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    天然非蛋白氨基酸的生物活性機制研究進展

    2019-12-03 01:08:34畢晶晶張繼昊
    食品科學 2019年21期
    關(guān)鍵詞:類似物氨酸氨基酸

    許 凱,畢晶晶*,張繼昊

    (1.河南師范大學生命科學學院,細胞分化調(diào)控省部共建國家重點實驗室培育基地,河南 新鄉(xiāng) 453007;2.河南師范大學化學化工學院,河南省有機功能分子與藥物創(chuàng)新重點實驗室,精細化學品綠色制造河南省協(xié)同創(chuàng)新中心,河南 新鄉(xiāng) 453007)

    蛋白氨基酸包括在蛋白質(zhì)翻譯過程中由特定密碼子編碼的22 種基本氨基酸(包括硒代半胱氨酸和吡咯賴氨酸),以及蛋白質(zhì)翻譯后基本氨基酸殘基修飾和交聯(lián)產(chǎn)生的氨基酸[1-2]。非蛋白氨基酸是指通常不存于蛋白質(zhì)中、缺乏專一性tRNA和密碼子的氨基酸;或者是基本氨基酸通過合成后的修飾、但也不存在于蛋白質(zhì)中的基本氨基酸類似物或取代衍生物[3]。目前,在天然產(chǎn)物中分離得到的氨基酸類化合物大概有700多種,除了少數(shù)的蛋白氨基酸外,絕大多數(shù)為非蛋白氨基酸[4]。這些天然非蛋白氨基酸主要存在于植物和微生物中,而在動物中較少發(fā)現(xiàn)[5]。在動植物體內(nèi)廣泛存在的一些非蛋白氨基酸是它們的初級代謝中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物,如尿素循環(huán)中的鳥氨酸和瓜氨酸,血清素的前體5-羥基色氨酸等。而絕大多數(shù)存在于植物和微生物體內(nèi)的非蛋白氨基酸為它們的次級代謝產(chǎn)物[6]。這些非蛋白氨基酸在生物體內(nèi)起多種多樣的作用。如在許多植物和低等海洋生物體內(nèi),一些非蛋白氨基酸起到儲氮或儲能的作用[7]。而植物和微生物體內(nèi)的一些非蛋白氨基酸可作為其化學防御物質(zhì),對競爭者和捕食者起到毒害作用[8]。

    已發(fā)現(xiàn)的天然非蛋白氨基酸數(shù)量龐大,但對其中的大多數(shù)尚未進行深入研究,對于它們的活性、作用機制和潛在應用知之甚少[9]。本文綜述了一些迄今為止對人類影響較大、研究較為深入的天然非蛋白氨基酸的來源、已知生物活性及其作用機制,以探討這類天然化合物對人類的啟示和潛在應用價值。

    1 具有生物活性的天然非蛋白氨基酸及其作用機制

    圖 1 具有生物活性的天然非蛋白氨基酸Fig. 1 Bioactive natural non-protein amino acids

    非蛋白氨基酸的生物活性最早在20世紀60年代初開始研究,研究者發(fā)現(xiàn)許多非蛋白氨基酸對微生物的生長具有抑制作用。而其活性主要是源于其與20 種常見的基本蛋白氨基酸在結(jié)構(gòu)與所帶電荷的相似性[10]。這種相似性使得它們能夠作為蛋白氨基酸的類似物在相關(guān)代謝過程中替換蛋白氨基酸,如錯誤摻入到蛋白質(zhì)合成,或作為激活劑、抑制劑與相關(guān)受體結(jié)合,亦或作為底物類似物與酶結(jié)合。天然非蛋白氨基酸除作為20 種常見基本蛋白氨基酸的類似物發(fā)揮其生物活性外,還有許多其他的作用機制。例如,有些非蛋白氨基酸可作為金屬螯合劑抑制一些依賴金屬離子的酶,還有些非蛋白氨基酸的代謝產(chǎn)物具有生物活性。圖1為部分天然非蛋白氨基酸結(jié)構(gòu)式。

