西他列汀關(guān)鍵中間體的合成研究

邢冰梅 徐鶴 谷少華 姜玉欽

摘? ? ? 要：3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯是合成二肽基肽酶-IV抑制劑類藥物磷酸西他列汀的關(guān)鍵中間體。以2，3，5-三氟苯胺為原料，先經(jīng)過重氮化反應(yīng)得到1，2，4-三氟苯，再在溴素和三氯化鋁的作用下發(fā)生親電取代，得到2，4，5-三氟溴苯;然后與丙二酸二乙酯縮合，再經(jīng)氫氧化鈉水解、鹽酸酸化、加熱脫羧得到純品2，4，5-三氟苯乙酸，最后與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮縮合后水解得到3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯，總收率達(dá)到61.9%。產(chǎn)品經(jīng)核磁氫譜和核磁碳譜表征。該路線能有效減少副產(chǎn)物，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)? 鍵? 詞：3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯;2，3，5-三氟苯胺;工業(yè)化生產(chǎn)

中圖分類號：O623.6? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2019）09-1930-04

Abstract： 3-Chloro-4-（2，4，5-trifluorophenyl）-methyl butyrate is a key intermediate in the synthesis of dipeptidyl peptidase-IV inhibitor cetaxidine phosphate. In this paper， 1，2，4-trifluorobenzene was synthesized from 2，3，5-trifluoroaniline by diazotization， then 2，4，5-trifluorobromobenzene was obtained by electrophilic substitution with bromine and aluminum trichloride，and then 2，4，5-trifluorophenylacetic acid was obtained via condensation reaction with diethyl malonate， hydrolysis by sodium hydroxide， acidification by hydrochloric acid and decarboxylation by heating. Finally， methyl 3-oxo-4-（2，4，5-trifluorophenyl）-butyrate was synthesized by condensation with 2，2-dimethyl-1，3-dioxane-4，6-dione and hydrolysis with a total yield of 61.9%. The products were characterized by 1H NMR and 1H NMR. This route can effectively reduce by-products and is suitable for industrial production.

Key words： 3-chloro-4-（2，4，5- three fluorophenyl）-methyl butyrate; 2，3，5-trifluoroaniline;Industrial production

作為合成西他列汀的重要中間體[1]，3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯發(fā)揮著重要的作用。西他列?。⊿itagliptin，商品名Januvia）是美國Merck公司于2006年開發(fā)上市的第一種二肽基肽酶（DPP）-IV抑制劑類抗糖尿病藥[2，3]，主要用于Ⅱ型糖尿病的治療[4-6]。西他列汀由于作用機制新穎，療效確切，副作用小，已經(jīng)成為臨床上最暢銷的治療糖尿病藥物之一，全球年銷售額超過20億美元[7]，市場前景良好。其中3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯品質(zhì)的好壞以及價格的高低對于西他列汀的品質(zhì)及生產(chǎn)成本有很大的影響。因此，對3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯合成的研究具有很重要的意義。

目前，文獻(xiàn)中報道的3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯的合成方法，主要有以下幾種：

（1）起始物是1，2，4-三氟苯，在得到2，4，5-三氟苯乙酸的過程中，依次經(jīng)氯甲基化、氰化、水解三個過程。再將2，4，5-三氟苯乙酸與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮縮合后水解得到3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯，該路線中氯甲基化反應(yīng)步驟腐蝕性強，污染嚴(yán)重，且路線中需要使用劇毒氰化物，工藝具有一定的安全隱患[8]。

（2）首先需要制得格氏試劑，以2，4，5-三氟溴苯為原料，與烯丙基溴發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)后，得到2，4，5-三氟苯乙酸是通過雙鍵氧化，再與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮縮合后水解得到3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯，該方法所用氧化劑原料價格較貴[9]。

（3）以1，2，4-三氟苯為原料，得到2，4，5-三氟芐氯是通過氯甲基化，與二氧化碳反應(yīng)得到2，4，5-三氟苯乙酸，再與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮縮合后水解得到3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯，該方法中格氏試劑的制備對反應(yīng)條件要求很高，并且依然存在氯甲基化三廢較多的缺點[10-12]。

綜合以上文獻(xiàn)及大量實驗驗證，設(shè)計了一條適合工業(yè)化大生產(chǎn)的3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯（如圖1所示），該路線以2，3，5-三氟苯胺為原料，先經(jīng)過重氮化反應(yīng)得到1，2，4-三氟苯，再在液溴和三氯化鋁的作用下發(fā)生親電取代反應(yīng)，得到2，4，5-三氟溴苯，然后在氫化鈉和溴化亞銅的作用下與丙二酸二乙酯發(fā)生縮合，再經(jīng)氫氧化鈉水解、鹽酸酸化、加熱脫羧得到2，4，5-三氟苯乙酸，最后2，4，5-三氟苯乙酸與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮縮合后水解得到目標(biāo)產(chǎn)物3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯。該路線具有以下優(yōu)點：（1）避免了劇毒氰化物的使用;（2）避免了昂貴的金屬氧化物的使用;（3）避免了格氏試劑的使用，從而減少操作危險性及設(shè)備投資。

