基于SEER數(shù)據(jù)庫的原發(fā)性乳腺血管肉瘤臨床病理特征及預(yù)后因素分析

韓瓊，袁茂林，吳斌

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 乳腺外科，四川 瀘州 646000）

乳腺血管肉瘤是Schmidt于1887年首次描述，是一類顯示內(nèi)皮細(xì)胞分化的惡性腫瘤，發(fā)病率是所有原發(fā)性乳腺惡性腫瘤的0.05%[1]。血管肉瘤既往也被稱為“惡性血管內(nèi)皮瘤、淋巴管肉瘤”。有學(xué)者[2]根據(jù)不同組織學(xué)亞型將其分為實體上皮樣、微小血管瘤樣、顆粒細(xì)胞變異型、多形性血管肉瘤。世界衛(wèi)生組織根據(jù)組織分化程度將其分為高分化、中等分化、低分化血管肉瘤；根據(jù)發(fā)病部位不同分為原發(fā)性和繼發(fā)性乳腺血管肉瘤。繼發(fā)性血管肉瘤多由乳腺癌術(shù)后放療或其他惡性腫瘤引起的慢性淋巴水腫發(fā)展而來[3]。原發(fā)性乳腺血管肉瘤起源于乳腺實質(zhì)，病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。原發(fā)性乳腺血管肉瘤少見，目前國內(nèi)外報道不足300例，鮮有大樣本研究其臨床特征和預(yù)后情況。

美國國立癌癥研究所支持的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)局（The Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）項目數(shù)據(jù)庫是美國權(quán)威登記的惡性腫瘤數(shù)據(jù)，包含美國18個州縣的28%左右的人口，SEER報告的生存結(jié)果具有較高的準(zhǔn)確性和陽性預(yù)測價值[4-5]。該中心納入多中心醫(yī)療結(jié)構(gòu)的數(shù)百萬惡性腫瘤患者的人口信息、隨訪、病理診斷、手術(shù)和放化療等信息，可避免單機(jī)構(gòu)和患病人群的選擇偏倚。因此，本研究回顧性研究分析SEER數(shù)據(jù)庫中166例原發(fā)性乳腺血管肉瘤患者臨床資料，以研究該病的臨床病理特征及影響預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 對象來源與選擇標(biāo)準(zhǔn)

篩選并分析美國國立研究所SEER數(shù)據(jù)庫登記的原發(fā)性乳腺血管肉瘤患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：⑴診斷血管肉瘤（ICD-O-3=9120/3）；⑵女性；⑶發(fā)生部位在乳腺；⑷血管肉瘤為首發(fā)的原發(fā)性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴重復(fù)病例；⑵分化程度及分期不清；⑶手術(shù)方式不明；⑷無具體腫瘤直徑者；⑸排除2016年間診斷的患者。

1.2 研究方法

用SEER*Stat8.3.5軟件在2018年11月提交的最新數(shù)據(jù)中篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者資料，通過上述排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終研究的患者資料。所有患者從病理確診時開始隨訪，隨訪截止時間為2016年12月31日。對納入本研究的年齡、種族、偏側(cè)、分期、多原發(fā)癌、分化程度、腫瘤直徑、手術(shù)、放療和化療等因素，對連續(xù)性變量年齡、腫瘤大小應(yīng)用X-tile軟件獲取最佳截斷值作為分類變量。應(yīng)用IMB SPSS Statistics 25進(jìn)行臨床病理資料的統(tǒng)計描述、Cox單因素分析，最后將影響因素（P＜0.1）納入Cox多因素分析；應(yīng)用GraphPad Prism 8軟件對有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素進(jìn)行生存曲線作圖（P值為Log-Rank檢驗的結(jié)果）。所有假設(shè)檢驗取雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例篩選結(jié)果