    1.1 錯誤摻入蛋白質(zhì)導致蛋白質(zhì)構(gòu)象改變的天然非蛋白氨基酸

    天然非蛋白氨基酸的第一種活性機制是它們能夠在蛋白質(zhì)合成中替換蛋白氨基酸,導致異常蛋白或非天然蛋白質(zhì)的形成[9]。這些非蛋白氨基酸在大小、形狀和電荷分布上類似于某種蛋白氨基酸,使其可以逃脫相應的氨酰tRNA合成酶的“門禁”作用,被酯化結(jié)合到tRNA上,通過蛋白質(zhì)翻譯過程摻入到新合成的蛋白中[11]。這些非蛋白氨基酸被稱為蛋白氨基酸類似物[12]。通常蛋白氨基酸比其類似物對相應同源氨酰tRNA合成酶具有更高的親和力,在一定濃度下非蛋白氨基酸的濃度與其摻入蛋白質(zhì)的水平之間存在線性相關(guān)性。非蛋白氨基酸不會靶向特定蛋白質(zhì),但某些蛋白質(zhì)可能更易受到肽鏈中錯誤摻入的氨基酸影響。如結(jié)構(gòu)簡單或無序的蛋白質(zhì)可能更容易發(fā)生功能變化或水溶性降低[13]。而對于這些非蛋白氨基酸的生產(chǎn)者,其可通過進化出能夠識別親本蛋白氨基酸和其類似物的氨酰tRNA合成酶防止自毒效應[9]。

    刀豆氨酸主要存在于一些豆科植物的種子與幼苗中,如洋刀豆(Canavalia ensiformis)和紫花苜宿(Medicago sativa)[4]。刀豆氨酸是精氨酸的類似物,具有多種抗代謝活性。對于產(chǎn)生刀豆氨酸的植物,刀豆氨酸可作為其化學防御物質(zhì)抵御某些生物對其的侵害[14]。與L-精氨酸相比較,L-刀豆氨酸δ位亞甲基上的碳原子被替換為氧原子,這使其胍基的pKa發(fā)生了很大的改變(刀豆氨酸pKa為7.01,精氨酸pKa為12.48)[15]。L-刀豆氨酸可代替L-精氨酸摻入到蛋白中形成刀豆氨酸蛋白,而兩種氨基酸R基帶電荷的差異會導致蛋白的結(jié)構(gòu)和功能改變,進而抑制細胞生長并導致細胞凋亡[16]。L-刀豆氨酸錯誤摻入蛋白還可能改變蛋白的免疫原性,因而可能導致一些自身免疫疾病的發(fā)生,如全身性紅斑狼瘡[17]。

    BMAA最早是在關(guān)島查莫羅人食用的一種由蘇鐵(Cycas micronesicaHill)種子制成的面粉中發(fā)現(xiàn)的[18]。BMAA可由多個種屬的藍藻合成,有些產(chǎn)生BMAA的藍藻與某些植物的根形成共生關(guān)系,導致BMAA在植物體內(nèi)蓄積,并可通過食物鏈在動物體內(nèi)富集。多項研究指出BMAA與關(guān)島和馬里亞納群島的居民中多發(fā)的一種神經(jīng)退行性疾病肌萎縮側(cè)索硬化/帕金森綜合征相關(guān)[19]。Glover等[20]采用體外實驗證實BMAA在蛋白翻譯過程中可以替代絲氨酸錯誤摻入到形成的蛋白質(zhì)中,且使用人源DNA模板比使用大腸桿菌DNA模板的錯誤摻入率更高。錯誤摻入BMAA會導致合成蛋白的錯誤折疊[21]。在神經(jīng)細胞中,一些錯誤折疊的蛋白更難以被降解,而錯誤折疊蛋白的聚集會導致肌萎縮側(cè)索硬化癥和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[13]。此外,最新的研究表明游離的BMAA可通過抑制某些酶干擾蛋白折疊,并可通過非共價結(jié)合蛋白影響蛋白的構(gòu)象和功能[22]。可見,BMAA可能是導致一些神經(jīng)退行性疾病的重要因素。

