胃腸道間質(zhì)瘤的臨床病理探討

樂小莉，章婷，袁娟

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院病理科，江蘇南京 211200

胃腸道間質(zhì) 瘤 （gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常見的間葉組織起源腫瘤，臨床表現(xiàn)從良性到惡性，免疫組化檢查通常表達(dá)CD117 和DOG1，顯示卡哈爾細(xì)胞（Cajal cell）分化，多數(shù)病例伴有C-KIT 或PDGFRA 的活化突變[1]。選擇2014—2018年在該院收治的胃腸道間質(zhì)瘤20 例患者作為研究對象，進行其臨床病例的探討，報道如下。

1 資料與方法

現(xiàn)以該院診斷的20 例胃腸道間質(zhì)腫瘤病例作為研究對象，對其進行病理觀察，所有標(biāo)本均采用3.7%的中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋及4 μm 厚連續(xù)切片，進行HE 染色及免疫組化檢查。免疫組化采用EnVision 兩步法進行，操作步驟按試劑盒說明書進行。兔抗人單克隆抗體CD117、DOG-1，鼠抗人單克隆抗體CD34 購自上海基因科技有限公司。EnVision 試劑盒、DAB 顯色試劑盒購自上海基因科技有限公司[2]。

2 結(jié)果

①該組20 例胃腸道間質(zhì)瘤患者，來自內(nèi)鏡活檢標(biāo)本或手術(shù)切除標(biāo)本。 內(nèi)鏡標(biāo)本2 例，手術(shù)切除標(biāo)本18 例，年齡最大者81 歲，最小者40 歲，平均年齡62.2 歲；男性13 例，女性7 例，發(fā)生于胃13 例，小腸6 例，腹腔1 例。

②大體特點：收集所有腫瘤標(biāo)本，腫瘤大小0.9～14 cm 不等（除內(nèi)鏡活檢標(biāo)本外），≤2 cm 者7 例，2～5 cm者3 例，＞5 cm 者10 例腫瘤多呈結(jié)節(jié)狀，位于胃壁或腸壁，腫瘤大多切面實性、灰白色，少數(shù)伴出血、囊性變、壞死[3]。

③組織學(xué)特點：該組大多數(shù)腫瘤以梭形細(xì)胞為主，主要呈短束狀或漩渦狀，編織狀或魚骨樣排列（圖1），部分病例可見上皮樣細(xì)胞形態(tài)（圖2），或呈菊形團樣（圖3）、神經(jīng)鞘瘤樣（圖4）、圍血管呈套樣結(jié)構(gòu)（圖5），間質(zhì)可伴有粘液變（圖6）、玻璃樣變或鈣化（圖7）。低危進展的腫瘤中，通常瘤細(xì)胞密度低，梭形細(xì)胞纖細(xì)，呈束狀或編織狀，異型性小，核分裂罕見，常伴玻璃樣變，而高危進展的腫瘤中瘤細(xì)胞明顯密度增高，梭形細(xì)胞肥胖或呈卵圓形，核深染、核漿比增高，異型性明顯，核分裂增多，可見出血、凝固性壞死（圖8），或呈明顯的肉瘤樣改變[4]。

④免疫組化結(jié)果： 該組20 例患者均表達(dá)CD117

（圖9），DOG-1（圖10），CD34 不同程度陽性。

圖1 HE＊100 編織狀、旋渦狀結(jié)構(gòu)

圖2 HE＊100 局灶呈上皮樣、器官樣結(jié)構(gòu)

圖3 HE＊100 菊形團樣結(jié)構(gòu)

圖4 HE＊100 梭形細(xì)胞呈神經(jīng)鞘樣

圖5 HE＊100 血管套樣結(jié)構(gòu)

圖6 HE＊100 粘液樣變區(qū)

圖7 HE＊100 鈣化

圖8 HE＊100 凝固性壞死

圖9 CD117

圖10 DOG-1

3 討論

GIST 在臨床上無明顯特異性，與消化道上皮性腫瘤相比，其發(fā)病率較低，起病比較隱匿。患者可因上腹部不適、消化道出血、腹痛、腹部包塊等情況就診，部分患者因常規(guī)體檢、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)[5]。該組有患者因膽囊切除術(shù)、胃癌根治術(shù)、脾破裂手術(shù)中探查時偶爾發(fā)現(xiàn)。 內(nèi)鏡檢查GIST 常表現(xiàn)為粘膜下的腫塊，向腔內(nèi)呈球形凸起，粘膜多光滑，部分病例粘膜面可見淺凹潰瘍形成。內(nèi)鏡下活檢由于病變通常位于粘膜下而難以獲取腫瘤組織，有時甚至可致嚴(yán)重出血，內(nèi)鏡下取材病理確診較適用于病變侵及粘膜表面的病例。

