卵泡刺激素與絕經(jīng)女性代謝綜合征相關(guān)性的Meta分析

麻婷，孫小燕，于瀟，張學(xué)紅

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）與心血管事件、癌癥和人群死亡率密切相關(guān)[1]，嚴(yán)重影響人類健康。Meta分析顯示MS患者心血管疾病的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是非MS人群的1.93倍和2.91倍[2]，因此該病的預(yù)防顯得尤為重要。目前MS的發(fā)病機(jī)制說法不一，但公認(rèn)與遺傳、肥胖、胰島素抵抗及環(huán)境等有關(guān)，此外還與患者的生活方式有一定關(guān)聯(lián)。還有一部分研究證實(shí)其在絕經(jīng)后女性中發(fā)病率較高[3]。這可能與絕經(jīng)期女性雌激素降低、雄激素相對(duì)增加有關(guān)，但是補(bǔ)充雌激素并不能降低絕經(jīng)后女性心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，絕經(jīng)后陡然增高的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）近年來開始引起學(xué)者的關(guān)注。目前，已有研究報(bào)道FSH對(duì)絕經(jīng)女性MS的影響，但是結(jié)果存在分歧，F(xiàn)SH與絕經(jīng)女性MS的關(guān)系并未被闡明。因此，本研究收集已發(fā)表的絕經(jīng)女性MS和血清FSH水平的觀察性研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在闡明絕經(jīng)女性MS與血清FSH水平的關(guān)聯(lián)，為疾病的防治和預(yù)后評(píng)價(jià)提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型觀察性研究：橫斷面研究、隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究。

1.1.2 研究對(duì)象自然絕經(jīng)女性，指月經(jīng)停止至少1年。不同絕經(jīng)階段分組標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)早期為年齡＜60歲或絕經(jīng)時(shí)間＜10年；絕經(jīng)中期為年齡60～70歲或絕經(jīng)時(shí)間10～20年；絕經(jīng)晚期為年齡＞70歲或絕經(jīng)時(shí)間＞20年。2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）MS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①超重或肥胖，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2；②高血糖即空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L或餐后2小時(shí)血糖（PG）≥7.8 mmol/L，以及確診為糖尿病并治療者；③血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和已確診為高血壓并治療者；④空腹三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L，具備以上4項(xiàng)中的3項(xiàng)及以上即可確診為MS。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）MS診斷標(biāo)準(zhǔn)為腰圍≥80 cm及滿足下列其中2項(xiàng)：FPG≥5.6 mmol/L或既往診斷為2型糖尿病，TG≥1.7 mmol/L、HDL-C＜1.3 mmol/L或曾治療過的該類脂質(zhì)異常，收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg或既往診斷為高血壓并治療者。美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療小組第三次報(bào)告（ATPⅢ）MS診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg或使用降壓藥；腹型肥胖，腰圍＞88 cm；TG≥150 mg/dL（1.7 mmol/L）；HDL＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）；糖耐量受損[FPG≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）或使用降糖藥]，滿足其中3項(xiàng)或3項(xiàng)以上即可確診。

