cN0期甲狀腺乳頭狀微小癌大容量中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素

武元元，范向達(dá)，王軍，張建偉，羅雁

（甘肅省腫瘤醫(yī)院 1.頭頸外科 2.病理科，甘肅 蘭州 730050）

近年來(lái)甲狀腺癌發(fā)病率上升趨勢(shì)明顯，2018年全球甲狀腺癌已超過(guò)56.7萬(wàn)例，位居癌癥發(fā)生率第九[1]。我國(guó)最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也顯示甲狀腺癌增幅較大，在女性惡性腫瘤發(fā)病譜中位居第四[2]。WHO公布的第3版《世界癌癥報(bào)告》中指出甲狀腺乳頭狀微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）占甲狀腺癌新發(fā)病例的50%以上[3]。Meta分析結(jié)果[4]顯示，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)及不良預(yù)后密切相關(guān)，Randolph等[5]也曾在《Thyroid》上發(fā)文指出：甲狀腺乳頭狀癌小容量淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移（smallvolume node metastasis，SV-LNM）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯低于大容量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（large-volume lymph node metastasis，LV-LNM）、臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1）者，并且認(rèn)為SV-LNM對(duì)于PTC患者通常無(wú)臨床意義。

鑒于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目對(duì)PTC復(fù)發(fā)及預(yù)后的重要意義，2015版美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞5枚新增為PTC復(fù)發(fā)的中危因素[6]。2017年韓國(guó)Oh等[7]將PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞5枚定義為L(zhǎng)V-LNM。本研究通過(guò)回顧PTMC患者的臨床資料，對(duì)患者LV-LNM的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，旨在提高對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central lymph node metastasis，CLNM）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性，指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定合理的治療方案及手術(shù)方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集甘肅省腫瘤醫(yī)院頭頸外科2013年1月—2017年12月期間收治的512例cN0期PTMC患者的臨床資料。男97例，女415例，男女比約為1:4.3；年齡18～78歲，平均（54.53±3.21）歲。所有患者均接受手術(shù)治療，術(shù)前均行甲狀腺及雙頸部淋巴結(jié)超聲檢查。本研究經(jīng)甘肅省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合cN0診斷標(biāo)準(zhǔn)，即術(shù)前甲狀腺及雙側(cè)頸部超聲無(wú)以下征象：淋巴結(jié)橫長(zhǎng)徑之比＞0.5，皮髓質(zhì)分界不清或髓質(zhì)結(jié)構(gòu)消失，與原發(fā)灶相似的砂礫樣鈣化或囊性變，皮質(zhì)內(nèi)高回聲團(tuán)塊，皮質(zhì)周圍血流豐富或有不規(guī)則血流[8]。⑵初次手術(shù)且術(shù)后病理為PTMC；⑶行腺葉及峽部切除或甲狀腺全切加患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。⑷具有完整的術(shù)前超聲圖像資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前體查或超聲發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)（cN1）；⑵非初治患者；⑶術(shù)后病理為非PTC或合并直徑＞1 cm的PTC；⑷年齡＜18歲；⑸術(shù)前超聲資料不完整的患者。

1.3 手術(shù)方法

術(shù)中冷凍病理切片證實(shí)為PTMC者，均行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）?；紓?cè)單發(fā)PTMC且對(duì)側(cè)甲狀腺無(wú)病變，同時(shí)無(wú)甲狀腺被膜侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者行腺葉及峽部切除加患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；雙側(cè)及峽部PTMC行甲狀腺全切加雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；其余PTMC患者行甲狀腺全切加患（單）側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍：上界為舌骨水平，外側(cè)為頸總動(dòng)脈，下至胸骨切跡或無(wú)名動(dòng)脈以上水平。

1.4 BRAFV600E檢測(cè)

采用蝎形探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)（ARMS）-PCR法對(duì)PTC術(shù)后石蠟切片進(jìn)行BRAFV600E檢測(cè)，通過(guò)提取基因組DNA后進(jìn)行PCR擴(kuò)增，經(jīng)電泳檢測(cè)后將質(zhì)量較高的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行DNA測(cè)序，所得結(jié)果分別與BRAF基因序列進(jìn)行對(duì)比，以判斷是否發(fā)生突變。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，單因素分析應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)，多因素分析應(yīng)用Logistic回歸模型進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn)

