遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理預(yù)防造影劑腎病的研究進(jìn)展

羅文龍，裴漢軍，孫淑艷，張新會

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

造影劑腎病(contrast-induced-nephropathy，CIN)是指將碘造影劑注射至血管內(nèi)后72 h內(nèi)發(fā)生的急性腎損傷(AKI)，并排除其他原因所致，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清肌酐升高44.2 μmol/L或較基礎(chǔ)值升高25 %。隨著介入診療的廣泛開展，造影劑的使用明顯增加，CIN已成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大常見原因。CIN在普通人群中的發(fā)病率為0.6 %～2.3 %，但在伴有腎功能減退及其他危險因素的患者發(fā)病率可高達(dá)25 %～60 %[1]。遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)是一種無創(chuàng)且安全的操作，其原理是通過使某一器官或組織發(fā)生短暫性缺血-再灌注，啟動一系列的保護(hù)機(jī)制，從而減輕遠(yuǎn)端器官或組織在高強(qiáng)度、長時間缺血-再灌注時發(fā)生的損傷。該操作可作為預(yù)防CIN的一種有效方法。現(xiàn)就目前RIPC預(yù)防CIN的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 CIN的可能發(fā)生機(jī)制

目前CIN的發(fā)病機(jī)制雖尚不完全清楚，但現(xiàn)有的證據(jù)顯示，CIN的發(fā)生是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。(1)腎小管上皮直接毒性：造影劑通過損傷腎小管細(xì)胞線粒體膜，進(jìn)而使膜通透性降低，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。(2)氧化應(yīng)激：造影劑可使腎臟氧自由基產(chǎn)生增加，引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而導(dǎo)致腎小管損傷。(3)腎缺血損傷：腎缺血引起的再灌注可導(dǎo)致CIN的發(fā)生。(4)腎小管阻塞：造影劑損傷腎小管后導(dǎo)致腎小管內(nèi)組織和細(xì)胞碎片增多，使腎小管發(fā)生阻塞。(5)腎臟血流動力學(xué)改變：造影劑引起腎臟血管收縮，使腎臟的血流動力學(xué)發(fā)生改變，腎髓質(zhì)的血流量減少。外髓質(zhì)對氧氣的需求量很大，隨著血液從腎髓質(zhì)向腎皮質(zhì)的病理性分流，髓質(zhì)發(fā)生缺血性損傷[2]。

2 RIPC預(yù)防CIN發(fā)生的機(jī)制

RIPC已被證實(shí)是較好的CIN預(yù)防措施，RIPC預(yù)防CIN的機(jī)制尚不完全清楚，目前對于RIPC預(yù)防CIN機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究主要集中于機(jī)體神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制和細(xì)胞分子信號通路機(jī)制。

2.1神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制 既往研究顯示，當(dāng)自主神經(jīng)節(jié)發(fā)生阻斷時，RIPC對心臟的保護(hù)作用消失，表明自主神經(jīng)系統(tǒng)參與RIPC預(yù)防心臟缺血損傷的過程。雖然人們對神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)途徑進(jìn)行了深入研究，但機(jī)體如何將預(yù)處理產(chǎn)生的體液因子從遠(yuǎn)處傳到目標(biāo)器官還沒有被確定。Dong等[3]將大鼠分為假手術(shù)組、缺血再灌注(IR)組，急性期RIPC組和延遲期RIPC組，研究發(fā)現(xiàn)急性期RIPC組和延遲期RIPC組較IR組大鼠血清血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、微量白蛋白(mALB)、β2-微球蛋白(β2-MG)、髓過氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)水平較低，超氧化物歧化酶(SOD)水平較高，證實(shí)RIPC對大鼠缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。當(dāng)前已證實(shí)腺苷、緩激肽、阿片類藥物、降鈣素基因相關(guān)肽、腎上腺素等體液因子與RIPC保護(hù)腎功能有關(guān)，它們被認(rèn)為是在預(yù)處理過程中由遠(yuǎn)端器官或組織產(chǎn)生并通過血液輸送到目標(biāo)器官[4]。

2.2信號通路機(jī)制 (1)RIPC對腎臟的保護(hù)作用可能與蛋白激酶(Akt)、糖原合成酶激酶3(GSK-3β)等通路激活有關(guān)[5]。激活以上通路可使ATP依賴的鉀通道(KATP)開放，KATP可抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，減少細(xì)胞因子等物質(zhì)從上述轉(zhuǎn)換孔釋放，進(jìn)而減少細(xì)胞凋亡。(2)RIPC保護(hù)腎臟的機(jī)制也依賴于miR-21的上調(diào)，miR-21的上調(diào)可發(fā)生在腎上皮細(xì)胞(HUVEC細(xì)胞)，通過抑制下游的白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)，從而減少血管內(nèi)皮損傷，保護(hù)腎臟[6]。(3)RIPC也能通過抑制骨橋蛋白(OPN)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、Caspase-3和激活抗凋亡蛋白生存素，抑制腎組織的氧化應(yīng)激[7]。(4)RIPC還可通過激活TNF-α/NF-κB通路，增加腎素酶在體內(nèi)的表達(dá)，發(fā)揮抗凋亡、抗炎、抗氧化作用[7]。(5)延遲遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理也能提供局部及系統(tǒng)免疫抑制，通過抑制樹突細(xì)胞成熟從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[8]。