1.1.3 暴露因素血清FSH水平。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)MS。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)的報(bào)告、質(zhì)量較差或存在數(shù)據(jù)雷同等無法利用的文獻(xiàn)；②相關(guān)指標(biāo)不完整，且聯(lián)系作者之后未獲得所需數(shù)據(jù)；③摘要、病例報(bào)告、綜述、信件和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；④病例診斷不明確及未能提供病例及正常對(duì)照來源；⑤來源于同一人群的不同研究報(bào)告；⑥無法提取必要的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Web of Science、CNKI和VIP，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2019年3月31日，檢索語(yǔ)種為中文或英文。同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH，Gonadotropins，Gonadal Steroid Hormones，Metabolic Syndrome，Menopause；中文檢索詞包括：促卵泡生成素，卵泡刺激素，代謝綜合征，絕經(jīng)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對(duì)，如有分歧，則征求第3位研究員的意見再確定是否納入。采用自制資料登記表提取納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，資料提取的主要內(nèi)容包括：①納入文獻(xiàn)的基本特征：第一作者、出版年份、來源國(guó)家；②納入研究對(duì)象的基本特征：年齡、例數(shù)、檢測(cè)方法等；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；④相關(guān)結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，并交叉核對(duì)結(jié)果。對(duì)病例-對(duì)照研究采用NOS量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)橫斷面研究采用AHRQ量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)無法合并的指標(biāo)進(jìn)行描述性分析。因納入研究血清FSH的檢測(cè)方法不同，以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，同時(shí)給出其點(diǎn)估計(jì)值及95%置信區(qū)間（CI）。納入文獻(xiàn)由于樣本量不同、年齡段不同以及結(jié)局變量測(cè)量的時(shí)間不定，可能導(dǎo)致研究之間的異質(zhì)性較高，均選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。為了評(píng)估Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，通過逐一排除每個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，并且使用Begg′s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。文獻(xiàn)異質(zhì)性的判斷采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1）。P＞0.05且I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型合并。P≤0.05且I2＞50%時(shí)，分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并；如存在明顯的臨床異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢相關(guān)文獻(xiàn)657篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)41篇，閱讀文題與摘要初篩排除562篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除46篇后，最終納入8篇研究，其中6個(gè)病例-對(duì)照研究[4-9]、2個(gè)橫斷面研究[10-11]，包括494例MS絕經(jīng)女性、603例非MS絕經(jīng)女性。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 本文納入的8項(xiàng)研究中，對(duì)絕經(jīng)女性FSH的檢測(cè)方法包括酶聯(lián)免疫法、化學(xué)發(fā)光免疫法和放射免疫法；而絕經(jīng)女性MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括CDS、IDF和ATPⅢ。參照NOS和AHRQ量表逐一對(duì)納入的8項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分均在4分及以上，文獻(xiàn)質(zhì)量可靠。見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FSH與絕經(jīng)女性MS相關(guān)性的Meta分析結(jié)果共納入8項(xiàng)研究[4-11]，由于I2=92%且P＜0.000 01，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示：MS絕經(jīng)女性FSH水平和非MS絕經(jīng)女性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.22，95%CI：-0.71～0.26，P=0.37）。見圖2。

2.3.2 亞組分析

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.3.2.1 不同檢測(cè)方法下FSH與絕經(jīng)女性MS相關(guān)性的亞組分析納入研究中，除劉初紅[9]未提及檢測(cè)方法外，其他研究以不同檢測(cè)方法進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：酶聯(lián)免疫法[6-8,11]檢測(cè)的MS絕經(jīng)女性和非MS絕經(jīng)女性FSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.29，95%CI：-0.93～0.35，P=0.38）；化學(xué)發(fā)光免疫法[5]（SMD為-0.72，95%CI：-1.03～-0.41，P＜0.000 01）、放射免疫法[4,10]（SMD=-0.38，95%CI：-0.65～-0.11，P=0.006）檢測(cè)的MS絕經(jīng)女性FSH水平均低于非MS絕經(jīng)女性，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

2.3.2.2 FSH與不同絕經(jīng)階段女性MS相關(guān)性的亞組分析5篇研究[4-6,10-11]提及絕經(jīng)早期（SMD=-0.63，95%CI：-0.96～-0.31，P=0.000 1），2篇研究[5,10]提及絕經(jīng)中期（SMD=-0.70，95%CI：-1.08～-0.32，P=0.000 3），MS女性FSH水平均低于非MS女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2篇研究[5,10]提及絕經(jīng)晚期，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.30，95%CI：-0.66～0.06，P=0.10）。見圖4。

2.3.2.3 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下FSH與絕經(jīng)期女性MS相關(guān)性的亞組分析2篇研究[6,11]采用IDF診斷標(biāo)準(zhǔn)，MS絕經(jīng)女性FSH水平低于非MS絕經(jīng)女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.74，95%CI：-1.17～-0.30，P=0.001）；4篇研究[4-5,9-10]采用CDS診斷標(biāo)準(zhǔn)（SMD=-0.17，95%CI：-0.96～0.62，P=0.67），2篇研究[7-8]采用ATPⅢ診斷標(biāo)準(zhǔn)（SMD=0.18，95%CI：-0.99～1.35，P=0.76），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