癌灶平均直徑為（0.57±1.62）cm，癌灶直徑＞0.5 cm者331例（64.6%），≤0.5 cm者181例（35.4%）。單側(cè)癌灶435例（85.0%），雙側(cè)癌灶77例（15.0%）。單發(fā)病灶369例（72.1%），多發(fā)病灶143例（27.9%）。腺外侵犯87例（17.0%），BRAFV600E突變陽(yáng)性 322例（62.9%），陰性190例（37.1%）。147例患者行腺葉及峽部切除加患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，79例行甲狀腺全切加雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，286例行甲狀腺全切加患（單）側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。CLNM者178例（34.8%），LV-LNM者21例（4.1%）。

2.2 cN0期PTMC患者CLNM及LV-LNM危險(xiǎn)因素的單變量分析

單因素分析顯示，與CLNM有關(guān)的因素為男性（P=0.000）、年齡＜40歲（P=0.001）、癌灶直徑＞0.5 cm（P=0.007）、腺外侵犯（P=0.008）、多灶性腫瘤（P=0.020）、BRAFV600E突變（P=0.012），雙側(cè)腫瘤和合并橋本甲狀腺炎與CLNM無(wú)關(guān)（P＞0.05）；男性、年齡＜40歲、癌灶直徑＞0.5 cm、多灶性腫瘤、腺外侵犯及BRAFV600E突變是cN0期PTMC發(fā)生CLNM的危險(xiǎn)因素（表1）。與LV-LNM有關(guān)的因素為男性（P=0.004）、年齡＜40歲（P=0.001）、多灶性腫瘤（P=0.011）及腺外侵犯（P=0.009），癌灶直徑及BRAFV600E突變與LV-LNM無(wú)關(guān)（P＞0.05）（表2）；男性、年齡＜40歲、多灶性腫瘤及腺外侵犯是cN0期PTMC發(fā)生LV-LNM的危險(xiǎn)因素。

2.3 cN0期PTMC患者CLNM和LV-LNM危險(xiǎn)因素的多變量分析

多因素分析顯示：男性（OR=1.451，95%CI=1.030～2.044）、年齡＜40歲（O R=1.720，95%CI=1.289～2.295）、癌灶直徑＞0.5 cm（OR=1.677，95%CI=1.218～2.309）和多灶性腫瘤（OR=1.872，95%CI=1.384～2.532）是CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而男性（OR=2.852，95%CI=1.773～4.588）、年齡＜40歲（OR=1.913，95%CI=1.434～2.552）及多灶性腫瘤（OR=1.579，95%CI=1.161-2.148）是LV-LNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表1 cN0期PTMC患者CLNM危險(xiǎn)因素的單變量分析[n（%）]Table1 Univariate analysis of risk factors for CLNM in patients with cN0 PTMC [n (%)]

表2 cN0期PTMC患者LV-LNM危險(xiǎn)因素的單變量分析[n（%）]Table2 Univariate analysis of risk factors for LV-LNM in patients with cN0 PTMC[n (%)]

表3 cN0期PTMC患者CLNM和LV-LNM危險(xiǎn)因素的多變量分析Table3 Multivariate analyses of risk factors for CLNM and LVLNM in patients with cN0 PTMC

3 討 論

PTMC經(jīng)治療后整體預(yù)后較好，癌癥相關(guān)病死率僅為0.34%[9]，但局部復(fù)發(fā)率卻為0～15%[10]。由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）與癌癥復(fù)發(fā)及預(yù)后密切相關(guān)，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期系統(tǒng)將LNM作為評(píng)估患者預(yù)后的一項(xiàng)重要因素。研究顯示LNM與PTMC復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[11]，可增加其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]，是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。Meta分析結(jié)果顯示CLNM陽(yáng)性的PTMC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于CLNM陰性患者，行PCND可明顯降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14]。

PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以頸部中央?yún)^(qū)最為常見(jiàn)，且多為隱匿性轉(zhuǎn)移，目前尚無(wú)有效方法增加術(shù)前CLNM的檢出率[15]。臨床淋巴結(jié)陰性（cN0）的PTMC患者術(shù)后CLNM的發(fā)生率高達(dá)25.9%～50.6%[16]，但術(shù)前超聲診斷CLNM的敏感性僅為10.9%～38%[17-18]，這意味著存在大量cN0的PTMC患者實(shí)際上屬于pN1a。本研究結(jié)果顯示性別、年齡、腫瘤大小、多灶性腫瘤、腺外侵犯及BRAFV600E突變是CLNM的危險(xiǎn)因素，這與既往的研究結(jié)果相似[19-20]。本研究中PTMC患者的CLNM發(fā)生率高達(dá)34.8%，且發(fā)生CLNM的患者多具有上述危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素尤其是具備多項(xiàng)CLNM危險(xiǎn)因素的cN0期PTMC患者，常規(guī)行PCND是非常必要的。根據(jù)危險(xiǎn)因素評(píng)估患者CLNM狀況，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)CLNM患者進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，從而使更多患者接受的PCND轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熜灾醒雲(yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，減少真正意義上的PCND，即術(shù)前cN0患者術(shù)后證實(shí)為pN0，因?yàn)檫@樣的中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)并不能使患者得到任何獲益，反而增加喉返神經(jīng)和甲狀旁腺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然多數(shù)研究認(rèn)為CLNM與PTMC患者的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，但也有研究認(rèn)為僅當(dāng)CLNM數(shù)目＞3枚、轉(zhuǎn)移灶≥0.2 cm時(shí)才與無(wú)復(fù)發(fā)生存期相關(guān)[21]。Lee等[22]通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)：CLNM數(shù)目是非N1b PTMC患者唯一有顯著意義的預(yù)后因素。綜合相關(guān)文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)：PTC患者大容量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為小容量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5倍[5]，并且與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)[23]。另有文獻(xiàn)[24]顯示，PTC患者預(yù)后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)密切相關(guān)，LNM≤1枚、LNM 2～5枚、LNM＞5枚的10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為95.3%、87.1%、72.6%，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中cN0期PTMC患者中發(fā)生LV-LNM的比例為4.1%，而日本學(xué)者通過(guò)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)1519例接受觀察的低危cN0期PTMC患者在觀察過(guò)程中進(jìn)展為cN1的比例約為4.0%[25]，兩者極其相近，推測(cè)LV-LNM的cN0期PTMC患者更容易出現(xiàn)病情進(jìn)展或臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。與大容量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比，小容量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病情進(jìn)展緩慢，對(duì)PTMC患者的復(fù)發(fā)和預(yù)后影響有限。況且大部分PTMC患者屬于低危癌，如果一概行PCND，這種“一刀切”的手術(shù)方式必然造成過(guò)度治療，增加術(shù)后并發(fā)癥。

本研究顯示：男性、年齡＜40歲、多灶性是CLNM和LV-LNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Meta分析和多數(shù)臨床研究結(jié)果已證實(shí)男性是PTMC發(fā)生CLNM的危險(xiǎn)因素[16,26]。雖然大多數(shù)研究將45歲作為年齡截點(diǎn)，但以45歲為截點(diǎn)的年齡分層存在一定缺陷性，不能全面、準(zhǔn)確反應(yīng)不同年齡對(duì)CLNM的影響。參照Ito等[27]關(guān)于PTMC年齡分層（＜40歲，40～59歲，≥60歲）和AJCC（第8版）年齡分層的調(diào)整（將55歲作為截點(diǎn)）[28]，本研究中選擇（＜40歲，40～55歲，＞55歲）年齡段作為年齡風(fēng)險(xiǎn)分層，這樣有助于區(qū)分不同風(fēng)險(xiǎn)的患者。PTMC可呈多灶癌已被廣泛認(rèn)可，目前已發(fā)表的4項(xiàng)Meta分析結(jié)果均表明多灶性腫瘤是PTMC發(fā)生CLNM的危險(xiǎn)因素[16,26,29-30]，進(jìn)一步支持本文的研究結(jié)果。其機(jī)制可能為：多灶腫瘤可能是PTMC腺內(nèi)播散/轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)形式，而這種易播散性也可能體現(xiàn)在腺外轉(zhuǎn)移，即容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

由于小容量、微轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)于PTMC患者預(yù)后影響有限，而LV-LNM顯著影響預(yù)后，因此在臨床中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注和診治此類患者。對(duì)于40歲以下的男性多灶PTMC患者，由于LV-LNM及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，應(yīng)常規(guī)行甲狀腺全切+PCND，必要時(shí)可行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃及術(shù)后131I治療，以減少局部復(fù)發(fā)和再次手術(shù)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)（如40歲以上的單灶女性）PTMC患者可選擇患側(cè)腺葉切除，不行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)。由于本研究為回顧性研究，且樣本量小，研究結(jié)果尚需大樣本的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。