GIST 可位于粘膜下，消化道壁固有肌層內(nèi)、漿膜下或腹腔內(nèi)腫塊，境界通常相對清楚，外觀呈結(jié)節(jié)狀，切面多實性、灰白或灰紅色，部分伴有出血、囊性變或壞死。 根據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)在腫瘤中所占比例：GIST 顯微鏡下的基本形態(tài)有3 種主要的類型，分別是梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型和上皮樣細(xì)胞-梭形細(xì)胞混合型[6]。梭形細(xì)胞型約占GIST 的50%～70%，該組20 例患者大多為梭形細(xì)胞型，僅見兩例局灶區(qū)混有上皮樣細(xì)胞形態(tài)，鏡下形態(tài)差異主要表現(xiàn)在瘤細(xì)胞的形態(tài)、密度、以及核分裂象的計數(shù)。GIST 還可以有一些特殊形態(tài)，包括少數(shù)病例還可見多形性細(xì)胞，GIST 除了有出血、囊性變、壞死外，間質(zhì)可伴有玻璃樣變、鈣化，或呈粘液樣，發(fā)生于小腸的GIST 常可見嗜伊紅色的絲團樣纖維小結(jié)[7]。

GIST 的免疫組化： 按照中國胃腸道間質(zhì)瘤病理診斷共識推薦聯(lián)合使用CD117、DOG1，并加用陽性對照，但需注意的是少數(shù)非GIST 腫瘤如平滑肌腫瘤、惡性黑色素瘤也可表達(dá)CD117 或DOG1，所以還需聯(lián)合CD34、S100、DESMIN、SMA、HMB45 等檢測，必要時加做分子病理檢測以鑒別，該組有一例中?；颊哌x擇了分子病理檢測，其C-KIT 第11 外顯子突變，受益于伊馬替尼的治療。

GIST 的診斷在觀察了腫瘤的組織學(xué)形態(tài)后，免疫組化上聯(lián)合使用CD117、DOG-1，可分為以下幾種情況：①CD117+，CD34+，做出GIST 的診斷；②CD117-或弱+，DOG-1+，需加做分子病理檢測；③CD117+，DOG-1-，排除其他CD117+的腫瘤如副神經(jīng)節(jié)瘤、直腸肛管惡性黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤等，及加做分子病理檢測明確；④CD117-，DOG-1-，此類患者大多可以除外GIST，但當(dāng)排除其他腫瘤后仍考慮GIST的話，可加做分子病理檢測，并遞交至GIST 病理學(xué)專家討論后再診斷；⑤做出了明確GIST 的診斷，但是患者的分子病理檢測無C-KIT 及PDGFRA 的突變，需考慮是否野生型的GIST，包括SDH 缺陷型、非SDH缺陷型。