應(yīng)用SEER*Stat8.3.5軟件初步篩選原發(fā)性乳腺血管肉瘤277例，均具有完整隨訪資料。按照排除標(biāo)準(zhǔn)再次篩選，得到符合研究條件的166例原發(fā)性乳腺血管肉瘤。X-tile軟件（Kaplan-Meier曲線法）獲取年齡的最佳截斷值為52、74歲，故按照年齡分組為52歲及以下組、53～74歲組、75歲及以上組；獲取腫瘤大小的最佳截斷值為32、102 mm，故按照腫瘤病灶分組為32 mm及以下組、＞32～102 mm組、102 mm以上組。

2.2 納入患者的基本特征

納入本研究的166例患者的年齡范圍為15～89歲，中位年齡48.5歲；腫瘤病灶最大徑為290 mm，中位腫瘤病灶大小為49.5 mm。所有病灶均位于單側(cè)乳房，其中有6例位于中央?yún)^(qū)，15例位于內(nèi)上象限、13例位于內(nèi)下象限、22例位于外上象限，6例位于腋尾區(qū)，53例覆蓋象限邊緣，51例未具體登記乳房部位。研究對象的臨床病理特征見表1。

2.3 患者生存情況分析

本研究隨訪的截止時間為2016年12月，其中66例存活，75例發(fā)生腫瘤特異性死亡，25例發(fā)生非特異性死亡。隨訪的生存時間為1～390個月，中位生存期37個月，1年總生存率為85.47%。種族（P=0.341）、腫瘤位置（P=0.165）、是否放療（P=0.311）和是否化療（P=0.180）組間的生存曲線分布無明顯不同。在未發(fā)生轉(zhuǎn)移的手術(shù)患者中，是否放療組（P=0.689）、是否化療（P=0.620）的生存曲線分布無明顯不同。對發(fā)生區(qū)域轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行姑息性保乳治療者3例，隨訪10～47個月后死亡。對轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，是否放療（P=0.737，HR=1.118，95% CI=0.569～2.199）、是否化療（P=0.913，HR=0.965，95% CI=0.497～1.874）對生存預(yù)后的影響均無統(tǒng)計學(xué)意義。不同年齡、不同分期、單/多原發(fā)腫瘤、不同分化程度、不同腫瘤直徑、不同手術(shù)方式的組間生存曲線分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）（圖1）。

2.4 預(yù)后影響因素的單變量分析

將年齡、種族、偏側(cè)、分期、多原發(fā)癌、分化級別、腫瘤直徑、手術(shù)、放療和化療納入單因素分析，結(jié)果顯示，年齡、分化程度、分期、多原發(fā)癌、手術(shù)情況、腫瘤直徑對預(yù)后有明顯影響（均P＜0.05）（表2）。

圖1 不同因素分組患者的生存曲線 A：不同年齡；B：不同分期；C：單/多原發(fā)腫瘤；D：不同分化級別；E：不同腫瘤直徑；F：不同手術(shù)方式Figure1 Survival curves of patients grouped by different factors A:Different ages；BDifferent stages；C:Single/multiple primary tumors；D:Different differentiation degrees；E:Different tumor diameters；F:Different surgical types

表2 單因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析影響總生存預(yù)后的因素Table2 Univariate Cox proportional hazard regression model for analysis of factors affecting overall survival prognosis

2.5 影響因素的多變量分析

根據(jù)Cox單因素分析結(jié)果，將部分影響因素（P＜0.1）納入多因素回歸分析，并以第一組作為分類參照，結(jié)果顯示，年齡、分化程度、分期、多原發(fā)、腫瘤直徑是影響預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）（表3）。

表3 多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析影響總生存預(yù)后的因素Table3 Multivariate Cox proportional hazard regression model for analysis of factors affecting overall survival prognosis

3 討 論

雖然原發(fā)性血管肉瘤發(fā)病率低，但疾病進(jìn)展快，預(yù)后不良[6]。目前研究以個案報道或單一機(jī)構(gòu)回顧性分析為主，樣本量較小。本研究從1973—2016年登記在美國SEER數(shù)據(jù)庫的原發(fā)性乳腺血管肉瘤資料中篩選，并分析該病不良預(yù)后的影響因素。

