàn)象表現(xiàn)為蘇醒過程的劑量-效應(yīng)曲線相對(duì)誘導(dǎo)過程中的曲線左移。然而一些關(guān)于全麻藥物滯后現(xiàn)象的研究發(fā)現(xiàn)在這兩種相反的過程中,劑量-效應(yīng)曲線的Hill斜率也發(fā)生變化——蘇醒過程的劑量-效應(yīng)曲線相比誘導(dǎo)時(shí)更加平滑[1-2],說明除了藥物代謝和動(dòng)力學(xué)因素外,全麻藥物作用的滯后現(xiàn)象可能還受到其他因素的影響[5],提示全麻誘導(dǎo)和蘇醒并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的可逆過程。這一假設(shè)目前有許多臨床和動(dòng)物研究證據(jù)支持。Kelz等[6]的早期研究表明,催產(chǎn)素通路能影響蘇醒而對(duì)全麻誘導(dǎo)不產(chǎn)生任何影響;Flores等[7]發(fā)現(xiàn),由異丙酚進(jìn)行全麻誘導(dǎo)期間在丘腦和內(nèi)側(cè)前額葉皮層之間產(chǎn)生的α振蕩(10～15 Hz)同步可以干擾丘腦和內(nèi)側(cè)前額葉皮層的正常活動(dòng),但在從全麻蘇醒期間,這種同步活動(dòng)以與意識(shí)喪失期間觀察到的順序不同的序列消失。

Friedman等[1]和Joiner等[8]由于在果蠅和小鼠實(shí)驗(yàn)中均觀察到吸入麻醉藥物的腦內(nèi)濃度在LOC時(shí)高于ROC時(shí),以此提出了神經(jīng)慣性的概念。神經(jīng)慣性是指與藥物在體內(nèi)的分布和代謝無關(guān)的,受到一些相關(guān)基因調(diào)控的,全麻藥物劑量-效應(yīng)變化的滯后。這種誘導(dǎo)和蘇醒過程中LOC和ROC時(shí)腦內(nèi)藥物濃度的差異,在多巴胺β-羥化酶 (dopamine β-hydroxylase,DBH) 缺乏的小鼠,Sh、sss、na、unc79等基因突變的果蠅中發(fā)生顯著改變。例如,在DBH缺乏的小鼠中,LOC和ROC時(shí)異氟醚濃度差異(即神經(jīng)慣性)顯著擴(kuò)大,而Sh基因突變的果蠅中,神經(jīng)慣性明顯減小。DBH和Sh基因的突變均不會(huì)對(duì)全麻藥物的代謝和分布產(chǎn)生較大影響。因此,研究者認(rèn)為,在實(shí)驗(yàn)中觀察到的LOC和ROC時(shí)異氟醚濃度之差并不能用腦內(nèi)藥物濃度和效應(yīng)室濃度的差異來解釋,并提出神經(jīng)慣性可能參與了全麻藥物的作用并影響了藥物的劑量-效應(yīng)曲線。

除早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外,2017年起,許多學(xué)者發(fā)表了關(guān)于神經(jīng)慣性的臨床研究(表1)。然而,由于臨床研究中存在的諸多限制,關(guān)于神經(jīng)慣性的臨床研究結(jié)果受到了許多質(zhì)疑[9-10]。

首先,由于神經(jīng)慣性現(xiàn)象比較微弱,而臨床研究中存在更多難以控制的變量,如全麻合并用藥、氣管插管引起的應(yīng)激、不同受試者背景上的差異等,這些變量可能會(huì)對(duì)臨床研究結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生一定的影響。如Ferreira等[11]在研究中使用了羅庫溴銨等肌松藥作為輔助用藥,但肌松藥物阻斷脊髓的傳入神經(jīng)后可降低本體感覺傳入信號(hào),進(jìn)而降低意識(shí)水平[12]。另外,肌松藥物的使用對(duì)臨床研究中使用的一些EEG相關(guān)指標(biāo)也存在影響[13]。阿片類藥物也是在臨床研究中經(jīng)常使用的輔助用藥,Kuizenga等[14]、Warnaby等[2]和Ferreira等[11]的研究中均使用了瑞芬太尼。然而之前的研究提示,阿片類藥物的使用可能會(huì)降低LOC時(shí)異丙酚的效應(yīng)室濃度,并且會(huì)影響EEG相關(guān)指標(biāo)[15]。

