維生素D輔助多西他賽化療對(duì)前列腺癌患者療效及安全性的Meta分析

謝英偉，金世鵬，劉 丹，閆 偉，王 偉，平 浩，劉躍新

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院泌尿外科，100730 北京)

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的腫瘤之一。近年來我國前列腺癌的發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢，且增長比歐美發(fā)達(dá)國家更為迅速[1-2]。1980年，法國學(xué)者發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者血清鈣離子濃度明顯低于對(duì)照組，指出維生素D在前列腺癌發(fā)病中可能起作用[3]。這個(gè)假設(shè)在以后的多項(xiàng)研究中得到證實(shí)[4-6]。近年來幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)試圖研究高劑量維生素D給藥對(duì)前列腺癌的影響，但結(jié)果并不一致[7-9]。本研究對(duì)已經(jīng)發(fā)表的有關(guān)前列腺癌患者采用維生素D輔助多西他賽化療的臨床研究進(jìn)行薈萃分析，以量化維生素D輔助化療對(duì)以下因素的影響：①血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)水平；②前列腺癌的死亡率。 此外，我們還分析了維生素D給藥后出現(xiàn)的毒性和不良事件。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及搜索策略計(jì)算機(jī)檢索配合手工系統(tǒng)檢索，截至2019年3月。英文文獻(xiàn)在Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、EBSCO和Elsiver、OVID、Springer、Blackwell、Wiley中檢索。中文文獻(xiàn)在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)，中國全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索。

英文檢索詞：vitamin D、ergocalciferols、cholecalciferol、calcitriol、calcifediol、25-hydroxyvitamin D2、25-hydroxyvitamin D、23-difluorovitamin D3、25(OH)D、25-OH vitamin D、1,25(OH)(2)D、1,25(OH)D、vitamin D3、vitamin D2、docetaxel、prostate、prostatic neoplasms、prostatic cancer、cancer of prostate、prostate neoplasm、prostate cancer、prostate carcinoma。中文檢索詞:維生素D、麥角鈣化醇、膽鈣化醇、骨化三醇、骨化二醇、25-羥基維生素D2、25-羥基維生素D、25-OH維生素D、25-羥基維生素D、維生素D3、多西他賽、多西紫杉醇、前列腺、前列腺腫瘤、前列腺癌。

1.2 文獻(xiàn)篩選納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，文獻(xiàn)報(bào)道了前列腺癌的病死率、PSA應(yīng)答率及不良反應(yīng)。受試對(duì)象均明確診斷為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌；隨機(jī)接受安慰劑或維生素D治療；患者性別、年齡、國籍、種族不限；維生素D和安慰劑的劑量、療程、給藥途徑不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確；③相關(guān)信息少的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Collaboration風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估[10]。從5個(gè)領(lǐng)域(隨機(jī)序列生成，分配隱藏，結(jié)局評(píng)價(jià)盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報(bào)告研究結(jié)果)判斷研究的質(zhì)量。評(píng)價(jià)者將每項(xiàng)研究評(píng)定為低、高或不明確的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。>3個(gè)領(lǐng)域的低風(fēng)險(xiǎn)研究為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，而≤2個(gè)領(lǐng)域的低風(fēng)險(xiǎn)研究為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚[10]。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位醫(yī)生分別進(jìn)行。

1.4 數(shù)據(jù)收集及分析根據(jù)樣本量的大小以及PSA應(yīng)答(與基線相比下降超過50%)的患者數(shù)量，計(jì)算PSA應(yīng)答比例(事件率)。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，采用干預(yù)組和對(duì)照組的有效率計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比，并采用風(fēng)險(xiǎn)比的自然對(duì)數(shù)及其相應(yīng)的SE進(jìn)行薈萃分析。DerSimonian-Laird隨機(jī)效應(yīng)模型用于匯總所有薈萃分析中的效應(yīng)估計(jì)值。使用Cochran的Q檢驗(yàn)和I2評(píng)估研究之間的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性[11]。采用STATA12.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。

繪出Meta分析的森林圖，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2<50%且P>0.1，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2>50%且P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若亞組間各指標(biāo)異質(zhì)性過大或指標(biāo)無法合并，則采用描述性分析。分類變量關(guān)系采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)進(jìn)行分析。對(duì)于計(jì)數(shù)資料使用樣本量作為權(quán)重的衡量依據(jù)，樣本量越大，權(quán)重越大。采用Egger’s檢驗(yàn)與Begg’s檢驗(yàn)分析評(píng)估發(fā)表性偏倚。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果文獻(xiàn)檢索到1 391個(gè)可能相關(guān)的論文。通過對(duì)標(biāo)題及摘要篩選后，選擇了38篇可能相關(guān)的論文。對(duì)38篇論文全文進(jìn)行評(píng)估，14項(xiàng)研究符合標(biāo)準(zhǔn)。我們選擇其中的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共3項(xiàng)[12-14]研究符合(圖1)。樣本量范圍從70到953。試驗(yàn)組的用藥為維生素D+多西他賽，對(duì)照組為安慰劑+多西他賽。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選的流程圖