    鈴蘭氨酸最早是從鈴蘭植物(Convallaria majalis)中分離得到的一種亞氨酸[23]。L-鈴蘭氨酸是脯氨酸的類似物,脯氨酸帶有氮雜環(huán)戊烷結(jié)構(gòu),而鈴蘭氨酸則帶有氮雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)。在不合成L-鈴蘭氨酸的生物體內(nèi),L-鈴蘭氨酸可與脯氨酸競爭錯誤摻入到蛋白中[24]。天然蛋白質(zhì)中脯氨酸殘基常常在脯氨酰順反異構(gòu)酶的作用下由反式轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖剑瑢τ诘鞍踪|(zhì)的構(gòu)象起到非常關(guān)鍵的作用[25]。而L-鈴蘭氨酸代替L-脯氨酸錯誤摻入蛋白質(zhì)中會導致脯氨酰順反異構(gòu)酶無法識別,從而導致正確的蛋白構(gòu)象無法形成,影響蛋白的結(jié)構(gòu)、功能和免疫原性[26]。L-鈴蘭氨酸在甜菜(Beta vulgarisL.)中也有較高含量。甜菜生產(chǎn)蔗糖的副產(chǎn)品常被用作飼料,其中含有的L-鈴蘭氨酸會污染乳制品及肉制品,通過食物鏈影響人類健康[27]。一些富含脯氨酸的蛋白易受L-鈴蘭氨酸的影響而改變其功能和免疫原性,進而引發(fā)與之相關(guān)的一些疾病。多項研究將L-鈴蘭氨酸的攝入與多發(fā)性硬化的發(fā)生相關(guān)聯(lián),指出L-鈴蘭氨酸的攝入可能會導致髓鞘堿性蛋白上帶有的脯氨酸抗原決定基結(jié)構(gòu)改變,并最終成為一種抗原[24],隨后免疫機制被觸發(fā)并逐漸破壞髓鞘[26]。Ataxin-2是一種富含脯氨酸蛋白,其作為鋅指蛋白的輔助調(diào)節(jié)因子影響轉(zhuǎn)錄活性[28]。攝入L-鈴蘭氨酸引發(fā)的Ataxin-2功能異常,可導致大量蛋白質(zhì)的異常拼接而引起多種疾病,如自閉癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、II型糖尿病等[5]。

    1.2 興奮性天然非蛋白氨基酸

    L-谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì),可與谷氨酸受體結(jié)合介導哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸興奮,進而介導神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導。谷氨酸受體分為兩類:一類為離子型谷氨酸受體(iGluRs),這類受體與神經(jīng)細胞膜上的Na+、K+和Ca2+離子通道偶聯(lián),形成受體通道復合物,介導快信號傳遞;另一類為代謝型谷氨酸受體(mGluRs),它們與膜內(nèi)G蛋白偶聯(lián),并通過第二信使介導信號轉(zhuǎn)導,具有較緩慢但更持久的功能,例如與學習和記憶功能相關(guān)[29]。L-谷氨酸是谷氨酸受體的主要激動劑,許多非蛋白氨基酸在結(jié)構(gòu)上與谷氨酸相似,可作用于谷氨酸受體產(chǎn)生類似谷氨酸的神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導作用,這類氨基酸被稱作興奮性氨基酸。許多已知的興奮性氨基酸源于天然產(chǎn)物中[30]。

    β-ODAP是從家山黧豆(Lathyrus sativusL.)中分離到的一種非蛋白氨基酸,其對高等動物具有強烈的神經(jīng)毒性[31]。食用家山黧豆可導致山黧豆中毒,引起人類不可逆的下肢癱瘓[32]。家山黧豆是最為廣泛栽培的山黧豆屬植物,是世界上較貧困地區(qū)如非洲和亞洲的一些干旱和半干旱氣候地區(qū)食物和飼料的寶貴來源[33]。作為固氮豆類,該植物無需施加氮肥即可在貧瘠的土壤上茁壯成長,且抗旱能力很強,在其他作物絕收的大災之年依然能夠有較好的收成。在食物嚴重匱乏時,家山黧豆常被作為糧食被人類食用,因此山黧豆中毒常爆發(fā)于饑荒時期[34]。研究發(fā)現(xiàn),β-ODAP是引起山黧豆中毒的主要成分之一。β-ODAP是一種谷氨酸類似物,在神經(jīng)細胞中可作為谷氨酸受體的激動劑,作用于α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor,AMPAR)影響細胞內(nèi)Ca2+流動,破壞細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài),引起神經(jīng)毒性[32]。Tan Ruiyue等[34]在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的體外體系中發(fā)現(xiàn)β-ODAP可通過細胞外基質(zhì)-受體相互作用通路引起β1整合素過表達和黏著斑激酶磷酸化,提出了相對完整的黧豆中毒相關(guān)信號通路。在溶液中部分β-ODAP可發(fā)生結(jié)構(gòu)重排,轉(zhuǎn)化為其異構(gòu)體α-ODAP,得到兩種同分異構(gòu)體的混合物。α-ODAP無谷氨酸受體的激動劑活性,毒性較低。水煮等烹飪方式可促使家山黧豆中的β-ODAP轉(zhuǎn)化為α-ODAP,降低其毒性[35]。