其次,全麻藥物的實(shí)際使用過程中,效應(yīng)室濃度是通過估算/計(jì)算獲得的,這也干擾了研究結(jié)果。在臨床研究過程中,由于腦內(nèi)藥物濃度無法直接測(cè)量,在靜脈全麻藥物的研究中,研究者往往使用靶控輸注 (target control infusion,TCI) 控制藥物的效應(yīng)室濃度。而臨床使用的TCI模型對(duì)患者個(gè)體而言,準(zhǔn)確性存在較大的差異。同時(shí)TCI模型中藥物清除率Ke0的選擇,亦會(huì)對(duì)結(jié)果的解讀產(chǎn)生較大的影響。例如Sepulveda等[16]認(rèn)為異丙酚麻醉過程中所觀察到的濃度差異是由于異丙酚TCI注射模型估算效應(yīng)室濃度時(shí)產(chǎn)生的偏倚而導(dǎo)致的,與神經(jīng)慣性無關(guān)。Colin等[9]認(rèn)為相關(guān)研究中觀察到的神經(jīng)慣性與異丙酚TCI模型中Ke0的選擇有關(guān),當(dāng)合理增大Ke0后,誘導(dǎo)和蘇醒過程中計(jì)算得到的腦內(nèi)藥物濃度的差異不再顯著。Kuizenga等[14]觀察到,七氟醚組的患者表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)慣性,而異丙酚組的患者全麻誘導(dǎo)和蘇醒期間劑量-效應(yīng)曲線并無明顯差異,也提示靜脈全麻藥物可能由于效應(yīng)室濃度的計(jì)算值與實(shí)際值之間存在差異而影響對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的解讀。然而正如一些研究[1-2]中發(fā)現(xiàn)的,盡管誘導(dǎo)和蘇醒過程中的濃度差可能是由于TCI模型的誤差所導(dǎo)致的,但劑量-效應(yīng)曲線的Hill斜率也發(fā)生變化,說明除了藥物代動(dòng)力學(xué)因素外,全麻藥物作用過程中觀察到的藥物效應(yīng)變化的滯后還受到其他因素的影響[5]。

表1 神經(jīng)慣性相關(guān)臨床研究Tab 1 Clinical studies related to neural inertia

最后,臨床研究中全麻藥物效應(yīng)指標(biāo)的選擇也影響了結(jié)果的解讀。全身麻醉是一種藥物誘導(dǎo)的可逆狀態(tài),包括意識(shí)喪失、遺忘、無痛覺及無體動(dòng)。意識(shí)喪失往往被作為麻醉開始的標(biāo)志[3]。意識(shí)作為大腦功能的特征很容易識(shí)別,但卻難以準(zhǔn)確定義。在動(dòng)物模型中,研究者使用翻正反射等行為學(xué)指標(biāo)對(duì)全麻藥物的效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估[1,6,8],在小鼠及果蠅中觀察到了神經(jīng)慣性。但在臨床試驗(yàn)中,使用行為學(xué)的指標(biāo)并不能準(zhǔn)確地反應(yīng)意識(shí)的變化。在神經(jīng)慣性相關(guān)的臨床研究中,研究者大多通過對(duì)被試者實(shí)施聲音刺激和觸覺刺激的方法幫助判斷被試者的意識(shí)狀態(tài)[2,11,14,16]。但由于不同操作者對(duì)被試者實(shí)施的刺激強(qiáng)度不同,不同被試者對(duì)聲音和觸覺刺激的敏感性亦不同,以這種方式判斷被試者的意識(shí)狀態(tài)容易出現(xiàn)偏差。更重要的是,操作者反復(fù)對(duì)被試者進(jìn)行聲音和觸覺刺激,可能會(huì)起到一定的“喚醒”作用,對(duì)被試者的意識(shí)狀態(tài)造成干擾。既往的研究中也提出了多種與意識(shí)狀態(tài)相關(guān)的EEG監(jiān)測(cè)指標(biāo),如我們?cè)谑中g(shù)室中最常用的雙頻指數(shù) (bispectral index,BIS)、患者安全指數(shù) (patient safety index,PSI) 等。在Warnaby等[2]的研究中,當(dāng)以行為學(xué)結(jié)果作為效應(yīng)指標(biāo)時(shí),并未觀察到神經(jīng)慣性;但如果以EEG中慢波活動(dòng)飽和度(slow-wave activity saturation,SWAS) 作為全麻藥物的效應(yīng)指標(biāo),全麻誘導(dǎo)和蘇醒過程存在顯著的差異。在Kuizenga等[14]的研究中,以無應(yīng)答反應(yīng)和對(duì)傷害刺激的反應(yīng)作為效應(yīng)指標(biāo)而觀察到的神經(jīng)慣性也弱于基于EEG記錄的PSI。但是盡管EEG相關(guān)指標(biāo)在全身麻醉期間維持意識(shí)喪失時(shí)有一些特定的數(shù)值范圍,在蘇醒過程中,沒有一種指標(biāo)可以實(shí)現(xiàn)在達(dá)到特定數(shù)值時(shí)患者一定會(huì)清醒。不同全麻藥物在同一意識(shí)狀態(tài)下,EEG相關(guān)指標(biāo)也不一定存在可比性。如使用丙泊酚和氯胺酮進(jìn)行麻醉,當(dāng)患者進(jìn)入鎮(zhèn)靜狀態(tài)時(shí),后者仍有較高的BIS數(shù)值;右美托咪定深度鎮(zhèn)靜時(shí),即使EEG相關(guān)指標(biāo)已達(dá)到深度麻醉,患者仍可被喚醒[3]。同時(shí),各種全麻藥物由于作用機(jī)制不同,在未經(jīng)處理的EEG或其頻譜圖上表現(xiàn)為不同的特征[18]。這些特征與全麻藥物作用于特定的神經(jīng)回路引起的意識(shí)狀態(tài)改變有關(guān),而目前使用的EEG相關(guān)指標(biāo),并不能夠很好地處理這些特征,使其達(dá)到一致性;也并不能夠很好地反映大腦在全麻誘導(dǎo)和蘇醒兩個(gè)過程中,在全麻藥物效應(yīng)室濃度相同時(shí)不同的意識(shí)狀態(tài)。因此,EEG計(jì)算后得出的指標(biāo)如BIS等,在神經(jīng)慣性的研究中,也許并不適用。Zhang等[17]以基于圖論的腦連接分析作為效應(yīng)指標(biāo)時(shí),觀察到了全麻誘導(dǎo)和蘇醒過程中明顯的差異。提示我們腦功能相關(guān)的參數(shù),可能是神經(jīng)慣性研究中更好的效應(yīng)指標(biāo)。