1? ?實驗部分

1.1? 試劑與儀器

酸度計（梅特勒-托利多）;AV400型核磁共振儀（德國Bruker公司）;LC 1260高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）。

2，3，5-三氟苯胺（99.5%，阿爾法試劑）;溴素（99%，阿拉丁試劑）;三氯化鋁（98%，國藥集團）;丙二酸二乙酯（99%，國藥集團）;其余試劑均為市售分析純。

1.2? 1，2，4-三氟苯的合成

在反應(yīng)瓶中加入冰乙酸（500 mL）和2，3，5-三氟苯胺（150 g， 1.02 mol），降溫至5～10 ℃，向體系中緩慢滴加亞硝酸鈉（84.2 g， 1.22 mol）的濃硫酸（300 mL）溶液，滴加過程中保持體系溫度在10 ℃以內(nèi)，滴加完畢后保溫反應(yīng)1 h，然后繼續(xù)滴加由磷酸（600 mL）、亞磷酸鈉（200 g）、水（140 g）及氧化銅（15 g）配成的混合液，控制反應(yīng)溫度在25～30 ℃，滴加完畢后緩慢升溫至50～60 ℃，5 h后，冷卻，用水淬滅后乙酸乙酯（500 mL×3）萃取，最后將有機相收集，再用水（200 mL）洗滌三次，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，得到1，2，4-三氟苯109 g，收率為81.4%。

1.3? 2，4，5-三氟溴苯的合成

在反應(yīng)瓶中加入1，2，4-三氟苯（100 g， 0.76 mol）和三氯化鋁（10 g， 0.076 mol），室溫下緩慢滴加溴素（72 g， 0.46 mol）。室溫反應(yīng)5 h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全后，用氯仿（200×3）萃取，合并有機相，用3%的稀鹽酸洗滌，然后加入飽和亞硫酸鈉溶液去除有機相中的溴，并依次進(jìn)行水洗、飽和食鹽水洗滌，蒸除溶劑得152.6 g產(chǎn)品，收率為96.3%。氣相色譜檢測純度為99.2%（面積歸一化法;色譜柱：石英毛細(xì)管柱;進(jìn)樣口溫度160 ℃，保持1 min，按5 ℃/min升溫至250 ℃，保持1 min;載氣：高純氮，流速：1.5 mL/min，進(jìn)樣量：1.0 μL）。

1.4? 2，4，5-三氟苯乙酸的合成

將氫化鈉（46 g， 1.92 mol）溶于二氧六環(huán)（500 mL）中，加熱至60 ℃，在此溫度下滴加丙二酸二乙酯（230 g， 1.8 mol），然后加入溴化亞銅（6.8 g， 0.048 mol），三氟溴苯（100 g， 0.48 mol），加料完畢后，將體系加熱至100 ℃反應(yīng)20 h。反應(yīng)結(jié)束后蒸去一半溶劑，加入NaOH飽和溶液（200 mL）進(jìn)行水解反應(yīng)，加熱回流5 h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸除溶劑，加水溶解，用甲基叔丁基醚（MTBE）萃取除去雜質(zhì)。然后將水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，再依次進(jìn)行MTBE萃取、水洗、飽和食鹽水洗、干燥、過濾、真空干燥一系列操作，得到82 g黃褐色固體，將粗品溶于異丙醚中，加熱至回流，用活性炭脫色，然后趁熱過濾，最后得到產(chǎn)品75 g，產(chǎn)率為83.1%，HPLC檢測純度為99.1%

1.5? 2，2-二甲基-5-[2-（2，4，5-三氟苯基）-乙酰基]-1，3-二惡烷-4，6-二酮的合成

將2，4，5-三氟乙酸（50 g， 0.26 mol）溶于四氫呋喃（250 mL）中，依次加入2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮（45.5 g， 0.32 mol）、N，N-二異丙基乙胺（3.36 g， 0.026 mol）和1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU， 20 mL），將反應(yīng)體系置于冰鹽浴中，待體系溫度降至0 ℃以下后再慢慢滴加DMSO（20 mL），滴加完畢后轉(zhuǎn)移至室溫，50 ℃下反應(yīng)1.5 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)，待原料反應(yīng)完全后，加入冰飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取，合并有機相，將有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，真空干燥最后得到黃色油狀液體2，2-二甲基-5-[2-（2，4，5-三氟苯基）-乙?；鵠-1，3-二惡烷-4，6-二酮82 g，收率98.6%。