    海人草酸是一種興奮性神經(jīng)毒素,最初在海人草(Digenea simplex)中分離出[36]。這種海藻在日本傳統(tǒng)醫(yī)學中被用作驅(qū)蛔蟲的草藥。此后,海人草酸在世界各地多種海洋藻類中發(fā)現(xiàn)[37]。海人草酸具有雙羧基結(jié)構(gòu),是谷氨酸的類似物,可作為一系列谷氨酸受體的激動劑。海人草酸可作為神經(jīng)生理學研究的工具藥物,在神經(jīng)醫(yī)學研究中具有重要地位[38]。

    軟骨藻酸最早從樹枝軟骨藻(Chondria armata)中分離出[39]。該藻與海人草類似,在日本傳統(tǒng)醫(yī)學中同樣被用作驅(qū)腸蟲劑。此后發(fā)現(xiàn)其在擬菱形藻屬(Pseudonitzschia)和菱形藻屬(Nitzschia)的某些藻類中也可產(chǎn)生[40]。軟骨藻酸與海人草酸的結(jié)構(gòu)與作用方式類似,是一種比海人草酸更為強效的興奮性氨基酸。它可通過食物鏈在魚類貝類等生物體內(nèi)富集,并對鳥類、哺乳類等海洋動物以及人類造成威脅。1987年,加拿大東部愛德華王子島爆發(fā)因食用貽貝引起的記憶缺失性貝類中毒(amnesic shellfish poisoning,ASP),調(diào)查發(fā)現(xiàn)毒素來源于貽貝攝入的尖刺擬菱形藻(Pseudonitzschiapungens)。軟骨藻酸引起的ASP和β-ODAP引起的山黧豆中毒是神經(jīng)元過度興奮的常見模式,均可導致永久性的神經(jīng)系統(tǒng)功能喪失[30]。

    使君子是我國傳統(tǒng)藥材,具有驅(qū)殺體內(nèi)寄生蟲以及健脾胃等功效?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其種子中含有的使君子氨酸是其發(fā)揮驅(qū)腸蟲作用的活性成分[41]。使君子氨酸是一種興奮性氨基酸,能作用于多種興奮性氨基酸受體,如AMPA受體、海人草酸受體以及I型mGluRs,常作為神經(jīng)生理學研究的工具藥物[42]。

    1.3 干擾代謝通路的天然非蛋白氨基酸

    除上文摻入蛋白形成異常蛋白外,在動植物體內(nèi)L-刀豆氨酸作為精氨酸的類似物還可抑制特定的酶而干擾多胺代謝[43]。同時,L-刀豆氨酸可作為誘導型一氧化氮合酶的選擇性抑制劑,干擾NO的合成。并可造成氧化應激產(chǎn)生活性氧和活性氮,因而可被用作研究精氨酸依賴型活性氮形成的工具藥物[44]。在精氨酸酶的催化下,刀豆氨酸可分解為副刀豆氨酸和尿素。副刀豆氨酸可抑制依賴VB6的酶,因此也具有毒性。此外,刀豆氨酸還可能是一些植物中氨基氰的來源[45]。L-刀豆氨酸高效的抗代謝作用使其能夠作為潛在的抗腫瘤藥物,在體內(nèi)、體外實驗中對多種惡性腫瘤均有抑制作用,如乳腺癌、白血病、宮頸癌和肝癌等[4]。

