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    替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期非小細胞肺癌患者療效與安全性的Meta評價

    2019-12-03 05:51:40林莉莉黃愛文林美欽方婕沈欽勇宋洪濤
    藥學(xué)實踐雜志 2019年6期
    關(guān)鍵詞:鉑類吉奧單藥

    林莉莉,黃愛文,林美欽,方婕,沈欽勇,宋洪濤

    (1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院,福建 福州350025;2.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院,遼寧 沈陽 110016)

    據(jù)文獻統(tǒng)計,肺癌是目前全球癌癥發(fā)病率(11.6%)和死亡率(18.4%)最高的惡性腫瘤[1]。肺癌主要可分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)兩大類,NSCLC占70%以上,以腺癌、鱗癌等為主要的病理類型[2]。由于早期臨床癥狀不典型,大部分NSCLC患者在確診時已為中、晚期,故藥物治療成為晚期NSCLC患者的主要手段。目前,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦NSCLC系統(tǒng)化療方案主要包括紫杉醇、多西他賽和吉西他濱等單藥或聯(lián)合鉑類雙藥方案,但其仍存在療效不理想,不良反應(yīng)發(fā)生率高等問題。近年,臨床研究發(fā)現(xiàn)口服化療藥物替吉奧(S-1)應(yīng)用于晚期NSCLC患者具有高療效、毒副作用低、患者依從性好及經(jīng)濟的優(yōu)點。目前,國內(nèi)只有1篇相關(guān)的薈萃分析對替吉奧在晚期NSCLC的應(yīng)用做了初步的評價[3]。故本文希望通過較為全面且直接的對比替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類化療方案與目前晚期NSCLC一線標準治療方案的療效與安全性,為臨床治療用藥選擇提供新思路。

    1 材料和方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    使用替吉奧、S-1、非小細胞肺癌、non-small cell lung cancer及NSCLC等關(guān)鍵詞,在相關(guān)電子數(shù)據(jù)庫如知網(wǎng)、PubMed、Web of Science和Cochrane Library進行電子搜索。時間為建庫時間至2019年2月15日,中文或英文文獻。并手動檢查已出版研究的參考文獻列表,盡可能納入所有相關(guān)研究。若同一研究有多篇文獻報道時,選取最新數(shù)據(jù)進行分析研究。

    1.2 納入與排除標準

    納入標準如下:臨床隨機對照試驗(RCT)研究;經(jīng)組織學(xué)確診為晚期NSCLC,且具有影像學(xué)可測量病灶的患者;觀察組為替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類方案系統(tǒng)化療,對照組為紫杉醇、多西他賽及吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類化療方案;至少含有以下1項評估結(jié)局:①有效率(ORR,定義為患者經(jīng)影像學(xué)評估為完全緩解和部分緩解例數(shù)占總例數(shù)的百分比)、②疾病控制率(DCR,定義為患者經(jīng)影像學(xué)評估為完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定的例數(shù)總和占總例數(shù)的百分比)、③不良反應(yīng)發(fā)生率,不良反應(yīng)包括白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、消化道不良反應(yīng)(主要體現(xiàn)為惡心嘔吐等)、腹瀉、脫發(fā)和神經(jīng)毒性。

    排除標準如下:①動物或健康人體的試驗;②回顧性研究或單臂臨床研究;③綜述、信件或病例報告。

    1.3 研究選擇和數(shù)據(jù)提取

    由2名研究者按照納入和排除標準獨立篩選搜索結(jié)果和選擇研究,并進行研究數(shù)據(jù)提取。由此產(chǎn)生的分歧由第三名研究者判定解決。

    1.4 質(zhì)量評價

    納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.0中RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進行。

    1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

    數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用RevMan 5.3.5軟件進行。研究結(jié)果異質(zhì)性采用I2檢驗評估,當I2<50%時,分析采用固定效應(yīng)模型,否則采用隨機效應(yīng)模型。比值比(odds ratio,OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)用于進行相關(guān)評價指標的Meta分析,當P≤0.05為分析結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。漏斗圖用于評估發(fā)表偏倚。