2.3.3 敏感性分析鑒于納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大，逐篇去除行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，剔除劉初紅[9]的研究后，異質(zhì)性降低，且效應(yīng)量發(fā)生明顯變化，說明其是異質(zhì)性的來源，見表2。剔除這篇研究合并后結(jié)果顯示MS絕經(jīng)女性FSH水平低于非MS絕經(jīng)女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.44，95%CI：-0.77～-0.11，P=0.009），見圖6。與剔除前結(jié)果差異較大，表明本Meta分析結(jié)果較不穩(wěn)定。

表1 納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 FSH與絕經(jīng)女性MS相關(guān)性的Meta分析

表2 敏感性分析結(jié)果

2.3.4 發(fā)表偏倚采用Begg’s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，結(jié)果顯示漏斗圖基本對(duì)稱，Meta分析發(fā)表偏倚較?。≒=0.34），見圖7。

3 討論

圖3 不同檢測(cè)方法下FSH與絕經(jīng)女性MS相關(guān)性的亞組分析

圖4 FSH與不同絕經(jīng)階段女性MS相關(guān)性的亞組分析

圖5 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下FSH與絕經(jīng)期女性MS相關(guān)性的亞組分析

圖6 剔除劉初紅[9]研究后FSH與絕經(jīng)女性MS相關(guān)性的Meta分析

圖7 Begg’s檢驗(yàn)結(jié)果

本Meta分析評(píng)價(jià)了絕經(jīng)女性MS和血清FSH水平的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，MS絕經(jīng)女性FSH水平和非MS絕經(jīng)女性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過敏感性分析發(fā)現(xiàn)劉初紅[9]的研究是主要異質(zhì)性的來源，該研究樣本量較小、對(duì)病例組和對(duì)照組的選擇不夠嚴(yán)謹(jǐn)，甚至未提及FSH的檢測(cè)方法。剔除這篇研究后合并結(jié)果顯示MS絕經(jīng)女性FSH水平低于非MS絕經(jīng)女性，這與剔除之前的Meta分析結(jié)果差異較大，說明本研究Meta分析結(jié)果較不穩(wěn)定。分析原因，可能與納入研究的質(zhì)量與研究設(shè)計(jì)等存在潛在偏倚因素有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

不同檢測(cè)方法亞組分析結(jié)果顯示，酶聯(lián)免疫法檢測(cè)的MS絕經(jīng)女性FSH水平和非MS絕經(jīng)女性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化學(xué)發(fā)光免疫法和放射免疫法檢測(cè)的MS絕經(jīng)女性FSH水平均低于非MS絕經(jīng)女性，但由于化學(xué)發(fā)光免疫法和放射免疫法亞組下納入研究數(shù)量較少，故結(jié)果仍需驗(yàn)證。不同絕經(jīng)階段亞組分析提示絕經(jīng)早期和中期MS女性FSH水平低于非MS女性，這可能是因?yàn)榻^經(jīng)晚期亞組納入的是年齡＞70歲或絕經(jīng)時(shí)間＞20年的女性，對(duì)于這部分人群的研究本身數(shù)量較少，目前未發(fā)現(xiàn)其FSH水平與MS的明確相關(guān)性。而近年來對(duì)于FSH與絕經(jīng)女性MS的研究主要圍繞絕經(jīng)早中期人群進(jìn)行，在這部分人群中MS女性FSH水平低于非MS女性。但是仍需要更多研究通過單因素及多因素分析探討卵巢功能、生活方式、圍絕經(jīng)期癥狀、既往病史等因素對(duì)絕經(jīng)女性MS的影響。不同診斷標(biāo)準(zhǔn)亞組分析結(jié)果顯示，CDS和ATPⅢ診斷標(biāo)準(zhǔn)下MS絕經(jīng)女性FSH水平和非MS絕經(jīng)女性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而IDF診斷標(biāo)準(zhǔn)下MS絕經(jīng)女性FSH水平低于非MS絕經(jīng)女性，但是由于采用IDF診斷標(biāo)準(zhǔn)的只有2篇研究，故結(jié)果仍需驗(yàn)證。