    穗花木蘭氨酸出現(xiàn)在一些木藍屬(Indigofera)植物中[46]。與L-刀豆氨酸類似,穗花木蘭氨酸也是L-精氨酸的類似物。在結(jié)構(gòu)上與精氨酸的不同之處在于其C6位置上是一個亞甲基而不是氨基。穗花木蘭氨酸可作為底物類似物抑制精氨酸酶與NO和一氧化氮合酶的活性[47]。此外,穗花木蘭氨酸可抑制精氨酰-tRNA的形成,阻礙精氨酸摻入蛋白質(zhì),但其本身并不摻入其中[48]。這種非蛋白氨基酸在反芻動物及小鼠、大鼠和兔子等動物中都具有致畸性和肝毒性。然而用穗花木蘭的種子飼喂鳥類未見其發(fā)生肝臟損傷,因此有人提出排尿酸的動物比排尿素的動物對穗花木蘭氨酸的耐受性更高[48]。哺乳動物對穗花木蘭氨酸的敏感性也會存在很大差異,如馬對其耐受性比狗要高出許多。常有狗因食用含有穗花木蘭氨酸的馬肉或駱駝肉而死于嚴重肝損傷的案例發(fā)生,而提供肉的馬和駱駝生前均未發(fā)現(xiàn)明顯的肝損傷[49]。

    另一種天然精氨酸類似物高精氨酸最先從山黧豆屬植物紅山黧豆(Lathyrus ciceraL.)和家山黧豆(Lathyrus sativusL.)中分離得到[50]。然而在此之前,Stevens等[51]就已經(jīng)通過化學合成得到了高精氨酸并檢測其生物活性,結(jié)果表明其是大鼠精氨酸酶的底物。高精氨酸與精氨酸不同的是其主鏈上多了一個亞甲基。高精氨酸可抑制細菌生長,但未見其摻入到蛋白合成[10]。在高等動物中,高精氨酸是在腎臟中合成的內(nèi)源性非蛋白氨基酸[9]。高精氨酸可在肝臟精氨酸酶的作用下水解為賴氨酸和尿素,因此食物中的高精氨酸可作為賴氨酸的來源。然而據(jù)報道,用高精氨酸替代食物中的賴氨酸可減少動物的攝食行為,并降低其大腦中鳥氨酸、賴氨酸和精氨酸的濃度[52]。高精氨酸影響哺乳動物體內(nèi)NO的合成,它可以與精氨酸競爭結(jié)合陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運體,從而抑制精氨酸的細胞攝入并增加精氨酸的細胞流出,通過剝奪一氧化氮合酶的底物來抑制NO的合成。此外,高精氨酸本身可作為一氧化氮合酶的底物,分解產(chǎn)生NO和L-高瓜氨酸,但與一氧化氮合酶的親和力較低[53]。另外,高精氨酸也是血液中骨骼堿性磷酸酶的有效抑制劑,可能與骨骼型山黧豆中毒的發(fā)生相關(guān)[54]。

    meta-酪氨酸(meta-tyrosine,m-Tyr)在細葉羊茅(Festuca rubraL. ssp.commutata)和大戟屬植物(EuphorbiaL.)中被分離出[55]。m-Tyr在結(jié)構(gòu)上與苯丙氨酸類似,是一種有效的生物除草劑,實驗表明其可作為化感物質(zhì)對超過50 種雜草和作物的幼苗具有生長抑制作用[56]。實驗表明,在哺乳動物細胞以及細菌體系中,m-Tyr可在苯丙氨酸-tRNA合成酶催化下替代苯丙氨酸錯誤摻入到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中,導致異常蛋白質(zhì)的形成,致使細胞快速死亡[57]。在最近的一項研究中發(fā)現(xiàn),用μmol/L級濃度的m-Tyr處理番茄(Solanum lycopersicumL.)等高等植物的幼苗可以提高其活性氧的水平,并影響活性氮的形成與積累[58]。這些研究表明,在高等植物中m-Tyr不僅是氧化應激的標志,而且本身可導致植物幼苗氧化應激的發(fā)生。動物組織中也可形成內(nèi)源性的m-Tyr,其在哺乳動物骨骼肌和其他組織中的積累被認為是氧化應激的生物標志物[59]。