    2 結(jié)果

    2.1 檢索結(jié)果和納入研究基本信息

    納入研究過程如圖1所示,通過電子搜索共檢索到了692個結(jié)果,最終確定25篇24項符合納入標準的RCT研究,共3977例患者。納入研究的基本特征如表1所示。

    圖1 文獻篩選流程圖

    2.2 納入研究質(zhì)量評價

    對納入文獻的方法學(xué)進行包括選擇偏倚(selection bias)、實施偏倚(performance bias)、測量偏倚(detection bias),失訪偏倚(attrition bias),發(fā)表偏倚(reporting bias)及其它偏倚來源(other bias)方面進行質(zhì)量評價,結(jié)果如圖2所示。

    2.3 評價指標分析結(jié)果

    2.3.1有效率(ORR)

    納入23個研究[4-11,13-28]共3862例患者對ORR進行分析,I2為46%,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果如圖3所示。觀察組治療晚期NSCLC患者的ORR與對照組相似[OR=0.97,95%CI(0.83,1.13)],但結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.66)。進行亞組分析顯示,觀察組對比紫杉醇或多西他賽單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療患者的ORR相當,但結(jié)果不具統(tǒng)計學(xué)意義 [S-1/S-1+C vs P/P+C:OR=0.78,95%CI(0.58,1.07),P=0.13;S-1/S-1+C vs D/D+C:OR=0.82,95%CI(0.64,1.04),P=0.10];而觀察組對比吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療提高了患者的ORR,且結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.39,95%CI(1.06,1.83),P=0.02]。

    圖3 替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC患者有效率森林圖

    2.3.2疾病控制率(DCR)

    納入22個研究[4-11,13-15,17-28]共2715例患者對DCR進行分析,I2為24%,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果如圖4所示。觀察組治療晚期NSCLC患者的DCR與對照組相似[OR=1.11,95% CI(0.92,1.32)],但結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.27)。進行亞組分析顯示,觀察組對比各組對照組方案系統(tǒng)化療患者的DCR相當,但結(jié)果不具統(tǒng)計學(xué)意義 [S-1/S-1+C vs P/P+C:OR=1.00,95% CI(0.73,1.35),P=0.98;S-1/S-1+C vs D/D+C:OR=1.01,95% CI(0.74,1.37),P=0.95];而觀察組對比吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療提高了患者的DCR,且結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.37,95% CI(1.00,1.90),P=0.05]。

    圖4 替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC患者疾病控制率森林圖

    2.3.3安全性

    共有23項研究[4-13,15-26,28]對相關(guān)藥物不良反應(yīng)(ADR)進行了報道,以對照組方案作為分組標準分別進行分析,結(jié)果如表2、表3、表4所示。

    在對比紫杉醇單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療的ADR分析評價中,觀察組顯著降低白細胞減少、粒細胞減少、消化道不良反應(yīng)、脫發(fā)和神經(jīng)毒性的發(fā)生率(P<0.05),但增大了腹瀉的發(fā)生率(P<0.05),有可能增加血小板減少、血紅蛋白減少的ADR發(fā)生率(P>0.05)。

    表2 替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類對比紫杉醇單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的化療不良反應(yīng)分析匯總表

    表3 替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類對比多西他賽單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的化療不良反應(yīng)分析匯總表

    表4 替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類對比吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的化療不良反應(yīng)分析匯總表

    在觀察組對比多西他賽單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療的ADR分析評價中,可顯著降低白細胞減少、粒細胞減少、脫發(fā)和神經(jīng)毒性的ADR發(fā)生率(P<0.05),可能降低血紅蛋白減少、消化道不良反應(yīng)的ADR發(fā)生率(P>0.05),可能增加血小板減少和腹瀉的ADR發(fā)生率(P>0.05)。

    觀察組對比吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療的ADR分析評價中,可顯著降低白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少和消化道不良反應(yīng)的ADR發(fā)生率(P<0.05),可能增加腹瀉的ADR發(fā)生率(P>0.05)。