現(xiàn)有文獻(xiàn)[7]報道該病的發(fā)病年齡最小為12歲，最大為107歲。既往同類型研究報道的發(fā)病中位年齡為50～54歲，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)年齡與不良預(yù)后相關(guān)[8]。本研究納入的患者年齡為15～89歲，中位年齡是48.5歲，53～74歲組發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險是53歲以下組2.026倍（P=0.011，95% C I=1.178～3.483），而74歲以上組發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險則是3.454倍（P＜0.001，95% CI=1.899～6.286）。研究發(fā)現(xiàn)疾病診斷時年齡似乎較前研究有更年輕化的趨勢，可能與近年來的診療手段提高、就診意識加強(qiáng)等方面有關(guān)。

Hu等[9]發(fā)現(xiàn)腫瘤組織分級越高，預(yù)后越差（P=0.01）；另外一項單中心回顧性分析36例原發(fā)性乳腺血管肉瘤，發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度是影響預(yù)后的獨立危險因素[10]。這項大樣本的病例資料在Cox單因素分析和多因素分析中均顯示血管肉瘤的分化程度顯著影響預(yù)后，其中低分化患者發(fā)生死亡的風(fēng)險比是高分化患者的2.573倍（P=0.011，95% CI=1.237～5.354）。

原發(fā)性乳腺血管肉瘤常表現(xiàn)為單個病灶的乳房腫塊，少數(shù)患者為無腫塊或雙側(cè)乳腺病灶[11-12]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)腫瘤大小是影響局灶性乳腺血管肉瘤患者預(yù)后的獨立危險因素，Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)20～50 mm組的HR值為1.89，50 mm以上組的HR值為2.48。本研究中，僅有1例無明顯腫塊，其他均為單側(cè)乳房病灶，直徑范圍為0～290 mm，中位大小46.5 mm，隨著腫瘤直徑的增大，發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險比越高。當(dāng)腫瘤大小為32～102 mm時，HR值為3.219；102 mm以上組的HR為7.584。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)盡早行手術(shù)干預(yù)，以降低腫瘤繼續(xù)增大的趨勢，可能改善患者的預(yù)后。

納入研究的166例患者均以原發(fā)性乳腺血管肉瘤為首發(fā)，其中85.5%僅有1種原發(fā)腫瘤，14.5%患者有多種原發(fā)腫瘤。Cox單因素分析和多因素分析都表現(xiàn)為伴發(fā)其他腫瘤是患者不良預(yù)后的影響因素，且患有多種腫瘤患者的死亡風(fēng)險比是僅有血管肉瘤患者的2.162倍。

血管肉瘤是間質(zhì)來源的惡性腫瘤，很少發(fā)生淋巴結(jié)受累的情況[10]，罕見合并有乳腺浸潤性導(dǎo)管癌[14]，故腋窩淋巴結(jié)清掃不作為常規(guī)手術(shù)治療。此外，有研究[15]發(fā)現(xiàn)乳腺血管肉瘤手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率高達(dá)45%，與陽性切緣率相同，考慮切緣陽性為腫瘤局部復(fù)發(fā)的重要原因。另一項研究[16]中，即使所有患者接受乳房全部切除術(shù)，5年生存率僅為50%。多項研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤患者接受保乳手術(shù)后的生存質(zhì)量優(yōu)于改良根治術(shù)[17-19]。雖然本研究未登記切緣狀態(tài)和復(fù)發(fā)情況，生存分析顯示保乳手術(shù)治療的預(yù)后優(yōu)于其他手術(shù)方式的預(yù)后，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.025）。本研究中生存分析發(fā)現(xiàn)在未發(fā)生轉(zhuǎn)移的早期乳腺血管肉瘤患者中采取保乳手術(shù)的生存預(yù)后較其他手術(shù)方式好，而采取乳房切除術(shù)和擴(kuò)大乳房切除并不能帶了生存獲益。經(jīng)過調(diào)整混雜因素后，Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)乳房切除術(shù)組、擴(kuò)大切除術(shù)組與保乳術(shù)組間生存差異并不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.195）。在已有乳腺血管肉瘤局部侵犯或遠(yuǎn)處浸潤的患者中，盡管已有姑息性保乳治療效果差，但該類患者僅3例，需要更多研究進(jìn)一步支持。在臨床應(yīng)用中，具體手術(shù)方式可結(jié)合病灶浸潤范圍、腫瘤大小、乳房體積、生存質(zhì)量、患者意愿等情況采取個體化手術(shù)方式治療，但不主張腋窩淋巴結(jié)清掃。