    降糖氨酸A最初是從西非荔枝(Blighia sapida)未成熟的果實中分離出來的一種氨基酸[60]。這種植物原產(chǎn)于非洲,傳入牙買加后其果實作為一種水果被當?shù)厝耸秤?。降糖氨酸A在未成熟的西非荔枝果實中可達干質(zhì)量的0.1%,成熟果實中由于日光的降解作用,降糖氨酸A的質(zhì)量分數(shù)大幅降低[61]。食用未成熟的西非荔枝果實可引起牙買加嘔吐癥,中毒者的血糖水平會從正常值(80~100 mg/dL)急劇下降到10 mg/dL以下[62]。近年來,印度季節(jié)性爆發(fā)不明原因的急性中毒性腦病被證實與荔枝果中含有的降糖氨酸A及其類似物有關(guān)[63]。研究表明,降糖氨酸A的活性主要來源于其肝臟的代謝物亞甲基環(huán)丙基乙酸(methylenecyclopropylacetic acid,MCPA)。MCPA可阻斷脂肪酸的β氧化,導致機體增加對葡萄糖作為能量來源的依賴,加速血糖的消耗。同時,由于糖異生途徑被抑制,血糖水平無法回升[64]。此外,降糖氨酸A可以通過與亮氨酸競爭而錯誤摻入到蛋白質(zhì)中導致蛋白的錯誤折疊,可致大鼠等動物胚胎畸形[65]。

    1.4 具有金屬螯合活性的天然非蛋白氨基酸

    含羞草素最早從含羞草(Mimosa pudica)幼苗與根中分離出來,隨后從銀合歡(Leucaena glaucaB)的葉片和種子中也分離出來,高達其干質(zhì)量的8%~10%[66]。攝入銀合歡的葉片和種子可導致人和動物脫發(fā)、脫毛。Crounse等[67]發(fā)現(xiàn),投喂銀合歡種子或含羞草素可使小鼠毛發(fā)生長受到抑制,證實含羞草素是銀合歡脫發(fā)作用的活性成分。含羞草素可作為二價金屬離子螯合劑,抑制多種金屬酶,如核糖核苷酸還原酶、堿性磷酸酶和多巴胺-羥化酶。此外,由于在結(jié)構(gòu)上與左旋多巴、酪氨酸及苯丙氨酸等物質(zhì)類似,含羞草素還可作為底物類似物抑制胱硫醚合酶、胱硫醚酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、酪氨酸脫羧酶、酪氨酸酶及左旋多巴脫羧酶等[66]。此外,含羞草素也是苯丙氨酰-tRNA合成酶的底物,能夠替代苯丙氨酸錯誤摻入蛋白。含羞草素對這些酶的抑制會引起動物和人的各種生理異常,包括不育、脫發(fā)和畸形等。含羞草素可誘導細胞G1/S期阻滯,抑制細胞周期,因而可作為細胞周期研究的工具化合物[68]。近年來的研究表明,含羞草素是治療惡性膠質(zhì)瘤的一個潛在化療藥物,且具有很好的抗炎作用,是阿司匹林潛在的替代藥物;同時,作為一種丙基羥化酶抑制劑,其在再生牙科領(lǐng)域也有潛在的應用價值[69]。

    L-DOPA在豆科植物中廣泛存在,占藜豆(Mucuna pruriens)種子干質(zhì)量的6%~9%[70]。由于含有較高含量的L-DOPA,藜豆對害蟲耐受性很高,并且可以抑制雜草生長[71]。L-DOPA在結(jié)構(gòu)上與L-酪氨酸類似,可以替代L-酪氨酸摻入蛋白合成[72]。在一項研究中,Ozawa等[73]采用無細胞蛋白質(zhì)表達系統(tǒng)用L-DOPA替換L-酪氨酸,結(jié)果表明,當暴露于蛋白質(zhì)外側(cè)的L-酪氨酸殘基被L-DOPA取代時,蛋白質(zhì)保持其溶解度;然而,用L-DOPA替換蛋白質(zhì)內(nèi)部L-酪氨酸殘基則導致蛋白質(zhì)溶解度降低。這可能是由于L-DOPA分子上的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)具有較強親水性,導致蛋白質(zhì)先前埋藏的疏水區(qū)域外翻,并導致蛋白錯誤折疊,溶解度下降[13]。除了能夠在蛋白質(zhì)合成中替換蛋白質(zhì)氨基酸酪氨酸外,L-DOPA分子上的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)可螯合二價金屬[74]。貽貝的足絲蛋白中L-DOPA質(zhì)量分數(shù)高達30%,賦予其強力的附著能力,這種強力黏合劑的主要機制是L-DOPA與巖石表面中的過渡金屬結(jié)合[75]。Golisz等[76]發(fā)現(xiàn),用L-DOPA處理擬南芥6 h后,與包括銅、三價鐵和鋅轉(zhuǎn)運相關(guān)的超過10 個基因表達顯著上調(diào),證實了其金屬螯合性質(zhì)對植物的毒性。在動物中,L-DOPA是多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的重要前體。L-DOPA是用于治療帕金森綜合征的主要藥物,其藥理是多巴胺脫羧酶將L-DOPA轉(zhuǎn)化為多巴胺能神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺[77]。但近年由于L-DOPA長期使用可能增加患者罹患諸多運動并發(fā)癥的風險,如左旋多巴誘發(fā)的異動癥,其長期臨床應用受到限制[78]。