3 關(guān)于RIPC預(yù)防CIN的臨床研究

回顧近年發(fā)表的隨機(jī)對照臨床研究顯示，多數(shù)研究顯示RIPC可減少CIN的發(fā)生，可作為預(yù)防CIN的一項(xiàng)有效措施。但是在不同的人群中RIPC的作用有所不同。

3.1RIPC在造影劑損傷中高?；颊咧蓄A(yù)防CIN的作用 Er等[9]入選100例腎功能受損[血清肌酐>1.4 mg/dL或估計(jì)腎小球?yàn)V過率<60 mL/(min·1.73 m2)]的患者，上述患者均接受選擇性冠脈造影，并隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和RIPC組，各50例，RIPC組將上臂式血壓計(jì)的袖帶壓充至高于患者收縮壓50 mmHg，維持5 min后放氣5 min，反復(fù)4次。標(biāo)準(zhǔn)治療組將上臂血壓袖帶充氣至舒張壓水平，然后將袖帶再充氣10 mmHg，以維持非缺血性上臂壓迫，達(dá)到致盲的目的。研究發(fā)現(xiàn)，RIPC組AKI發(fā)生率為12 %，對照組為40 %，該研究提示在使用造影劑前進(jìn)行遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理可預(yù)防高?；颊甙l(fā)生造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷。

3.2RIPC在糖尿病患者中預(yù)防CIN的作用 Savaj等[10]入選96例腎功能正常、接受選擇性冠脈造影的糖尿病患者，隨機(jī)入組，標(biāo)準(zhǔn)治療組和RIPC組各48例，RIPC組患者上臂接受5 min的血壓計(jì)充氣200 mmHg，然后放氣5 min，重復(fù)3次。結(jié)果顯示，兩組患者手術(shù)前后的血肌酐水平有顯著性差異，RIPC組低于對照組。對照組有5例發(fā)生急性腎損傷，RIPC組只有1例。血清肌酐升高與造影劑用量及高血壓明顯相關(guān)。該研究中腎小球?yàn)V過率>60 mL/(min·1.73 m2)的患者≥50 %，因此，此研究顯示RIPC在造影劑腎損傷低危糖尿病患者中預(yù)防對比劑誘導(dǎo)的AKI具有保護(hù)作用。

Moretti等[11]入選223例腎小球?yàn)V過率≥30 mL/(min·1.73 m2)且≤60 mL/(min·1.73 m2)的接受擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者，患者被隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組(107人)和RIPC治療組(116人)。其中糖尿病患者85例(38 %)，有腎功能不全史72例(32.7 %)。154例(68.8 %)患者入院時腎小球?yàn)V過率≥45 mL/(min·1.73 m2)且≤60 mL/(min·1.73 m2)；75例(31.2%)患者腎小球?yàn)V過率≥30 mL/(min·1.73 m2)且<45 mL/(min·1.73 m2)。RIPC組患者上臂接受5 min的血壓計(jì)充氣200 mmHg，缺血與再灌注間隔時間為5 min。對照組的加壓袖帶充氣比舒張壓高10 mmHg。結(jié)果顯示，總?cè)巳褐?8.4 %患者發(fā)生CIN，其中對照組占24.1 %，高于RIPC組(占12.1 %)。亞組分析顯示糖尿病患者中，RIPC組CIN發(fā)生率無顯著降低。該研究提示，RIPC對接受擇期PCI治療的中度腎功能障礙患者能夠減少CIN的發(fā)生；但是亞組分析顯示，對于糖尿病患者，RIPC和對照組相比沒有減少CIN的發(fā)生，研究者考慮糖尿病患者內(nèi)皮功能的病理生理紊亂、微血管病變和神經(jīng)病變可能是導(dǎo)致糖尿病患者RIPC保護(hù)作用消失的原因。

Singh等[12]隨機(jī)入組102例腎小球?yàn)V過率≤60 mL/(min·1.73 m2)的接受擇期PCI的糖尿病患者，對照組和RIPC組各51例，RIPC組患者采用上臂式血壓計(jì)充氣至200 mmHg，5 min后放氣5 min，反復(fù)3次。對照組使用血壓計(jì)袖套30 min，不使用充氣。造影劑所致急性腎損傷(CI-AKI)發(fā)生率兩組均為13.7 %。兩組術(shù)后肌酐、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)無明顯差異。在該研究中，選擇性PCI術(shù)前應(yīng)用RIPC不能有效預(yù)防有慢性腎病病史的糖尿病患者CI-AKI的發(fā)生。