表1 納入發(fā)表的RCT資料相關(guān)信息

研究項(xiàng)目數(shù)量年齡(歲)試驗(yàn)組對(duì)照組用藥周期化療用藥結(jié)果BEER (2007)[12]250≥18第1天口服45 μg維生素D3(DN-101)。第1天口服45 μg安慰劑。4周3次 多西他賽+地塞米松維生素D治療與生存率和PSA應(yīng)答率相關(guān)。ATTIA (2008)[13]70≥18第1～28天口服10 μg度骨化醇。第1～28天口服10 μg安慰劑。4周1次多西他賽維生素D不能提高PSA應(yīng)答率和生存率。SCHER (2011)[14]953≥50在第1、8、15天口服45 μg維生素D3(DN-101)。未給予安慰劑。4周3次多西他賽+地塞米松維生素D治療組比對(duì)照組存活時(shí)間短。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚，根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)估納入研究的治療[12-14]。所有研究均具有較低的風(fēng)險(xiǎn)偏倚(表2)。

表2 Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

研究項(xiàng)目隨機(jī)方法分配隱藏結(jié)局評(píng)價(jià)盲法結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性選擇報(bào)告研究結(jié)果得分總質(zhì)量BEER (2007)[12]+++++5好ATTIA (2008)[13]++?++4好SCHER (2011)[14]+++++5好

+：低風(fēng)險(xiǎn)；-：高風(fēng)險(xiǎn)；？：未知。

2.3Meta分析

2.3.1PSA應(yīng)答率分析 2項(xiàng)臨床試驗(yàn)[12-13]將PSA應(yīng)答率納入到結(jié)果評(píng)價(jià)中。313例受試者中171例患者出現(xiàn)PSA應(yīng)答，其中試驗(yàn)組93例，對(duì)照組78例。異質(zhì)性分析：P=0.93，I2=0%；故認(rèn)為納入文獻(xiàn)同質(zhì)，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行RR的合并。結(jié)果顯示接受維生素D補(bǔ)充的患者與接受安慰劑的患者的PSA應(yīng)答率無顯著差異(RR=1.21,95%CI：0.99～1.48;P=0.06)(圖2)。

圖2 維生素D是否輔助多西他賽化療的前列腺癌患者PSA應(yīng)答率比較森林圖

2.3.2死亡率分析 3項(xiàng)臨床研究都評(píng)估了維生素D輔助多西他賽化療對(duì)前列腺癌患者死亡率的影響，1 273例受試者中477例死亡，其中試驗(yàn)組253例，對(duì)照組224例。異質(zhì)性分析：P=0.02，I2=73%；故認(rèn)為納入文獻(xiàn)不同質(zhì)，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行RR的合并。結(jié)果顯示接受維生素D補(bǔ)充的患者與接受安慰劑的患者總死亡率無顯著性差異(RR=1.05,95%CI：0.81～1.37；P=0.71)(圖3)。然而，當(dāng)我們對(duì)三項(xiàng)臨床研究的化療方案及周期進(jìn)行評(píng)估后，剔除了ATTIA等[13]的研究，并重新進(jìn)行異質(zhì)性分析：P=0.34，I2=70%；故認(rèn)為納入文獻(xiàn)同質(zhì)，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行RR的合并。結(jié)果顯示對(duì)剩下的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的分析[12,14]表明補(bǔ)充維生素D可使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加24%(RR=1.24,95%CI：1.06～1.45；P=0.009)(圖4)。

圖3 3篇原始文獻(xiàn)分析死亡率比較森林圖

2.3.3毒性分析 3項(xiàng)臨床試驗(yàn)都報(bào)道了與維生素D補(bǔ)充可能相關(guān)的副作用。我們對(duì)副作用進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)比的薈萃分析。雖然維生素D輔助多西他賽組和對(duì)照組的副作用總體相似，但是我們的分析顯示與安慰劑組相比，維生素D輔助多西他賽組的惡心和味覺喪失更嚴(yán)重(表3)。