    1.5 具有腎毒性的天然非蛋白氨基酸

    今可豆氨酸最早從東南亞的金龜豆(Archidendron pauciflorum)中分離出來,后發(fā)現(xiàn)其在豆科植物含羞草亞科(Mimosaceae)以及金合歡屬(Acacia)植物中廣泛存在[79]。金龜豆的種子中含有約占其干質(zhì)量1%~2%的今可豆氨酸,主要以游離的狀態(tài)存在。其化學結(jié)構(gòu)類似于胱氨酸,但在兩個硫原子之間含有一個亞甲基。金龜豆在東南亞被當?shù)厝耸秤?,人類攝入含有今可豆氨酸的種子后約2~12 h可導致金龜豆中毒,癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、排尿困難和血尿。但在個體之間對其敏感性和癥狀的嚴重程度存在顯著差異[80]。研究發(fā)現(xiàn)今可豆氨酸是一種強力的腎毒素,在酸性條件下其溶解度下降,形成針狀結(jié)晶,導致腎小管和泌尿道的機械損傷[81]。除造成上述急性癥狀外,長期攝入今可豆氨酸也存在風險。Shukri等[82]進行了為期90 d的研究,結(jié)果顯示長期攝入較低水平的今可豆氨酸可能導致大鼠心臟、肝臟、胰腺和腎臟受損。烘焙處理(180 ℃、6 min)可去除金龜豆中的今可豆氨酸,大幅降低其毒性[81]。

    2 天然非蛋白氨基酸的應用價值

    2.1 在農(nóng)業(yè)與生態(tài)環(huán)境應用

    一些植物產(chǎn)生的非蛋白氨基酸可作為化感物質(zhì)對其產(chǎn)生者周邊的競爭者產(chǎn)生抑制作用[83]。如前文所述細葉羊茅根系分泌物中含有的m-Tyr就是一種強效的化感物質(zhì)[55]。m-Tyr在μmol/L級濃度下即可抑制大多數(shù)植物根莖的生長,可作為廣譜的除草劑應用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和市政綠化工程。而豆科植物中廣泛存在的L-DOPA也是高效的化感物質(zhì),對許多植物的半數(shù)抑制濃度僅25 mmol/L。研究表明其化感作用具有植物特異性,對十字花科、田基麻科、葫蘆科植物的抑制作用較強,而對豆科和禾本科植物抑制能力相對較弱。這種特性可應用到農(nóng)業(yè)生產(chǎn),例如將一些產(chǎn)生L-DOPA的豆科植物與水稻和玉米間作,不但不會影響水稻與玉米的生長,還能通過固氮和L-DOPA的除草效果提高它們的產(chǎn)量[71]。除此之外,含羞草素、刀豆氨酸、鈴蘭氨酸、5-羥基色氨酸、γ-氨基丁酸等均為已知的氨基酸類化感物質(zhì)。此外,一些研究表明,一些豆科植物根系分泌的非蛋白氨基酸類化感物質(zhì)可能對植物與根瘤菌建立共生關(guān)系有至關(guān)重要的作用。

    許多植物源的天然非蛋白氨基酸可作用于微生物和植食性的昆蟲,起到抵御病蟲害作用[9]。L-刀豆氨酸也是種強效的殺蟲劑,即使在亞致死濃度下也可對多種害蟲的幼蟲有生長抑制作用[84]。而一些豆科農(nóng)作物的種子中含有L-DOPA和5-羥基色氨酸,其往往對昆蟲有毒害作用,卻對人畜無害[6]。