    2.4 發(fā)表偏倚

    基于有效率評價指標繪制漏斗圖(圖6),可見納入文獻基本呈對稱分布。

    3 討論

    雖然分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的發(fā)展為晚期NSCLC患者的治療帶來了革命性的發(fā)展,但由于目前臨床基因檢測率較低且基因突變存在一定的概率[29]及分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑使用受到患者經(jīng)濟條件的限制,對于基因野生型以及突變未知的NSCLC患者來說,無論一線還是二線治療仍以傳統(tǒng)化療藥物作為首選。通過Schiller等人[30]關(guān)于紫杉醇、多西他賽和吉西他濱分別聯(lián)合順鉑及紫杉醇聯(lián)合卡鉑的4組化療方案比較研究發(fā)現(xiàn),對于晚期NSCLC患者的療效,組間差異無顯著性,自此奠定了第三代化療藥物聯(lián)合鉑類方案在晚期NSCLC的一線治療選擇地位。

    5-氟尿嘧啶(5-Fu)是胃腸道腫瘤治療的首選藥,替吉奧作為新型氟尿嘧啶衍生物制劑,通過前體藥物替加氟生物轉(zhuǎn)化、吉美嘧啶抑制降解和奧替拉西鉀減少排泄作用,提高5-氟尿嘧啶(5-Fu)在體內(nèi)的血藥濃度而發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。在具有高二氫尿嘧啶脫氫酶(DPD)活性的NSCLC患者中,5-Fu進入體內(nèi)即被其迅速分解而無法發(fā)揮抗腫瘤作用,但替吉奧卻發(fā)揮了良好的抗NSCLC效果。研究證實替吉奧在晚期NSCLC患者中具有良好的療效[31-32]。目前,國內(nèi)僅有1篇關(guān)于替吉奧聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC患者的療效和安全性Meta分析,結(jié)果顯示替吉奧聯(lián)合化療具有一定的臨床療效,并能顯著降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率,提高患者生存質(zhì)量[3]。但是,該研究觀察組僅以是否應(yīng)用替吉奧化療為標準(包括替吉奧單藥、替吉奧聯(lián)合多西他賽、替吉奧聯(lián)合順鉑和替吉奧聯(lián)合卡鉑),未進行具體方案的深入探討分析,結(jié)果的臨床應(yīng)用可行性較低;同時其納入研究數(shù)量及患者例數(shù)較少(5項研究,884例患者),結(jié)果仍有待進一步證實。

    圖5 基于有效率評價指標的漏斗圖

    本研究在納入大量國內(nèi)最新研究數(shù)據(jù)(25項研究,3 977例患者),將觀察組規(guī)定為替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類化療,對照組為目前晚期NSCLC患者一線推薦的系統(tǒng)化療方案,并進行了詳細的對照組亞組分析(紫杉醇、多西他賽和吉西他濱三者單藥或聯(lián)合鉑類)。有效性方面,替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類對比紫杉醇和多西他賽單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療的療效相當,而對比吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療方案具有療效優(yōu)勢。替吉奧與紫杉醇、多西他賽和吉西他濱均為細胞增殖周期的抗代謝類化療藥物,共同競爭阻斷細胞周期中DNA及RNA合成過程,從而使細胞死亡,其聯(lián)合鉑類均具有協(xié)同抗腫瘤的作用。安全性方面,觀察組相比對照組除腹瀉外可降低多種化療藥物ADR發(fā)生率,具有顯著優(yōu)勢。這與氟尿嘧啶類抗代謝化療藥物的胃腸道化療不良反應(yīng)更顯著有關(guān)。

    綜上所述,晚期NSCLC患者選擇替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類化療方案具有確切療效和良好的安全性,值得推薦使用的結(jié)論。但由于納入的文獻數(shù)量、病例數(shù)有限,且納入的均為在亞洲地區(qū)(中國、日本為主)進行的研究,該系統(tǒng)評價結(jié)果需謹慎對待。未來可繼續(xù)探索替吉奧在晚期NSCLC患者應(yīng)用的可行性與優(yōu)勢,并期待有更多標準化、不同分析視角的研究數(shù)據(jù)發(fā)表,豐富該領(lǐng)域研究,為臨床用藥提供新方案。

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