有理論研究者認(rèn)為,神經(jīng)慣性是神經(jīng)系統(tǒng)的一種特質(zhì),可能是由于進(jìn)入和離開麻醉狀態(tài)的轉(zhuǎn)換過程中,神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)出來的對(duì)狀態(tài)轉(zhuǎn)變的抵抗[19]。神經(jīng)慣性相關(guān)的研究才剛剛起步,神經(jīng)慣性的產(chǎn)生和作用機(jī)制仍未被闡明,但其重要性毋庸置疑。神經(jīng)慣性作為全麻過程中的一種特殊現(xiàn)象,可以幫助我們更深入地了解全麻藥物引起的意識(shí)喪失和停用藥物后意識(shí)恢復(fù)的機(jī)制[20]。在全麻過程中,研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),意識(shí)依賴于多個(gè)層面的腦功能,包括丘腦、皮層、皮層-皮層間聯(lián)系、丘腦-皮層間聯(lián)系、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接等[3]。在神經(jīng)慣性的研究中,通過對(duì)全麻誘導(dǎo)和蘇醒過程中不同層面腦功能上神經(jīng)慣性的觀察,可幫助我們更深入了解意識(shí)的產(chǎn)生和喪失過程中各個(gè)層面腦功能的作用。另外,在目前的研究中,仍缺乏有效的效應(yīng)指標(biāo)將行為學(xué)上的“有意識(shí)”、“無意識(shí)”與意識(shí)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制連接起來。神經(jīng)慣性的相關(guān)研究可以為相關(guān)研究者提供新的想法。神經(jīng)慣性研究中效應(yīng)指標(biāo)的選擇,也能夠?yàn)槁樽砩疃缺O(jiān)測(cè)和使用藥物效應(yīng)室濃度預(yù)測(cè)蘇醒提供新的思路。通過對(duì)神經(jīng)慣性的研究,為更精確地監(jiān)測(cè)意識(shí)狀態(tài)和麻醉深度,預(yù)測(cè)蘇醒提供了理論依據(jù)。除此之外,對(duì)神經(jīng)慣性的深入了解,也可以幫助我們回答全麻過程中的一些未解之謎[5],如神經(jīng)慣性的增大和減小是否可以幫助解釋延遲蘇醒和術(shù)中知曉的出現(xiàn)？神經(jīng)慣性的改變是否與術(shù)后認(rèn)知障礙等麻醉相關(guān)神經(jīng)、精神類疾病有關(guān)？對(duì)神經(jīng)慣性的更好理解可以幫助我們開發(fā)針對(duì)個(gè)體的麻醉技術(shù)和藥物,幫助降低麻醉相關(guān)疾病的發(fā)病率。

綜上所述,神經(jīng)慣性是指全麻藥物作用過程中,與藥物在體內(nèi)的分布和代謝無關(guān)的,受到一些相關(guān)基因調(diào)控的,全麻藥物劑量-效應(yīng)變化的滯后。作為全麻過程中的一種特殊的現(xiàn)象,其相關(guān)機(jī)制的研究將幫助研究者及臨床醫(yī)師解決全麻過程中的諸多問題。然而關(guān)于神經(jīng)慣性的研究才剛剛起步,仍有許多問題亟待解決。神經(jīng)慣性在人體中是否確實(shí)存在,如何選擇合適的效應(yīng)指標(biāo)對(duì)神經(jīng)慣性進(jìn)行研究,是否有更好的方式能幫助我們準(zhǔn)確測(cè)量全麻藥物的效應(yīng)室濃度,以減少藥物代謝和動(dòng)力學(xué)對(duì)結(jié)果解讀的影響,等等。神經(jīng)慣性研究的開展,仍需要更多臨床及動(dòng)物學(xué)證據(jù)的支持和指導(dǎo)。