    2.2 在食品安全領(lǐng)域的應用

    許多非蛋白氨基酸對人類是有危害的,其中不少存在于食物中[85]。食物中對人類健康有害的非蛋白氨基酸主要來源于兩個方面:一是作物本身產(chǎn)生的,如洋刀豆以及苜蓿中的刀豆氨酸、家山黧豆中的β-ODAP、西非荔枝未成熟果實中的降糖氨酸A、金龜豆中的今可豆氨酸等;二是由其他物種產(chǎn)生,通過食物鏈在食物中積累的,如記憶缺失性貝素軟骨藻酸與神經(jīng)退行性疾病肌萎縮側(cè)索硬化/帕金森綜合征相關(guān)的BMAA、污染乳制品和肉類誘發(fā)多發(fā)性硬化的L-鈴蘭氨酸等。

    控制含有害非蛋白氨基酸食物的攝入量、合理處理減少食物中的有害非蛋白氨基酸以及對食物中的有害非蛋白氨基酸進行監(jiān)測均可以防止中毒的發(fā)生。例如,包括我國在內(nèi)的許多國家限制了家山黧豆的種植,大范圍的由β-ODAP引起的山黧豆中毒事件已經(jīng)極少出現(xiàn)[86]。許多國家規(guī)定了貝類等海鮮中軟骨藻酸含量的標準。此外,基因工程等方法也可用來培育新的作物品系,降低其中有害非蛋白氨基酸的含量[87]。

    2.3 在營養(yǎng)和醫(yī)藥領(lǐng)域的應用

    許多天然非蛋白氨基酸由于在人類體內(nèi)可作為一些生理活性物質(zhì)或必需氨基酸的前體而具有一定的營養(yǎng)和保健作用。如5-羥基色氨酸是神經(jīng)遞質(zhì)血清素的前體,適量攝入可改善睡眠、影響食欲、性欲并帶來愉悅感和幸福感[88]。L-高精氨酸在肝臟中代謝為L-賴氨酸,可作為這種必需氨基酸的來源。而茶葉中的L-茶氨酸不但影響茶葉的品質(zhì)與口感,還有增強學習與認知能力以及提高免疫力的功效[89]。

    在醫(yī)藥領(lǐng)域,一些具有生物活性的天然非蛋白氨基酸本身可作為藥物。如L-DOPA是多巴胺的前體,已經(jīng)作為上市藥物用于治療帕金森綜合征[78]。刀豆氨酸和含羞草素等一些具有抗代謝活性的氨基酸是具有潛力的化療藥物。同時,種類繁多的天然非蛋白氨基酸給制藥領(lǐng)域提供了大量的先導化合物,也給多肽類藥物的研發(fā)提供了豐富的構(gòu)件單元[90-91]。

    此外,在臨床上,一些內(nèi)源的非蛋白氨基酸可作為某些疾病或健康狀況的生物標志物。臨床研究表明,血液中L-高精氨酸水平與血壓的收縮壓之間存在正相關(guān)關(guān)系,血液中低水平高精氨酸濃度被認為是心血管和腎臟疾病以及中風危險的標志物[92]。m-Tyr被發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病、糖尿病、白內(nèi)障和動脈粥樣硬化等多種衰老相關(guān)疾病患者體內(nèi)累積,被認為是氧化應激和人類衰老的生物標志物[59]。

    3 結(jié) 語

    天然非蛋白氨基酸來源豐富、數(shù)量龐大,至今人類對其中大多數(shù)化合物復雜的作用機制仍知之甚少。天然非蛋白氨基酸已知的活性機制主要是其作為蛋白氨基酸的類似物錯誤摻入到蛋白中,以及作為底物類似物抑制酶的活性和過度刺激神經(jīng)受體,有些還具有金屬螯合活性或者腎臟毒性。許多天然非蛋白氨基酸通過食物鏈對人類的健康造成威脅,亦有一些具有潛在的營養(yǎng)和保健功能。許多天然來源非蛋白氨基酸具有良好的應用前景,如作為安全的除草劑、殺蟲劑應用于農(nóng)業(yè)、牧業(yè)等產(chǎn)業(yè);開發(fā)為藥物或作為先導化合物以及多肽類藥物的構(gòu)件單元,在醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮重要作用;作為內(nèi)源性的生物標記物應用于疾病診斷等。天然非蛋白氨基酸作用機制有待更加深入的研究,以闡明它們與人類健康的關(guān)系,拓展這類化合物的應用。

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