血管肉瘤轉(zhuǎn)移部位常為肺部、肺外臟器和骨[20]，而淋巴結(jié)侵犯罕見，考慮該病以血管途徑轉(zhuǎn)移為主。除了原發(fā)灶行手術(shù)治療外，全身治療可能有效。有研究[21]發(fā)現(xiàn)血管肉瘤首次就診時應(yīng)用手術(shù)治療，輔助紫杉醇為基礎(chǔ)的化療可以改善生存結(jié)局，也有原發(fā)性乳腺血管肉瘤回顧性分析發(fā)現(xiàn)化療對不良臨床結(jié)局并無影響[8]。本研究的化療因素經(jīng)過Cox單因素和多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療對不良預(yù)后無顯著統(tǒng)計學(xué)意義。盡管如此，在近年來的臨床試驗中，脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合貝伐單抗可使轉(zhuǎn)移性血管肉瘤的轉(zhuǎn)移灶顯著減小[22]，免疫檢查點抑制劑如派姆單抗（pembrolizumab）聯(lián)合阿西替尼（axitinib）等靶向藥物正在進(jìn)行血管肉瘤臨床試驗[23]。隨著臨床藥物的研發(fā)，包括化療、抗血管生成治療、靶向治療等全身治療的療效有待前瞻性臨床研究進(jìn)一步闡明。

目前已有質(zhì)子束放療用于原發(fā)性乳腺血管肉瘤術(shù)后治療，不良反應(yīng)輕[24]。此外，近年來基于一項對北美放射醫(yī)師和腫瘤學(xué)醫(yī)師大規(guī)模調(diào)查發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上的醫(yī)師推薦乳腺血管肉瘤手術(shù)后輔以化療、放療[25]，但是放射治療在血管肉瘤的輔助治療中仍然存有爭議。一項單中心回顧性分析血管肉瘤狀態(tài)發(fā)現(xiàn)5年總生存率為40%，中位數(shù)為16個月；放療在局灶性血管肉瘤患者中無生存獲益，但對轉(zhuǎn)移性血管肉瘤的原發(fā)灶病情控制有顯著意義[26]；而較大樣本的研究發(fā)現(xiàn)放療對血管肉瘤患者并無生存獲益[21]。本研究經(jīng)過Cox單因素發(fā)現(xiàn)是否放療對于總體的不良預(yù)后無顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.316，HR=1.236），對轉(zhuǎn)移病例的預(yù)后也無顯著影響（P=0.737，HR=1.118），故不推薦放療作為常規(guī)術(shù)后治療。

綜上，原發(fā)性血管肉瘤預(yù)后差，早期診斷和盡早手術(shù)干預(yù)是治療本病的有效措施，在無轉(zhuǎn)移的情況下優(yōu)選考慮保乳治療，不常規(guī)行腋窩淋巴結(jié)清掃，手術(shù)方式可以在切緣陰性的情況下選擇個體化治療。對于預(yù)后不良的高風(fēng)險病例，全身輔助治療的前景值得進(jìn)一步探討。