圖4 2篇原始文獻(xiàn)分析維生素D是否輔助多西他賽化療的前列腺癌患者死亡率比較森林圖

表3 3項(xiàng)臨床試驗(yàn)副作用的薈萃分析

不良事件數(shù)量總數(shù)Risk ratio(95%CI)PHeterogeneityPQ statisticDegrees of freedomTau-squaredI2 (%)貧血212030.920.770.570.3210.000.00腹瀉312731.220.500.272.6120.1023.42呼吸困難312031.250.610.193.3020.2739.29疲勞312730.850.760.036.8220.4970.74白細(xì)胞減少癥312730.910.500.421.7520.000.00高血糖癥312730.900.480.411.7920.000.00高鈣血癥210233.510.170.840.0410.000.00味覺喪失212031.370.000.390.7510.000.00惡心312731.180.030.870.2920.000.00中性粒細(xì)胞減少癥312730.610.250.085.1920.3261.43

2.3.4發(fā)表偏倚 3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)患者的死亡率分析(Egger檢驗(yàn)P=0.201；Begg檢驗(yàn)P=0.296)，提示發(fā)表偏倚可能性小。

3 討 論

我國PSA篩查存在地區(qū)差異，高危進(jìn)展性及轉(zhuǎn)移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)患者所占比例較高[15-16]。從疾病發(fā)展進(jìn)程上來看，mPC患者初始時(shí)大多對(duì)于激素治療敏感，屬于轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌，接受雄激素剝奪治療有效，但隨著疾病進(jìn)一步進(jìn)展，多數(shù)將轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌[17]。目前專家共識(shí)多西他賽作為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的一線治療藥物[18]。

維生素D為固醇類衍生物。目前越來越多的證據(jù)表明，維生素D通過減少細(xì)胞增殖、侵襲和血管生成以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化，對(duì)各種癌癥的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生抑制作用[19-21]。生態(tài)學(xué)研究表明，陽光照射較充足且維生素D水平較高的個(gè)體癌癥的發(fā)病率和死亡率較低[22-23]。SHUI等[24]在一項(xiàng)前瞻性研究中提出血漿25-羥基維生素D水平與前列腺癌致死性風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，而在GILBERT等[25]的研究中未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)的證據(jù)。盡管如此，MEYER等[26]在一項(xiàng)研究中，通過對(duì)2 106例試驗(yàn)組和2 106例對(duì)照組患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)25-羥基維生素D濃度增加與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.15,95%CI=1.04～1.27)呈正相關(guān)。TUOHIMAA等[27]研究報(bào)道血漿中高水平和低水平的維生素D都與前列腺癌高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，他們認(rèn)為25-羥基維生素D與前列腺癌之間的關(guān)聯(lián)很可能是非線性的。本研究對(duì)納入的3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行死亡率分析，并未發(fā)現(xiàn)維生素D的添加會(huì)增加患者的死亡率，但當(dāng)我們剔除引起明顯異質(zhì)性一項(xiàng)研究[13]之后，對(duì)剩余兩項(xiàng)研究[12,14]重新進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，維生素D輔助化療增加了患者的死亡率。一個(gè)合理解釋機(jī)制是維生素D補(bǔ)充劑增加胰島素樣生長因子(insulin-like growth-1,IGF-1)濃度，這與IGF-1可能增加前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的假設(shè)一致。

在一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中，研究中認(rèn)為維生素D輔助多西他賽化療可以提高抗腫瘤的療效[12]。他們認(rèn)為維生素D通過抵消多西他賽引起的胃腸毒性使患者獲益，但這一假設(shè)需要確鑿的證據(jù)。維生素D降低毒性的機(jī)制包括：對(duì)細(xì)胞增殖、基因表達(dá)、信號(hào)通路、細(xì)胞分化、凋亡、自噬、抗氧化防御、DNA修復(fù)、前列腺素合成和代謝、血管生成的影響和提高免疫反應(yīng)[28]。最近基于微陣列數(shù)據(jù)分析的結(jié)果表明，維生素D通過上調(diào)前列腺素分解代謝酶15-前列腺素脫氫酶(PGDH)和下調(diào)前列腺素合成酶環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)抑制了前列腺素在前列腺癌細(xì)胞生長中的作用[29-31]。但是我們的研究結(jié)果不能證明這些機(jī)制作用在前列腺癌患者身上。

我們的研究結(jié)果表明，維生素D輔助多西他賽化療適度改善了沒有鈣限制飲食患者的PSA應(yīng)答率。有研究通過對(duì)12項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析得出結(jié)論：乳制品和鈣攝入量與前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)[32]。高鈣攝入通過抑制維生素D的生物活性代謝物導(dǎo)致前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[33]。因此，我們在解釋結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮存在的一些局限性。其中包括研究沒有報(bào)告基線和干預(yù)后受試者的維生素D狀況。還有就是維生素D缺乏患者與正?；颊哐a(bǔ)充維生素D的效果可能不同。

綜上所述，在這項(xiàng)薈萃分析中我們發(fā)現(xiàn)維生素D輔助多西他賽化療并沒有使前列腺癌患者受益。根據(jù)我們的結(jié)果，不建議前列腺癌化療的患者使用維生素D來輔助化療。