1.6? 3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯的合成

在反應(yīng)瓶中，將2，2-二甲基-5-[2-（2，4，5-三氟苯基）-乙?；鵠-1，3-二惡烷-4，6-二酮（50 g， 0.16 mol）加入無水乙醇（250 mL）中，然后緩慢滴加冰乙酸（9 mL），回流下反應(yīng)3 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)，待原料反應(yīng)完全后，加入飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取，合并有機相，將有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，真空干燥得到3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯37.8 g，收率為97.2%，1H NMR （600 MHz， CDCl3）： δ 7.07-7.02 （m， 1H），? 6.97-6.92 （m， 1H）， 3.85 （s， 2H）， 3.75 （s， 3H）， 3.56 （s， 2H）. 13C NMR （151 MHz， CDCl3）： δ 171.13， 157.15， 119.77， 119.58， 105.80， 105.52， 105.31， 33.40。

2? ?結(jié)果與討論

2.1? 2，4，5-三氟苯胺合成反應(yīng)機理路線

從1，3，4-三氟苯開始，對2，4，5-三氟苯胺的合成路線反應(yīng)機理進(jìn)行了分析，有助于進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)路線，反應(yīng)機理路線如圖2所示。

2.2? 三氯化鋁的量對2，4，5-三氟溴苯收率的影響

收苯環(huán)的鹵代反應(yīng)常常會使用Lewis酸為反應(yīng)的催化劑，但由于1，3，4-三氟苯上帶有三個強吸電子基團，導(dǎo)致苯環(huán)上的溴代較難，因此

對Lewis酸的種類和量也有很嚴(yán)格的要求。我們固定其他反應(yīng)條件不變，對Lewis酸的種類和量進(jìn)行了研究（表1）。

由表1可以看出，使用AlCl3作為Lewis酸的反應(yīng)效果優(yōu)于使用FeCl3，并且隨著催化劑量的增加，產(chǎn)率逐漸提高，n（1，3，4-三氟苯） ： n（AlCl3）為1 ： 0.1時反應(yīng)收率達(dá)到最高，為96.3%，而當(dāng)繼續(xù)增加催化劑量時產(chǎn)品收率無明顯提高且有逐漸下降的趨勢，因此選擇AlCl3作為反應(yīng)的催化劑，n（1，3，4-三氟苯） ： n（AlCl3） = 1∶0.1為最佳投料量比。

2.3? CuBr的量對反應(yīng)收率的影響

由圖2的反應(yīng)機理可知，CuBr對2，4，5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯的取代反應(yīng)起到重要的催化作用，因此我們對催化劑CuBr的量進(jìn)行了探討。

由表2可知，隨著催化劑CuBr量的增大，產(chǎn)品的收率呈正態(tài)分布逐漸提高，當(dāng)n （三氟溴苯） ： n （CuBr）為1 ： 0.1時反應(yīng)收率達(dá)到最高，為83.1%，當(dāng)繼續(xù)增加CuBr的量時，反應(yīng)收率有下降趨勢，因此選擇1 ： 0.1為反應(yīng)的最佳摩爾比。

2.4? 堿性催化劑對2，2-二甲基-5-[2-（2，4，5-三氟苯基）-乙酰基]-1，3-二惡烷-4，6-二酮合成的影響

2，2-二甲基-5-[2-（2，4，5-三氟苯基）-乙酰基]-1，3-二惡烷-4，6-二酮的合成反應(yīng)對堿性催化條件要求比較高，為了選擇反應(yīng)效果更好、反應(yīng)收率更高的一種，對幾種堿性化合物進(jìn)行篩選（見表3）。

由表3可以看出，當(dāng)使用胺類作為堿性催化劑時，反應(yīng)效果不佳，產(chǎn)品收率較低;當(dāng)使用NaH和KH作為堿性催化劑時，收率也較低，且本反應(yīng)過程中有水的生成，NaH和KH遇水反應(yīng)劇烈，且會產(chǎn)生氫氣，需在低溫下進(jìn)行，對反應(yīng)不利;當(dāng)采用DBU為催化劑時，反應(yīng)效果最佳，產(chǎn)品收率可達(dá)98.6%，且DBU對反應(yīng)條件要求不苛刻。綜上，選用DBU為該反應(yīng)的堿性催化劑。

3? 結(jié) 論

本文以2，4，5-三氟苯胺為原料合成了西他列汀的關(guān)鍵中間體3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯，總收率為61.9%，得到了較高的收率。分析了2，4，5-三氟苯乙酸的反應(yīng)機理，探討了2，4，5-三氟溴苯的合成中Lewis酸對其溴化反應(yīng)的影響、催化劑的量及種類對縮合反應(yīng)的影響，最佳反應(yīng)條件得以確認(rèn)。該路線原料易得、操作簡便、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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