隨著靶向藥物伊馬替尼的推出，催生了GIST 危險度的分級方法，在全球范圍內(nèi)推廣[8]，其危險度評估系統(tǒng)包括NIH（2008 改良版）、WHO（2013 版）、AFIP、NCCN 指南等，根據(jù)我國的實際情況，2013 版、2017版中國胃腸道間質(zhì)瘤診斷共識專家委員會推薦沿用NIH2008 版，可能更適合亞洲人種，且其便捷和操作簡單。 需要注意的是在評估腫瘤危險度時，核分裂計數(shù)50 個HPF，也就是WHO 推薦的5 mm2，該院的顯微鏡均為目鏡22 mm，根據(jù)換算約計數(shù)21 個HPF。總結(jié)該院20 例患者的危險度評估結(jié)果，其中極低危進展風(fēng)險7 例，6 例發(fā)生于胃，1 例發(fā)生于小腸，直徑均0.9～2 cm，核分裂均小于5 個；低危進展風(fēng)險3 例，均發(fā)生于胃，直徑2～5.5 cm，核分裂均小于5 個；中危進展風(fēng)險4 例，2 例發(fā)生于胃，2 例發(fā)生于腸，直徑4.5～10 cm，核分裂2～5 個；高危進展風(fēng)險6 例，胃2 例，小腸3 例，腹腔1 例，直徑8～14 cm，核分裂均大于5個。 按照中國2017 版中國胃腸道間質(zhì)瘤診斷共識，修改后的NIH2008 改良版，該組有4 例2014 年、2015 年患者應(yīng)重新分級，2 例發(fā)生于胃，1 例直徑4.5cm，核分裂計數(shù)5 個，應(yīng)從中危調(diào)整為低危；1 例直徑5.5 cm，核分裂計數(shù)4 個應(yīng)從低危調(diào)整為中危；2 例發(fā)生于腸，直徑5.5～10 cm，核分裂計數(shù)小于5 個，應(yīng)從中危調(diào)整為高危。 由于病理是不斷發(fā)展和進步的，沒有一種評估系統(tǒng)是完美或一成不變的，病理醫(yī)生應(yīng)結(jié)合實際情況具體選擇，并不斷學(xué)習(xí)更新。與普通型GIST 有所不同，核分裂計數(shù)危險度評估不適用于SDH 缺陷型GIST 評估。 王景艷[9]的研究結(jié)果表示，在間質(zhì)瘤診斷過程中以病理學(xué)形態(tài)為基礎(chǔ)，結(jié)合CD34、CD117 具有理想的診斷效果，而且特異性作用比較強。 該文研究結(jié)論與其（腫瘤直徑為0.6～18.5 cm 之間，腫瘤部位在腹腔、盆腔、小腸、直腸、結(jié)腸、胃部等，其中6 例患者的檢查結(jié)果顯示腫瘤切面呈現(xiàn)為囊性病變以及出血現(xiàn)象）研究結(jié)果一致。

原發(fā)性GIST 患者首選手術(shù)治療，并確定切緣情況。 體積較小的腫瘤可選擇內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)，該組2例胃鏡標(biāo)本均是粘膜下剝除，直徑小于2 cm，切緣未見累及。中、高危風(fēng)險進展患者術(shù)后推薦格列衛(wèi)治療，并需有分子病理檢測結(jié)果支持，術(shù)前需靶向治療患者需病理診斷明確及有分子病理檢測結(jié)果。 對于中、高危患者應(yīng)加強隨訪，該組1 例高危風(fēng)險患者1 年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

鑒別診斷： ①平滑肌腫瘤或神經(jīng)源性腫瘤，在GIST 診斷出來以前，以前診斷為平滑肌腫瘤或神經(jīng)源性腫瘤多為GIST，現(xiàn)可通過免疫組化檢測鑒別；②炎性纖維性息肉，表達(dá)CD34，也可有PDGFRA 的突變；③纖維瘤病，通常形態(tài)為較為纖細(xì)的梭形細(xì)胞呈平行或束狀排列，也可交織，免疫組化可表達(dá)βcatenin，SMA，不表達(dá)DOG-1、CD117；④炎性肌纖維母細(xì)胞瘤，需與伴有炎性改變的GIST 鑒別，該瘤多發(fā)生于兒童或青少年，間質(zhì)中常有慢性炎細(xì)胞浸潤，50%伴有ALK 基因重排，不同程度表達(dá)SMA 或DESMIN，不表達(dá)DOG-1、CD117[10]。

綜上所述，對胃腸道間質(zhì)瘤的診斷病理醫(yī)生應(yīng)在熟悉了其鏡下形態(tài)后，選擇具有高度一致性的抗體CD117、DOG1 聯(lián)合使用，并聯(lián)合其他標(biāo)記物進行診斷和鑒別，精確測量腫瘤大小、核分裂象的計數(shù)，參照適合的危險度分級，對腫瘤進展風(fēng)險進行評估，如果患者是中高?；颊?，做伊馬替尼治療前，建議患者行分子病理檢測進一步明確。 一份完整GIST 的病理診斷報告必須包括的內(nèi)容：腫瘤部位，大小，核分裂像計數(shù)，免疫組化結(jié)果，危險度的評估，由于胃鏡活檢組織、穿刺組織、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及靶向治療后GIST 不做危險度的評估，病理醫(yī)生應(yīng)多與臨床醫(yī)生溝通，了解患者的手術(shù)和治療情況。