MS是由多種病因?qū)е碌?，表現(xiàn)為各種代謝異常，包括肥胖、糖代謝異常、脂代謝異常和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）等。目前對(duì)于絕經(jīng)期女性MS的研究并不深入，發(fā)病機(jī)制也尚不明確?，F(xiàn)從以下幾個(gè)方面對(duì)FSH與絕經(jīng)女性MS的相關(guān)性進(jìn)行討論。

3.1 糖代謝 有研究發(fā)現(xiàn)，低FSH與高FPG、糖化血紅蛋白水平相關(guān)，也與絕經(jīng)后婦女的糖尿病患病率相關(guān)[12]。分析其原因可能與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)，首先，間充質(zhì)脂肪組織會(huì)增加內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生[13]；其次，F(xiàn)SH可能通過炎癥標(biāo)記物介導(dǎo)糖尿病的發(fā)生，包括C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）等，它們不僅與雌二醇水平呈正相關(guān)[14]，而且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)會(huì)抑制促性腺激素釋放激素的釋放[15]，從而導(dǎo)致FSH水平降低。但具體發(fā)病機(jī)制暫未完全闡明，仍需進(jìn)一步研究。

3.2 脂代謝 FSH水平對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女脂質(zhì)代謝的影響鮮有報(bào)道，然而絕經(jīng)后婦女的總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平通常高于絕經(jīng)前婦女[16]，是絕經(jīng)后心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，且血清FSH水平可能比雌激素與絕經(jīng)后婦女的健康更密切相關(guān)[18]。

3.3 心血管系統(tǒng) 有研究指出，無論是否存在中央型肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常和MS，絕經(jīng)后婦女的血清FSH水平與10年ASCVD患病風(fēng)險(xiǎn)均呈負(fù)相關(guān)[19]。在心臟代謝因子中，肥胖指數(shù)與FSH的相關(guān)性最大，而血壓與FSH的相關(guān)性最小。但低FSH是否為絕經(jīng)后婦女ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)危險(xiǎn)因素或生物標(biāo)記物仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前已有部分研究指出，F(xiàn)SH是評(píng)價(jià)絕經(jīng)后婦女MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記物，優(yōu)于C反應(yīng)蛋白、瘦素或性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）[14,20]，且FSH每降低一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，MS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就增加3.83倍[20]，但是FSH是否為絕經(jīng)后婦女代謝綜合征的保護(hù)性生物標(biāo)記物還有待進(jìn)一步研究。

3.4 局限性 ①納入研究均為觀察性研究，受研究設(shè)計(jì)影響，研究對(duì)象的選擇、研究的實(shí)施、指標(biāo)的測(cè)量以及納入標(biāo)準(zhǔn)的不同等所造成的偏倚無法排除；②納入研究的樣本量較小，且Meta分析的總樣本量仍然不大，這可能會(huì)影響本Meta分析結(jié)果的精確度和可靠性；③納入的研究人群主要為亞洲、歐洲人群，使得結(jié)果的外推性受到限制；④只納入了英文和中文文獻(xiàn)，可能帶來語(yǔ)種選擇偏倚。

綜上所述，絕經(jīng)女性FSH水平與MS的相關(guān)性尚無最終定論，但在一定程度上提示低水平的FSH可能是絕經(jīng)女性的危險(xiǎn)因素。由于納入研究的樣本量較小且研究質(zhì)量較低，可能會(huì)影響Meta分析的可靠性，研究結(jié)果較不穩(wěn)定，仍需大樣本高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證，并進(jìn)一步對(duì)FSH與MS的各組分（肥胖、脂代謝、高血壓和糖尿病）進(jìn)行分析。