3.3RIPC在急性心肌梗死行直接PCI患者中預(yù)防CIN的作用 Yamanaka等[13]的研究入組94例ST段抬高的急性心肌梗死并接受急診PCI的患者，兩組各47例，RIPC患者采用上臂式自動連續(xù)血壓測量儀充氣至200 mmHg 5 min后放氣5 min，反復(fù)3次。對照組放置血壓計(jì)袖套30 min，不使用充氣。RIPC組CI-AKI發(fā)生率為10 %，低于對照組的36 %，該研究顯示急診冠狀動脈介入前行RIPC可明顯降低ST段抬高的心肌梗死患者CI-AKI的發(fā)生率。Olafiranye等[14]隨機(jī)入組了ST段抬高的急性心肌梗死轉(zhuǎn)運(yùn)后行急診PCI的患者，RIPC組127例，對照組92例，RIPC組患者上臂接受5 min的血壓計(jì)充氣200 mmHg，然后放氣5 min，RIPC程序在轉(zhuǎn)運(yùn)途中進(jìn)行，127例患者啟動了RIPC治療，80.3 %的患者接受了3或4個周期的RIPC治療，19.7 %的患者在途中接受了1或2個周期的RIPC治療，研究中有28例發(fā)生CIN，其中RIPC組中占8.7 %，低于對照組中(18.5 %),該研究顯示RIPC應(yīng)用于轉(zhuǎn)運(yùn)后行急診PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者可降低CIN發(fā)生率。

上述結(jié)果顯示，對于腎功能重度損害的非糖尿病患者，RIPC可減少CIN的發(fā)生，但在糖尿病患者中，RIPC在減少患者CIN的作用研究結(jié)果不一致，需要更多的大樣本臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

3.4薈萃分析結(jié)果 回顧近幾年發(fā)表的薈萃分析，4篇綜述對近十多年發(fā)表的臨床相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析均顯示RIPC在預(yù)防CIN發(fā)生方面有顯著益處。Zhang等[15]納入了2007年至2015年的37項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，涉及8 168例患者。所有隨機(jī)對照試驗(yàn)的匯總分析顯示，與對照組相比，RIPC顯著降低了研究者定義的AKI的發(fā)生率。在亞組分析中，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后，RIPC著降低了研究者定義的AKI的發(fā)生率，但在心臟外科手術(shù)、升主動脈瘤修復(fù)或肝移植患者中無明顯差異。Hu等[16]納入2007年至2016年的30項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中20項(xiàng)試驗(yàn)共6 077名患者接受心臟或主動脈手術(shù)被分配到缺血再灌注所致急性腎損傷(IR-AKI)亞組，其余10項(xiàng)研究共1 167例患者接受造影劑注射被分配到CI-AKI亞組。RIPC組合并AKI的發(fā)生率為11.5 %，明顯低于對照組的23.3 %。亞組分析顯示，CI-AKI亞組中RIPC使CI-AKI發(fā)生率顯著下降，由13.5 %降至6.5 %，而IR-AKI亞組中RIPC使IR-AKI發(fā)生率由29.5 %降至24.7 %。該系統(tǒng)綜述為RIPC的應(yīng)用預(yù)防CI-AKI提供了有力的證據(jù)。Zhou等[17]納入2009年至2017年的16項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括2 175例患者，其中1 093例被隨機(jī)分配到RIPC組，對照組1 082例，RIPC組CI-AKI發(fā)生率顯著降低，該薈萃分析結(jié)果顯示RIPC能有效減少CIN的發(fā)生率。我們的研究納入2009年至2014年11項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，在1 044名研究對象中，CI-AKI總發(fā)生率為6.99 %，其中RIPC組為5.47 %，對照組為8.93 %，可見，RIPC組CI-AKI的發(fā)生率明顯降低，表明RIPC可通過降低選擇性PCI患者AKI的發(fā)生率來保護(hù)腎臟[18]。

4 總結(jié)

造影劑腎病逐漸成為醫(yī)院內(nèi)急性腎損傷發(fā)生的常見原因，由于其發(fā)生率較高，預(yù)后較差，因此亟需尋找有效措施來預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生。RIPC作為一種無創(chuàng)、安全的操作，已有多項(xiàng)研究顯示它能夠減少造影劑腎病的發(fā)生，由于其具有操作方便、患者痛苦小等優(yōu)點(diǎn)，該項(xiàng)操作將會有很大的臨床應(yīng)用前景，期待更多的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)其有效性。